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黄蜀葵花中 4 种黄酮类成分体内整合药动学研究
曹小帅1 ,沙 美2 ,欧阳强2 ,潘金火1 ,林 萍2 3
(11 南京中医药大学药学院 ,江苏 南京 210046 ; 21 南京苏中药物研究有限公司 ,江苏 南京 210016)
摘 要 :目的 建立黄蜀葵花提取物中 4 种黄酮类成分在大鼠血浆中的 HPLC 测定方法 ,考察 4 种成分在大鼠体
内各自的和整合的药动学特性 ,并分别计算绝对生物利用度。方法 大鼠 ig 和 iv 给予黄蜀葵花提取物浸膏后 ,采
用 HPLC 法 ,测定其中 4 种黄酮类成分金丝桃苷、异槲皮苷、棉皮素282葡萄糖醛酸、槲皮素23′2葡萄糖苷不同时间
间隔的血药浓度 ,运用 DAS210 药动学程序计算各成分的药动学参数 ,利用各成分曲线下面积 (AUC02∞) 百分率
作为自定义权重系数 ,计算黄蜀葵花提取物大鼠体内综合血药浓度 ,并建立整合药动学研究模型 ,进一步估算整合
药动学参数。根据药时曲线的 AUC 面积计算绝对生物利用度。结果 4 种黄酮类成分的线性范围为 011～8μg/
mL ( r > 0199) ,定量限为 011μg/ mL ,回收率在 70 % 以上 ,日内、日间 RSD 均低于 15 %。ig 或 iv 给药后 4 种成分
的药动学参数差异很大 ,4 种成分及整合后绝对生物利用度分别是 :1219 %、1018 %、212 %、1012 %、519 %。结论
该法简便、灵敏、准确 ,为黄蜀葵花的生物利用度研究以及建立临床合理的给药方案奠定了基础。黄蜀葵花中 4 种
黄酮类成分在大鼠体内能快速分布并消除 ,两种给药途径的体内药动学过程不同 ,基于 4 种成分的 AUC02∞自定义
权重系数的整合药动学研究模型符合经典药动学模型特征 ,所获参数能够最大程度上表征中药的整体处置规律 ,
为建立符合中医药特点的中药多组分整合药动学新方法作一尝试。
关键词 :黄蜀葵 ; 黄酮类 ; 药动学 ; 生物利用度
中图分类号 :R285161 文献标识码 :A 文章编号 :0253 2670 (2010) 02 0255 05
I n vivo integrated pharmacokinetics of four flavonoids of Abelmoschus ma nihot extract in rats
CAO Xiao2shuai1 , SHA Mei2 , OU YAN G Qiang2 , PAN Jin2huo1 , L IN Ping2
(11 College of Pharmacy , Nanjing University of Traditional Chinese Medicine , Nanjing 210046 , China ;
2. Nanjing Suzhong Pharmaceutical R & D Co. , Ltd. , Nanjing 210016 , China)
Abstract : Objective To establish an HPL C met hod for determination of four flavonoids concent ration
in blood plasma and investigate t heir p harmacokinetics and bioavailability after ig and iv administ ration of
ext ract s in corolla of A belmoschus m ani hot ( EAM) in rat s. Methods An HPL C2UV met hod was estab2
lished and validated for the simultaneous determination of flavonoids , hyperin , isoquercit rin , hibifolin ,
quercetin23′2O2glucoside in rat plasma. Pharmacokinetic parameters of each compound were calculated
using DAS sof tware. A novel approach of self2defined weighting coefficient based on the area under t he
·552·中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 2 期 2010 年 2 月
