全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 8 期 2011 年 8 月

·1625·
·综 述·
口服缓控释制剂数学模型研究概述
陈 健 1, 2，朱盛山 2*，蔡延渠 2，李润萍 2
1. 江西中医学院，江西 南昌 330004
2. 广东药学院中药开发研究所，广东 广州 510006
摘 要： 查阅国内外相关文献，按剂型结构将各种口服缓控释体系对应的数学模型分为贮库型、渗透泵型和骨架型三大类，
从释药机制方面概述了各系统的数学方程，不同缓控释制剂的释药动力学方程是不同的，一些模型的假设条件还未能实现，
一些改进的释药系统还没有确切的数学模型，为缓控释制剂的合理设计和中药缓控释体系数学模型的研究提供参考。
关键词：口服缓控释制剂；数学模型；贮库型；渗透泵型；骨架型
中图分类号：R283.3 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2011)08 - 1625 - 08
Advances in studies on mathematical models of sustained and controlled release
systems for oral preparations
CHEN Jian1, 2, ZHU Sheng-shan2, CAI Yan-qu2, LI Run-ping2
1. Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanchang 330004, China
2. Research and Development Institute of Chinese Materia Medica, Guangdong College of Pharmacy, Guangzhou 510006, China
Key words: sustained and controlled release for oral preparations; mathematical models; reservoir-type system; osmotic pump-type
system; matrix-type system

药物控制释放体系是用物理或化学的方法控制
药物释放速率、释放量的一种给药系统，药物从聚
合物控释系统中释放的机制及其数学模型一直是药
剂学研究的重点[1-2]。不同的释药系统具有不同的动
力学特征，通过数据分析可以预测累积释放率的变
化情况，阐明释放过程的基本规律，判断药物释放
与药量及制剂结构等多方面的关系，为缓控释制剂
的合理设计提供理论依据，并为中药缓控释给药系
统数学模型的研究提供了理论基础。
不同的缓控释制剂已经建立了相应的数学模
型，本文将缓控释释放体系按剂型结构不同分为贮
库型、渗透泵型和骨架型三大类，概述近年来药物
缓控释释放系统的数学模型。
1 贮库型给药系统（reservoir-type system）
水溶性药物被包裹在惰性聚合物基材内，由聚
合物膜中的孔道释放出来，药物的扩散完全由包衣
膜控制，常用辅料为乙基纤维素（ethylcellulose，
EC）和聚丙烯酸树脂（polyacrylic resin）等，药物
释放过程中外层膜保持完整，释药模式见图 1。贮

t = 0 t = n
图 1 贮库型释药模式
Fig. 1 Drug release mode of reservoir-type system
库型体系应用广泛，有片剂、微丸、胶囊等。贮库
型又可以细分为微孔膜型和致密膜型。
1.1 药物释放机制——单纯扩散
控释机制是单纯的扩散控释，释药速率取决于
聚合物膜的性质和药物的溶解度，扩散符合 Fickian
第一定理[3-5]：
t
CDA
t
M t
d
d
d
d −= （1）
dMt / dt 为扩散面物质的量的时间变化率即药物扩散速率，A
为扩散面积，D 是药物在介质中的扩散系数，dC/dt 是膜内

收稿日期：2011-02-24
基金项目：国家自然科学基金资助项目（30973954）；国家科技部“十一五”科技支撑课题（2006BAIOPB08-02）