3 收稿日期 :2009205231
作者简介 :曹小帅 (1984 —) ,女 ,河北省保定人 ,南京中医药大学 2007 级中药药剂学硕士研究生 ,研究方向为中药新药及药动学。
E2mail : caoxiaoshuai2052 @163. com3 通讯作者 林 萍 Tel : (025) 84811951 Fax : (025) 84818165 E2mail : linping97421 @gmail . com
curve f rom zero to infinity ( AUC02∞) had been created to obtain t he holistic p harmacokinetic p rofiles of
EAM. The integrated p harmacokinetic parameters of EAM were t hen calculated f rom bot h typical com2
part ment and non2compart mental model analysis. The absolute bioavailabilities were calculated based on
t he (AUC02∞) values. Results A good linearity was obtained at 0. 1 —8μg/ mL of flavonoids in rat plasma
with r > 0. 99. The quantitive rest riction was 0. 1μg/ mL , t he recovery rate was over 70 %. The RSD of
int ra2 and inter2day was less t han 15 %. The p harmacokinetic parameters of flavonoids were different f rom
each ot her af ter ig and iv administ ration. The absolute bioavailability of flavonoids were 12. 9 % , 10. 8 % ,
2. 2 % , 10. 2 % and 5. 9 % , respectively. Conclusion The met hod is sensitive , specific , accurate , and is
not only usef ul for guiding the bioavailability st udy on t he corolla of A . m ani hot , but also for establishing
a reasonable clinical dosage program. The four flavonols in t he corolla of A . m ani hot can be rapidly dis2
t ributed and eliminated in rat s , t he p harmacokinetics of two routes of administ ration are different . A novel
integrated p harmacokinetic approach to describing t he holistic p harmacokinetic p roperties of Chinese mate2
ria medica has been successf ully developed and validated using four flavonols of A . m ani hot as a model
herbal medicine. This st udy would be a new t ry for guiding the holistic p harmacokinetic st udy in consis2
tence wit h t he int rinsic t heory and characteristics of t raditional Chinese medicine.
Key words : A bel moschus m ani hot (L . ) Medicus ; flavonoids ; p harmacokinetics ; bioavailability
黄蜀葵花 ,即锦葵科秋葵属植物黄蜀葵 A bel2
moschus m ani hot (L . ) Medicus 的干燥花冠 ,又名