作者简介：陈 健（1986—），女，河北石家庄人，硕士研究生，从事中药新剂型与新技术研究。
Tel: (020)39352540 E-mail: chen_jian_1986@163.com
包衣膜
药物
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外的药物浓度梯度，负号表示扩散沿浓度下降的方向进行
D 定义为单位浓度梯度，单位时间内通过单位
截面积的物质的量，单位为 m2/s，表示物质在介质
中的扩散能力。Einstein 推导得到 D 的关系式[5]：
rN
TD
ηπ6
1R
A
×= （2）
R 为理想气体常数；T 为绝对温度，NA为阿佛加德罗常数，
η为介质黏度，r 为物质的半径
Higuchi 等[6]研究的释药模型均为药物溶解在
溶剂中后扩散出来的过程，由 Fickian 扩散定律所控
制，并假设药物稳态释放，装填量远大于药物在介
质中的饱和溶解度；扩散阻力集中在膜相，为完全
无限渗阱，理想的漏槽状态；膜本身既不溶胀也不
收缩；溶剂的扩散速度随路径的变长而减小。
Higuchi 模型是扩散型药物释放系统的经典模型，其
公式为：
t
CDCA
t
M t 0s2
2d
d = （3）
A 为表面积，D 是溶质在聚合物材料中的扩散系数，Cs 是药
物在系统中的溶解度，C0是药物在系统中的总浓度
1.2 释药模型
1.2.1 微孔膜型系统（microporous membrane-type
system） 不溶性聚合物基材中加入致孔剂可制成
微孔膜系统，孔径 0.01～0.05 μm，药物经过膜后被
溶剂充满的微孔释放。
其扩散符合 Fickian 第一定理，方程[3]：
pd
d
τl
CDεAK
t
MJ vt Δ== （4）
Kv=10−2v/εKp （5）
J 为 t 时的释药速率；Mt 为 t 时间的累计释放量；ε和 τ 分别
为膜的孔隙率和曲率；A 为释药面积；Kv 为聚合物膜对 D
的减少分数，取决于溶质分子直径与膜孔直径的比值 v，对
于不被聚合物选择性吸附的溶质分子，v 在 0.1～0.5；lp 为
膜厚；ΔC 为膜内外药物浓度差；Kp为孔壁介质分配系数
1.2.2 致密膜型系统（dense membrane-type system）
致密膜又称非多孔膜（nonporous membrane），孔径
在 0.5～1 nm，孔隙率小于 10%，致密膜的“孔道”
实际上是聚合物大分子链之间的自由空间，药物经
致密膜的扩散为通过聚合物材料的扩散。
致密膜型系统药物的释放包括药物在分散
相／膜内侧的分配、在膜中的扩散和膜外侧／环境
界面的分配 3 步。当药物装填量大大高于药物在聚
合物内形成饱和溶液所需的量，则为恒速释放或零
级释放。
释放速率方程[7]：
p
t
d
d
l
CADK
t
M Δ= （6）
K 为药物在膜和环境介质中的分配系数
2 渗透泵型给药系统（osmotic pump-type system）
渗透泵系统以体系与体液渗透压差为驱动力，
能均匀恒速释放药物，其释药速率受胃肠道因素影
响小，体内外相关性好。
口服渗透泵片由药物、半透膜材料、高渗物质
和推动剂组成，半透膜上用激光打一小孔作为药物
的输出通道。该系统按结构可分为：单室渗透泵和
多室渗透泵。前者的零级特征不显著，释药不完全，
主要用于易溶性药物，释药模式见图 2；后者至少
由两层组成，即药室和动力室，适用于难溶性药物，
可恒速释放药物，释放速率只与药物的溶解度有关。


图 2 单室渗透泵释药模式示意图
Fig. 2 Drug release model of monolithic osmotic pump-type system
水溶性药物及
渗透压发生剂
高分子半透膜
控制药物释放
速度的释药孔
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单室渗透泵片剂药物释放速率方程[8]：
( )pπ
l
KAC
t
M t Δ−Δ=
p
s
d
d （7）
K 为膜对水的渗透系数，Cs 为膜内药物溶液的饱和浓度，Δπ