黄葵 ,具有清利湿热、消炎止痛等功效。研究表明其
有抗炎、利尿、抗血小板聚集、抗心脑缺血缺氧、调血
脂、清除自由基等药理作用[1 ] ,临床上用于治疗肾病
综合征、慢性肾炎湿热型、慢性肾小球肾炎[2 ] 、糖尿
病肾病、乳糜尿和口腔黏膜溃疡等疾病。黄蜀葵花
主要含有黄酮类成分 ,主要活性成分包括金丝桃苷 ,
异槲皮苷[3 ] ,棉皮素23′2O2β2葡萄糖苷和槲皮素23′2
葡萄糖苷等[4 ] ;还包括芦丁、杨梅素、槲皮素23′2O2葡
萄糖苷和槲皮素等[5 ] 。金丝桃苷对心脑缺血均有保
护作用[6 ] ,亦有抗抑郁活性[7 ] ,黄蜀葵花总黄酮具有
抗氧化、清除自由基等作用。
本研究采用 HPL C 法同时测定黄蜀葵花提取
物中 4 种黄酮类成分金丝桃苷、异槲皮苷、棉皮素2
82葡萄糖醛酸、槲皮素23′2葡萄糖苷在大鼠体内的生
物利用度 ,并计算 4 种成分在大鼠体内的药动学参
数 ,以各成分药时曲线下面积 (AUC02∞) 百分率作
为自定义权重系数 ,计算黄蜀葵花提取物大鼠体内
综合血药浓度 ,并建立整合药动学研究模型 ,进一步
估算黄蜀葵花提取物在大鼠体内整合药动学参数。
所获参数能够最大程度上表征黄蜀葵花的整体处置
规律 ,反应整体效应物质在生物体内的存留特性。
1 材料
111 药品与试剂 :黄蜀葵花提取物浸膏、金丝桃苷、
异槲皮苷、棉皮素282葡萄糖醛酸、槲皮素23′2葡萄糖
对照品 (江苏苏中药业集团股份有限公司提供 ,对
照品质量分数均大于 99 %) ;乙腈、甲醇均为色谱纯
( Tedia Company) ;磷酸为分析纯 (国药集团化学试
剂有限公司) 。
黄蜀葵花提取物浸膏用 011 mol/ L NaO H 溶
解 ,调 p H 为中性 ,并用生理盐水调整药物浓度。
112 实验动物 :SD 大鼠 ,雌雄各半 ,体质量 (200 ±
20) g ,购自上海斯克莱实验动物有限公司 ,合格证
号 :SCXK (沪) 200720005。
113 实验仪器 : Waters HPL C 仪 ,515 泵 ,2487 紫
外检测器 ,717 自动进样器 ; XW —80A 旋涡混合仪
(上海医科大学仪器制造厂) ; T GL 16 G 高速台式离
心机 (上海医科大学仪器厂) ;AL104 电子天平 (梅
特勒2托利多仪器上海有限公司) 。
2 方法
211 色谱条件 :ODS 色谱柱 (250 mm ×4. 6 mm ,
5μm ,江苏汉邦公司) 。流动相为甲醇2011 % 磷酸
溶液梯度洗脱 :0～20 min ,甲醇 16 % ; 20～30 min ,
甲醇 16 %～33 % ;30～3015 min ,甲醇 33 %～35 % ;
3015～3515 min ,甲醇 35 %～50 % ;3515～36 min ,
甲醇 50 %～16 % ; 36～40 min ,甲醇 50 %～16 %。
体积流量为 1 mL/ min。检测波长 360 nm ,柱温
35 ℃,进样量为 10μL 。
212 对照品溶液的配制 :用乙腈将金丝桃苷 ,异槲
皮苷 ,棉皮素282葡萄糖醛酸和槲皮素23′2葡萄糖苷 4
个对照品配制成质量浓度为 80μg/ mL 的混合对照
品溶液。
213 血浆样品的预处理 :取 100μL 血浆 ,加入 3
mL 醋酸乙酯 ,涡旋 1 min ,3 000 r/ min 离心 5 min ,
取上清液 2 mL ,在 40 ℃水浴中用 N2吹干 ,用 100
μL 60 % 乙腈溶解残渣 ,取 10μL 用于测定。
214 药动学研究 :取大鼠 12 只 ,随机分成 2 组 ,每
·652· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 2 期 2010 年 2 月
组 6 只 ,雌雄各半 ,分别为单剂量黄蜀葵花提取物
iv 0. 343 g/ kg 组 ,黄蜀葵花提取物 ig 3. 43 g/ kg
组。大鼠禁食、自由饮水 10 h 后 ,尾 iv 给药 (012
mL/ 100 g) 或 ig 给药 (1 mL/ 100 g) ,iv 给药于药
后 2、5、10、15、30、60、90、120 min ,ig 给药于药后 5、
10、15、30、60、90、120、180、240、360 min ,眼底静脉
丛连续取血 250μL 于肝素处理的离心管中 ,离心
后取上层血浆 100μL ,按前述方法操作。
215 数据处理 :血药浓度2时间数据用 DAS 210 药
动学程序对血药浓度数据进行药动学解析。
3 结果
311 方法学考察
31111 专属性试验 :取大鼠的空白血浆 100μL ,按
“血浆样品预处理”项下方法进行处理 ,并与给药后
生物样品以及对照品对照 ,所得色谱图见图 1。金
丝桃苷、异槲皮苷、棉皮素282葡萄糖醛酸、槲皮素2
3′2葡萄糖苷色谱峰的保留时间分别约为 18145、
20116、28157、30187 min。可见 ,大鼠血浆中内源性
物质不干扰金丝桃苷、异槲皮苷、棉皮素282葡萄糖
醛酸、槲皮素23′2葡萄糖苷色谱峰。
A2空白血浆 B2空白血浆加入混合对照品 C2大鼠 iv 黄蜀葵花提取物 (01343 g/ kg) 后 5 min 血浆
D2大鼠 ig 黄蜀葵花提取物 (3143 g/ kg) 后 90 min 血浆
12金丝桃苷 22异槲皮苷 32棉皮素282葡萄糖醛酸 42槲皮素23′2葡萄糖苷
A2blank plasma B2blank plasma spiked wit h mixed reference substances C2plasma sample of rat s after 5 min of iv administ ration
of AME (0. 343 g/ kg) D2plasma sample of rat s after 90 min of ig administ ration of AME (3. 43 g/ kg)
12hyperin 22isoquercit rin 32hibifolin 42quercetin23′2O2glucoside
图 1 黄蜀葵花提取物中 4 种黄酮类成分的 HPLC 图
Fig. 1 HPLC Chromatogram for determination of four flavonoids in EAM
31112 标准曲线 :取 100μL 大鼠空白血浆加入 10
μL 不同质量浓度的对照品后 ,使其终质量浓度分别
为 8、4、2、1、018、014、012、011 μg/ mL ,按相应的
“血浆样品的预处理”项处理 ,利用对照品峰面积
( A) 对对照品加入量 (质量浓度 C) 作线性回归 ,得
相应的回归方程及线性范围 ,见表 1。4 个黄酮类成
分在 011～8μg/ mL 内均有良好的线性关系 ( r >
0199) ,按上法测得血浆中最低检测质量浓度为 011
μg/ mL (S/ N = 10) 。
表 1 黄蜀葵花提取物中 4 种黄酮类成分的标准曲线
Table 1 Calibration curves in plasma for four
flavonoids in EAM
成分 标准曲线 r2
金丝桃苷 A = 9 095. 2 C + 1 675. 4 0. 997 2
异槲皮苷 A = 7 238. 8 C + 1 265. 6 0. 995 4
棉皮素282葡萄糖醛酸 A = 10 039 C + 1 428. 2 0. 994 5
槲皮素23′2葡萄糖苷 A = 13 872 C + 1 642. 9 0. 997 2
31113 回收率及精密度试验 :取试管加空白大鼠血
浆 100μL 和 10μL 不同质量浓度的对照品溶液 ,
使其终质量浓度分别为 4、018、011μg/ mL ,按相应 的“血浆样品的预处理”项处理 ,将样品峰面积与相应质量浓度对照品的峰面积进行比较 ,从而求得血浆中各成分的提取回收率 (提取回收率 = 3 ×样品峰面积/ 2 ×对照品峰面积 ×100 %) ,平行测定 5 份 ,连续测定 3 d ,计算日内、日间精密度 ,结果见表 2。312 4 种成分血药浓度经时曲线及药动学参数 :大表 2 黄蜀葵花中 4 种黄酮类成分的回收率和精密度Table 1 Recovery rate and precision of fourflavonoids in EAM成 分 质量浓度/(μg ·mL - 1 ) 提取回收率/% RSD/ %日内 ( n = 5) 日间 ( n = 3)金丝桃苷 0110 71120 ±11110 12140 181200180 70100 ± 8150 12110 151204100 89140 ± 3190 4130 8160异槲皮苷 0110 94170 ±13180 16190 151700180 70160 ±10100 14120 151004100 87170 ± 5100 5170 9100棉皮素282葡 0110 62133 ± 3195 18120 19190 萄糖醛酸 0180 72121 ± 5162 10170 141604100 85143 ± 5169 5130 12130槲皮素23′2 0110 60170 ±10110 19130 18120 葡萄糖苷 0180 76130 ±8100 10150 131204100 95130 ±3170 3180 13180