为渗透压差，Δp 为流体静压差
双室渗透泵的释药推动力和方程均与单室的不
同，其模型尚需进一步推导。Toshiaki 等[9]研制了无
需能量的自调整半透膜药物渗透泵长期持久释放胰
岛素（insulin），膜的变形使得泵体积变化，将化学
能直接转化为机械能。此类渗透泵释药速率不符合
式（7），有待继续推导。
3 骨架型给药系统（matrix-type system）
骨架型缓释系统是研究得最多的药物控制释放
系统，药物均匀分散在聚合物骨架中。骨架型给药
系统又可分为亲水不膨胀骨架系统、溶胀型骨架系
统和溶蚀型骨架系统三大类[10]。
3.1 亲水不膨胀骨架系统（hydrophilic nonswelling
matrix system）
亲水不膨胀骨架系统是以不溶于水的聚合物如
聚乙烯（polyethylene，PE）等，为骨架材料制备的
缓释体系，骨架接触溶剂后，药物溶解并形成充满
液体介质的孔道，药物通过孔道向外扩散释放，骨
架不崩解，释药不完全。孔道的形态对药物的扩散
起到决定作用，其释药速率方程可由 Higuchi 扩散
模式推导得到[11]：
τt
CCDεA
t
M t 0s2
2d
d = （8）
C0为载药量，Cs 为药物在介质中的溶解度
3.2 溶胀型骨架系统（ swelling-type controlled
system）
亲水凝胶骨架片是典型的溶胀控制系统，系统
接触溶剂后，聚合物吸水溶胀，片剂表面形成一层
凝胶层，药物穿过溶胀的聚合物（黏弹态）释放，
该凝胶层控制着药物的释放，此类片剂释药速率先
快后慢。羟丙甲纤维素（ hydroxypropylmethyl-
cellulose，HPMC）因其载药量大、无毒，黏度多样
化，容易被制成简单、牢固的剂型，现已成为最常
用的亲水膨胀骨架材料[12-13]。
目前认为药物从高分子骨架中释放的机制有以
下 3 种：（1）最开始且最重要的机制是药物溶解、
溶出并通过聚合物扩散出去，即“Fickian 释放”；（2）
非“Fickian 释放”或称异常转移；（3）“零级速率
释放”或称 CaseII 转运、溶胀控制。Maggi 等[14]认
为溶胀骨架中药物主要通过扩散释放，但许多实验
结果不符合 Higuchi 模型。Paul 等[15]认为，药物由
聚合物骨架系统中的释放是溶胀和扩散共同控制的
过程，研究表明，对于半无界和有界聚合物系统，
药物在一段时间内以零级速率释放。
3.2.1 HPMC 溶胀骨架系统的研究
（1）片层移动法阐述 HPMC 骨架系统的释药机
制 HPMC 为线性结构没有化学交联，不溶于水，
其释药由药物扩散、溶解和聚合物的溶胀、溶蚀来
控制[16]。Colombo 等[17]将药物释放与半片片层移动
联系起来，运用 X 射线、旋光显微、影像分析、核
磁分析等技术确定各层位置。图 3 为 HPMC 骨架的
3 个运动界面，药物在扩散面上溶解，沿轴向扩散
到浸蚀面，骨架在此界面上发生浸蚀。这一现象与
药物水溶性、骨架的载药量密切相关。


图 3 HPMC 骨架片的 3 个移动片层
Fig. 3 Three mobile lamellas of HPMC matrices
Johansen 等[18]通过一个详尽的数学模型验证了
HPMC 骨架中半片膨胀、扩散和浸蚀面运动的实验
数据，得到了 3 个运动面的移动速率方程。
膨胀面的移动速度为：
n
Z
y
yy
τ
z ⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡
−
−−=
*1
*|
d
d
W
W2Ws S （9）
扩散面的移动速度为：
( )
τ
zfz
z
yDfz
d
d1|
d
d S
SD
D
GDDS
D −−∂
∂αβγ=τ
（10）
浸蚀面的移动位置：
S
2
S
2
SE )1( fzzZ −+= （11）
并最终导出药物的累积释放百分数为时间的
函数：
∫−−−−= E
D
d2)(1)( W3D
SS
2
S
2
D2
SD
z
z
zzyy
ff
zzzF αδτ （12）
区域 3
区域 2
区域 1
浸蚀面
膨胀面
扩散面