·752·中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 2 期 2010 年 2 月
鼠 iv 和 ig 给药后的平均血药浓度2时间曲线以及整
合血药浓度2时间曲线分别见图 2。用 DAS 软件进 行房室模型拟合后 ,各成分房室模型及主要药动学参数见表 3、4。
A、C2分别是 iv 和 ig 给药后 4 种黄酮类成分的药2时曲线 B、D2分别是 iv 和 ig 给药后 4 种黄酮类成分经整合后的药2时曲线
A and C represent s for C2T curve of four flavonoids after iv or ig administ ration of EAM at a single dose before integration , respectively
B and D represent s for integrated C2T curve after iv or ig administ ration of EAM at a single dose , respectively
图 2 黄蜀葵花中 4 种黄酮类成分及整合后的血药浓度2时间曲线
Fig. 2 Pharmacokinetic prof iles of isolated compounds and integrated flavonoids
表 3 大鼠 iv 黄蜀葵花提取物后 4 种黄酮类成分
( 01343 g/ kg) 的主要药动学参数
Table 3 Pharmacokinetic parameters of four flavonoids
after iv administration ( 0. 343 g/ kg)
of EAM , respectively ( n = 6)
参数 单位 金丝桃苷 异槲皮苷
棉皮素282
葡萄糖醛酸
槲皮素23′2
葡萄糖苷
房室模型 三室 单室 单室 单室
CL L ·min - 1 ·kg - 1 0154 0192 0133 1169
AUC02∞ mg ·min ·L - 1 405116 257102 867115 150157
Ke min - 1 0120 0104 0114
t1/ 2 min 3148 16104 4187
t1/ 2α min 0151
t1/ 2β min 8140
t1/ 2γ min 69132
313 基于曲线下面积 (AUC02∞) 自定义权重系数
的黄蜀葵花提取物整合药动学模型的建立 :根据黄
蜀葵花提取物给药后测得的血药浓度2时间数据 ,
DAS 软件计算药动学参数 ,获得成分金丝桃苷、异
槲皮苷、棉皮素282葡萄糖醛酸、槲皮素23′2葡萄糖苷
的 AUC02∞数据 ,根据各成分在 4 种成分总 AUC02∞
中所占比值自定义各成分在综合浓度中的权重系
数 ,将每一时间点下 4 种单体成分的血药浓度赋以
各自的权重系数 ,求算黄蜀葵花提取物的综合浓度 ,
进一步进行整合药动学参数的研究[8 ] 。所得主要整
表 4 大鼠 ig 黄蜀葵花提取物后 4 种黄酮类成分 ( 3143 g/ kg)
的主要药动学参数
Table 4 Pharmacokinetic parameters of four flavonoids
after ig administration ( 3. 43 g/ kg) of EAM ,
respectively ( n = 6)
参数 单位 金丝桃苷 异槲皮苷
棉皮素282
葡萄糖醛酸
槲皮素23′2
葡萄糖苷
房室模型 单室 双室 双室 双室
Ka min - 1 0106 0103 0101 0104
AUC02∞ mg ·min ·L - 1 521184 278130 191123 153176
tmax min 60100 60100 240100 60. 00
Cmax mg ·L - 1 1168 1109 0130 0154
t1/ 2α min 28174 191104 34132
t1/ 2β min 69132 8861682 69132
t1/ 2 min 69132
Ke min - 1 0101
合药动学参数见表 5。
根据 AUC02∞计算各成分及整合绝对生物利用
度分别为 :金丝桃苷 1219 %、异槲皮苷 1018 %、棉
皮素282葡萄糖醛酸 212 %、槲皮素23′2葡萄糖苷
1012 %、整合绝对生物利用度 519 %。
4 讨论
411 黄蜀葵花生物利用度研究探讨 :国内对黄蜀葵
花生物利用度的相关研究尚未见报道。国外文献报
道了同时测定大鼠血浆中棉皮素282葡萄糖醛酸、槲