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模型中涉及的大量参数分别是膨胀、扩散面的
移动参数，HPMC 及溶剂的特性参数，表达式复杂，
需通过高级处理器计算。
（2）HPMC 溶胀系统模型的研究 Siemann 等[19]
介绍了典型骨架中水分、溶解药物和依赖于浓度的
扩散系数的快速平衡。在此基础上 Johansen 等[17]以
丁 咯 地 尔 磷 酸 吡 哆 醛 （ buflomedil pyridoxal
phosphate，BPP）、nitrofutantoin（NTF）和双氯芬
酸钠（diclofenac sodium，DCN）为模型药，建立了
一个药物由 HPMC 膨胀骨架中释放的模型，包括主
要的限速步骤、药物微粒的溶解、骨架的膨胀、水
和溶解药物在凝胶层中的扩散和溶解药物的外部质
量转移。但是对于膨胀面消失后由于水分的持续渗
入骨架继续膨胀的现象，未能给出明确的解释。
Shoaib 等[20]用 HPMC 为骨架材料制备了法莫
替丁缓释片，并用已有模型拟合评价了其释药机制
和动力学。Petrovic1 等[16]运用星点混合实验设计研
究了将卡波姆添加于 HPMC 的氨茶碱骨架片中对
于茶碱释放的影响及其释放机制。实验表明仅含
HPMC 的骨架片中以 CaseⅡ转运为主，添加卡波姆
后因其高分子交联性质，药物释放变缓，释药机制
为异常扩散。
Maggi 等 [14] 用 HPMC 、羧甲基纤维素钠
（carboxymethylcellulose sodium，CMC-Na）和两者
混合物（1∶1）分别作为水溶性药物盐酸地尔硫 的
载体，研究了不同 pH 值下药物的释放行为。体外
释放研究表明，pH 值在 4.5 和 6.8 时，以混合物为
载体时克服了两者分别溶出延滞和溶出太快的弊
端，使释药机制达成扩散和浸蚀的统一，符合零级
动力学。
Windberg-Baarup 等[21]研究了咖啡因（caffeine）
透过聚维酮（polyvinylpyrrolidine，PVP）包含物从
HPMC 骨架中的释放行为，证实 HPMC 的凝胶强度
在 PVP 临界浓度时会降低，导致缓释片崩解，碎片
继续延缓释放，达到双峰释放，拐点随着 PVP 量的
增加会提前。他们还利用 Excel 模拟了一个三次函
数方程和一个累积分布函数，来预测 PVP 量变化对
于释药动力学调控的影响，为今后设计小剂量水溶
性药物的缓释释放提供了依据。
Quinten 等[22]将热熔压制和铸模技术用于缓释骨
架片的研究中，用 EC 和 HPMC 作为控释材料，评价
制备过程中温度、EC 和 HPMC 黏性强度和 HPMC 浓
度、物化性质对骨架片释药动力学的影响。研究表明
EC 和酒石酸美托洛尔组成的制剂不能完全释放，加
入 HPMC 后，因能引起水摄取量和膨胀的加速，从而
加快释药速率。含 50%HPMC 的处方完全按照一级释
药，EC 和 HPMC 黏度大（EC 大于 20 mPa·s，HPMC
在 4 000～10 000 mPa·s），释药会变快。
由此可见，聚合物的物化性质不同会介导骨架
不同的释药行为，药物在高强度载体中的释放为扩
散控制，药物的溶解性为控制因子；低黏度材料中
的释药机制为高分子材料的浸蚀并逐渐引导向零级
释放动力学。针对不同型号和黏性强度的 HPMC 来
控制药物释放的研究已有很多，但是关于不同化学
结构和释药机制的聚合物联合控制药物释放的报道
还不多[16]，有必要深入研究并建立这些系统的数学
模型。
3.2.2 溶胀骨架系统的释药模型 Ritger 等[23]提出
了一个半经验指数方程，即 Ritger-Peppas 方程式：
Mt /M∞＝ktn，来确定药物释放机制。对于片状聚合
物系统，n＝0.5 和 n＝1 分别对应于 Fickian 扩散和
CaseⅡ转运，n 在 0.5～1，为两者共同作用的结果，
非 Fick 扩散。方程仅适用于 Mt /M∞＜0.6 的情况。
Peppas 等[24-25]又提出了扩散德伯拉数 De 和溶
胀界面数 Sw，来分析亲水凝胶中的溶胀控释机制。
将 De 定义为聚合物特征松弛时间与释放介质在聚
合物中的特性扩散时间的比值：
D/)( θλDEB mD = （13）
其中 θD＝L2/Ds，Ds 为介质在聚合物中的扩散系数，L 为控
释系统的特征长度
将溶胀界面数定义为溶胀界面移动速率 v 与药
物扩散系数 Di 的比值：
iw DνδS /= （14）
v 为溶胀界面的移动速率，δ 为凝胶层的厚度
Peppas 等认为当 Sw>>1 时，介质的渗透速率大
于药物通过凝胶层的速率，药物的移动起决定作用，
符合扩散控制过程；而当 Sw<<1 时，介质的移动速
率小于药物的移动速率，介质的移动控制整个过程，
呈现 CaseⅡ转运，药物恒速释放，为零级动力学；
Sw≈1 时，两者共同发挥作用。
李凌冰[26]考虑了溶剂渗透引起材料的松弛膨
胀，将 Fickian 扩散方程与反映应力应变关系的弹性
体方程相偶合，得到药物释放速率为：
hxxADStM =∂∂−= ][dd dd （15）
tM dd 表示药物的释放速率，Dd 为药物的扩散系数，
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hx
x
AD =∂
∂− ][ d 为在 x=h 处药物的通量，Sd为表面积
之后引入无量纲方程组，并用奇异摄动法[26]进
行求解。利用 De和 Sw 对溶胀控制下偏离扩散定律
的药物释放过程进行了研究，建立了药物从亲水聚
合物凝胶系统中释放的数学模型。从理论上证实只
有当 Sw<<1 且 De>>1 时，药物呈现零级释放规律，
修正了 Peppas 等的结果，为设计恒速释药装置提供
了重要的理论依据。
对介质的移动来说，De>>1 时，聚合物特征松
弛时间大于释放介质的特征扩散时间，即松弛速度
小于扩散速度，松弛在介质移动过程中起决定作用，
呈现出 CaseⅡ恒速规律。当 De<<1 时，扩散在介质
移动过程中发挥决定作用，呈扩散运动规律。De＝
1 时，两者共同发挥作用。
当 De>>1 时，介质的移动速度为：
)1()1()(
*
e
o
s Dh
hC
tDCuKtR ψ++−−= （16）
o
s
hC
DCuK
t
R )1(
d
d *−−= （17）
介质的移动近似恒速运动，呈现出 CaseⅡ扩散
规律。
当 De<<1 时，介质的移动速度为：
K
Kh
K
h
C
tDCutR
o
s
Θ
Θ−−⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡
Θ+Θ
−≈ )1()1(2)( 2/122
2* （18）
2/1
22
2** )1(2)1(
d
d
−
⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡
Θ+Θ
−
Θ
−≈
K
h
C
tDCu
C
DCu
t
R
o
s
o
s （19）
与时间的负二分之一次方成正比，呈现出扩散
运动规律。De＝1 时，两者共同发挥作用。
当 Sw>>1 时，药物释放速率为：
2/1
0s
ss
dsd ])υ1(
υ2[
d
d −
−≈ C
CtDADdS
t
M ε （20）
当 Sw<<1 时，药物释放速率为：
×Θ
ψ+−=
o
se
*
d
)1()1(
d
d
C
DCDuAS
t
M
o
2/1
22
22
e
0
se
* )1()1()1(2
−
⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡
Θ
++Θ
+−
K
hψDt
C
DCψDu （21）
22 /η DEh=ψ ； DChKK /01= ； )ε(/ 0 OAAss ≈=υ
Sd 为表面积，Dd 为药物在聚合物中的扩散系数，As 为药物
在介质中的饱和溶解度，Cs 为溶剂在高分子材料中的溶解
度，C0为系统外纯介质的浓度，E 为弹性模量，K1为常数，
C 为溶剂的浓度，A0 为药物装填量，h 为片状基质的厚度，
D 为药物固有扩散系数，De为扩散德伯拉数，计算中 D、C、
η和 υ看做常数处理
3.2.3 光降解控释模型 Griffin等[27]认为低交联度
水凝胶的高溶蚀性会导致系统分散成碎片，不能实