·852· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 2 期 2010 年 2 月
表 5 大鼠 iv 和 ig 黄蜀葵花提取物后 4 种黄酮类
成分整合后的主要药动学参数 ( n = 6)
Table 5 Pharmacokinetic parameters of integrated four
flavonoids after ig and iv administration
of EAM , respectively ( n = 6)
参数 单位 iv ig
房室模型 三室 双室
t1/ 2α min 0150 31100
t1/ 2β min 10155 69132
t1/ 2γ min 69132
CL L ·min - 1 ·kg - 1 4133
AUC02∞ mg ·min ·L - 1 585102 346137
Ka min - 1 0103
tmax min 60100
Cmax mg ·L - 1 1116
皮素23′2葡萄糖苷、杨梅黄酮、槲皮素的 SPE2HPL C
法[9 ] 。本实验采用 HPL C2UV 法 ,同时测定大鼠血
浆中金丝桃苷、异槲皮苷、棉皮素282葡萄糖醛酸、槲
皮素23′2葡萄糖苷。该法简便、灵敏、准确 ,为黄蜀葵
花的进一步开发和临床合理用药奠定了理论基础。
412 药动学结果探讨 :大鼠 iv、ig 给予黄蜀葵花提
取物后 ,4 种黄酮类成分的药动学参数差异较大 ,说
明它们的体内过程不同。金丝桃苷 iv 给药后符合
三室模型 ,与文献报道一致[10 ] ;异槲皮苷 ig 给药后
的 tmax为 60 min ,从 4 种成分 ig 给药后的 Ka 值 :
0106、0103、0101、0104 min - 1 可以看出 ,棉皮素282
葡萄糖醛酸的吸收较慢 ,这可能是因其含有较大的
葡萄糖醛酸基团 ,难以通过细胞膜造成的。
413 中药整合药动学探讨 :中药的药效作用是多组
分多靶点的综合效应结果 ,某一成分或多成分的孤
立药动学特性不能用于表征中药的整体药动学特
性 ,而整合药动学更能从整体上表征中药药动学行
为 ,此法为黄蜀葵花提取物生物利用度的研究开辟
了一条新的道路 ,也为建立符合中医药特点的中药
药动学理论进行了新的尝试。然而 ,本研究反应整
体效应物质在生物体内的存留特性 ,与整体药效作
用的关联上还有不足之处 ,故以后将试图进行整合
药动学与整合药效学相结合的研究 ,这对进一步完
善中药药动学研究体系有着重要意义。
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贯叶连翘提取物抗甲 1 型流感病毒活性的研究
蒲秀瑛1 ,梁剑平2 ,3 3 ,王学红3 ,华兰英3 ,刘 宇3
(11 兰州理工大学生命科学与工程学院 ,甘肃 兰州 730050 ; 21 中国科学院兰州近代物理研究所 ,甘肃 兰州 730000 ;
31 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 ,甘肃 兰州 730050)
摘 要 :目的 研究贯叶连翘提取物体内外对甲 1 型流感病毒 ( IAV) 活性的影响。方法 以细胞存活率和抑制
率为指标 ,采用 M TT 比色法检测贯叶连翘提取物体外抑制 IAV 活性的效应 ;体内实验以流感病毒滴鼻感染小鼠 ,
分别 ig 给药 ,观察小鼠死亡率、生命延长率及小鼠病毒性肺炎的改变 ,判定其抗流感病毒作用。结果 贯叶连翘
提取物在体外随药物质量浓度的增加其细胞存活率和病毒抑制率明显升高 ,与病毒对照组相比均有显著性差异
( P < 0101) ;并可降低流感病毒感染小鼠的死亡率 ,延长存活时间 ,明显减轻小鼠病毒性肺炎的症状 ( P < 0101) 。
结论 贯叶连翘提取物在体内外均有良好的抗 IAV 活性的作用。
关键词 :贯叶连翘 ; 甲 1 型流感病毒 ; 达菲 ; 抗病毒活性
中图分类号 :R286187 文献标识码 :A 文章编号 :0253 2670 (2010) 02 0259 06
·952·中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 2 期 2010 年 2 月
3 收稿日期 :2009205228
基金项目 :中国科学院“百人计划”资助项目 (20082287)
作者简介 :蒲秀瑛 (1968 —) ,女 ,四川人 ,副教授 ,博士 ,研究方向为抗病毒药物的研制与开发。E2mail : puhl02 @163. com3 通讯作者 梁剑平 E2mail : liangjp100 @sina. com