现对小分子药物的控制释放，将治疗药物通过可降
解链连到高聚物网络中（图 4），随着链的降解，药
物逐渐释放。


可降解基团 治疗药物
图 4 由可降解链连接到水凝胶中药物的释放
Fig. 4 Drug release by biodegradable chain connected
to hydrogel
研究者将丙烯酸-邻硝基二甲苯醚共轭到荧光
素上合成了一个可光降解的药物释放单体，研究了
荧光素由 PEG 水凝胶网状结构中的光控制释放。光
强度、曝光时间和波长均可调控释放曲线，研究者
还开发了一个可定量预测光降解控制低交联度亲水
凝胶释放的模型，由 MATLAB R2008b（数学处理
器）处理数据，仅在 405 nm 处有些许偏差，365 nm
处对于不同的凝胶厚度、光强和波长，实验数据和
预测值都相当吻合。实验中释放分子远小于水凝胶
网眼，荧光素与网络中的扩散没有相关性，因此模
型中并未融入分子扩散。方程（22）表示体系中光
降解基团的浓度与曝光时间的函数关系式。
[ ] [ ] ⎟⎟⎠⎞⎜⎜⎝⎛ ×− −= tNλIφ A hc )10(2.3030
6
ePDPD
ε
（22）
其中 φ 为量子产率，ε 为分子吸收值，I 为光强度/辐射，λ
为波长，NA为阿佛加德罗常数，h 为普朗克常数，c 为光速
可光解基团的消耗对时间的半对数图的斜率即
为光降解的速率常数，可光解基团的消耗速率与荧
光共轭物释放入系统的速率为：
[ ]
⎟⎟⎠
⎞
⎜⎜⎝
⎛ × −
⎟⎟⎠
⎞
⎜⎜⎝
⎛ −×=
−=
t
N
λIφ
A
A
N
λIε
t
R
hc
)10(2.303
PD
6
e
hc
)610(2.303
d
PDd
ε
φ
（23）
高分子吸收引起系统中的光衰减，可自行调节
释放量或者说衰减可以使凝胶中产生化学梯度，这
hν
H2O,
酶
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是其他释放机制无法比拟的。运用 Beer–Lambert
定律可以表征光衰减与物质吸收的关系。
⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡ ′∫ ′∑−
== xdtxC
x
i
N
i
i
IIxI
0
1
),(
0 e),(
ε （24）
3.3 溶蚀型骨架系统（erosion controlled system）
溶蚀型骨架系统由不溶于水但可溶蚀的惰性蜡
质、脂肪酸及其酯类为骨架材料，如蜂蜡（beeswax）、
乳酸（lactic acid）、棕榈酸甘油酯（palmitin）等。
当聚合物降解速率和药物扩散速率分别为限速步骤
时，释药机制分别为降解控释和扩散控释。扩散控
释前已叙述。
聚合物降解方式有两种：表面降解和本体降解。
前者聚合物降解溶蚀与药物释放同步进行，聚合物
水解只发生在聚合物-水界面上，释药速率受系统表
面积、体积比及形状的影响；由共聚法合成具有亲
水或疏水基团的聚合物可调节表面降解速率。本体
降解为内外同时进行，相对分子质量变化大、水渗
透快；影响因素有相对分子质量、环境 pH 值和温
度等，为一级释药动力学；可通过调节共聚物中单
体的配比控制本体降解速率[28]。
Hopfenberg模型[29]描述了主要受表面溶蚀控制
的聚合物载体的药物释放过程，并假设释药率与药
物载体表面积成比例，且载体表面积随时间而变化；
又假设所有影响药物释放的物理化学因素的叠加效
果是单一的零级过程。由此假设得到的药物释放量
公式为：
n
aC
t
M
M t ⎥⎦
⎤⎢⎣
⎡ −−=
∞ 0
0k11 （25）
Mt 和 M∞表示在时间为 t 和无穷时的药物累积释放量；C0表
示体系内部药物的初始浓度；a 表示球体的半径、圆柱体横
断面半径或薄片厚度的一半：n 为“形状因子”，n 球体＝3，
n 圆柱体＝2，n 薄片＝1；k0表示常数
由公式可看出，载体形状对释药速率有很大
影响。
Heller和Baker模型[30]与Couarraze模型[31]是在
Higuchi 模型的基础上研究了可降解聚合物的释药
模型，认为聚合物基体以本体降解，同时考虑药物
扩散因素。模型所描述的药物释放率随着载体内药
物扩散途径的增加而增加，符合一级动力学，适用
于聚乳酸（polylactic acid，PLA）或聚乳酸羟基乙
酸共聚物（PLGA）为载体的药物释放情况。
Couarraze 等研究了模型药物 Mifepristone 在 PLGA
中的释放情况，并假设聚合物链以一级动力学方式
断裂，药物扩散系数 D 与时间 t 满足关系：D＝D0exp
(kt)，D0 为药物的固有扩散系数，k 为聚合物降解速
率常数，得到药物累积释放量 Q 为：
[ ]
k
ktDCCSQ 1)(exp2 0s0 −= （26）
S 表示接触到释放介质的膜面积，C0 和 Cs 分别表示初始药
物浓度和药物的溶解度
Couarraze 模型比 Higuchi 模型更加符合实验
结果。
4 讨论
4.1 Fickian 第一扩散定律的修正
林亚平等[32]认为 Fickian 第一定律中的扩散系
数 D 随浓度变化，浓度梯度也并不恒定，将扩散系
数和浓度梯度分别修正为浓度和时间函数，得到修
正后的 Fickian 第一定律：
tn CACDtW α00 ed/d −= （27）
用于释放面面积恒定，t 时刻尚存药量为 W 的非溶蚀型药物
体系；D0 为药物的固有扩散系数，仅与扩散体系的温度有
关；C 为扩散面浓度；C0为扩散面上的初始浓度梯度；α为
浓度梯度的时间变化常数；n 一般设定为 0、1 或 2
由式（2）可见，浓度仅可能通过影响释放介质
黏度 η 来改变 D 值，然而黏度与浓度并无相关性。
D 定义为单位浓度梯度上的扩散量，则 D 值应与浓
度本身的绝对变化无关。因此笔者认为林亚平等对
于扩散系数修正为浓度的函数是欠妥的。
Fickian 定律中假定释放面积（A）恒定，林亚
平等对 Fickian 定律的修正式也是适用于释放面积
恒定的情况，实际在扩散中 A 在变化，笔者认为还
可以将 A 修正为时间的函数。
4.2 溶胀骨架模型中 n、Sw 和 De的内在联系
前已细述了溶胀体系的释药是由药物扩散和聚
合物溶胀同时控制的，并引入 n、Sw和 De来描述药
物释放机制，3 个参数的定义虽不同，但对于溶胀
骨架的释药机制的判定是一致的，3 个参数间存在
内在的联系。
Sw>>1 时，由式（20）可见，释药速率与 t−1/2
成正比，积分可知，释药百分率与 t1/2 成正比，
即 Mt/M∞＝kt n 中 n＝0.5；n＝0.5 对应扩散控制，
与 Sw≥1 时扩散为限制因素相吻合。同样 Sw<<1
与 n＝1 相对应，聚合物溶胀控制药物释放，释药
速率为恒速释放。Sw≈1 时，扩散和溶胀同时控制，
即非 Fickian 扩散，n 在 0.5～1。
De>>1 时，介质向片剂的移动由聚合物的松弛
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 42 卷 第 8 期 2011 年 8 月

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溶胀控制，由式（17）可见，介质移动速率恒定。
而药物向外释放都是借助于介质进行的，实际上药
物的释放与介质渗透入聚合物的行为是一致的，也
就是此条件下药物的释放同样由溶胀控制，符合零
级动力学，即 Sw<<1时的情况。同理，De<<1即 Sw>>1
时的药物释放情况。De＝1 时，扩散和溶胀同时控
制药物释放。
5 展望
缓控释制剂数学模型的研究为新药的研制、剂
量的确定、给药方案的设计和临床合理化用药提供
依据，具有很高的参考价值。目前的数学模型均以
体外释放数据来检验模型的准确度，一些模型的假
设条件还未能实现，一些改进的释药系统还没有确
切的数学模型，因此缓控释系统的数学模型有待于
进一步的完善与改进。同时，目前的数学模型都是
以化学药为模型药研究得到的，如何将化药数学模
型应用于中药制剂更加复杂的释放机制研究，建立
中药缓控释体系的数学模型，指导其制剂的合理设
计实现产业化，值得广大医药工作者的关注与重视。
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