全 文 ：温敏凝胶释药模式及机制研究进展
姜玲海１，冯 怡１，沈 岚１，徐德生２
（１．上海中医药大学，上海 ２０１２０３；
２．上海中医药大学 附属曙光医院，上海 ２０００２１）
［摘要］ 温敏凝胶因具临界相转变温度而被作为能达到定点、定时、定量释药目的药物控释体系的载体之一
成为近年来研究的热点。随着温敏凝胶研究和应用的不断深入，其释药模式及机制被不断提出和发现，不同释药
特征的释药模型也相继建立。温敏凝胶释药模型、模式及机制的研究透彻将使温敏凝胶在医药、生物等领域得到
更好的应用。
［关键词］ 药物控释体系；温敏凝胶；释药模式；释药机制
［中图分类号］Ｒ２８３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）０１０１０５０４
［收稿日期］ ２００６０３０５
［基金项目］ 上海市科委项目（０３ＤＺ１９５２１）
［通讯作者］ 冯怡，Ｔｅｌ：（０２１）５１３２２４９３，Ｆａｘ：（０２１）５１３２２４
９１，Ｅｍａｉｌ：ｆｙｉ＠ｖｉｐ．ｓｉｎａ．ｃｏｍ
温敏凝胶因具临界相转变温度，能因环境温度的改变而
发生膨胀／收缩状态的改变，因而被作为药物控释体系的载
体之一，成为近年来研究的新热点。自１９７５年美国麻省理
工学院田中丰一教授发现聚酰胺类物质可因温度改变而发
生相转变以来［１］，用于制备温敏凝胶的高分子材料也不断丰
富，从天然的纤维素、壳聚糖到合成的聚丙烯酸类、聚丙烯酰
胺类、聚肽类等，如今多种嵌段共聚物也被不断开发和利用，
如聚氧乙烯聚氧丙稀共聚物（ＰＥＯＰＰＯＰＥＯ，泊洛沙姆）、Ｎ
异丙 基 丙 烯 酰 胺聚 偏 氟 乙 烯 共 聚 物 （ＰｏｌｙＮＩＰＡＡｍ
ＰＶＤＦ）［２］、聚乙二醇聚乳酸嵌段共聚物（ＰＬＧＡＰＥＧＰＬＧＡ，
ＰＥＧＰＬＧＡＰＥＧ）［３，４］等。
随着温敏凝胶研究和应用的不断深入，其释药模式及机
制被不断提出和发现，不同特征的释药模型也相继建立。作
者就近年来国内外对温敏凝胶的释药模式及机制研究进行
阐述，为各种类型温敏凝胶的释药特征研究提供参考，以使
温敏凝胶在医药、生物等领域得到更好的应用。
１ 丙烯酰胺类温敏凝胶释药模式
目前丙烯酰胺类温敏凝胶是研究较为广泛的一种，其对
药物的释放也有多种模式。
１．１ 挤压式
即借助凝胶网络的快速收缩而释放药物。于低温时将
聚Ｎ异丙基丙烯酰胺（ＰＮＩＰＡｍ）水凝胶放入药物溶液中溶
胀吸附药物，在溶胀状态，药物分子溶解在溶剂中，由于很小
的扩散率而仍处于凝胶内。当达到一定高的温度时，ＰＮＩ
ＰＡＭ水凝胶突然收缩，药物分子连同溶剂一块被挤出，达到
迅速释放药物的目的，其控释药物途径如图１［５］所示。这种
模式的缺点是当水凝胶处于溶胀状态时，包容在内部的药物
也会向外释放，而升温后水凝胶又迅速收缩，药物释放太快，
不能达到控释的目的，因而这种模式已基本被“开关”控制
模式所取代。
图１ 挤压式（ｅｘｔｒｕｓｉｏｎｍｅｔｈｏｄ）
１．２ “开关”控制模式
当聚合物链中引入疏水组分后，ＰＮＩＰＡｍ水凝胶即实现
“开关”控制模式。根据不同的开关机制，又分为以下几种。
１．２．１ 皮壳结构正“开关”模式 当环境温度升至其低临
界溶解温度（ＬＣＳＴ）以上时，水凝胶的表面会收缩形成一种
薄的致密的皮壳，阻止水凝胶内部的水分和药物向外释放，
即水凝胶处于“关”的状态。而温度低于 ＬＣＳＴ时，皮壳溶胀
消失，水凝胶处于“开”的状态，内部的药物以自由扩散的形
式向外恒速释放。如图２［６］所示。
图２ 皮壳结构正“开关”模式
１．２．２ 皮壳结构反“开关”模式 ＰＮＩＰＡｍ以支链形式存
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在于接枝聚合物微球中，温度在 ＬＣＳＴ以下，接枝链在水中
舒展开来，彼此交叉覆盖，阻塞了微球的孔洞，被包封的药物
扩散受阻，处于“关”状态。温度在 ＬＣＳＴ以上时，接枝链自
身收缩，孔洞显现出来，使药物顺利扩散到水中，处于“开”
状态如图３［６］所示。
图３ 皮壳结构反“开关”模式
１．２．３ 将ＰＮＩＰＡｍ链接枝于微囊孔内的“开关”模式 其示
意图如图４［２，７，８］，所示。当膜孔内ＰＮＩＰＡｍ链接枝量较低，主
要利用膜孔内ＰＮＩＰＡＭ接枝链的膨胀一收缩特性来实现药物
释放：当环境温度低于 ＰＮＩＰＡｍ的 ＬＣＳＴ时，膜孔内 ＰＮＩＰＡＭ
分子链膨胀而使膜孔呈“关闭”状态，从而限制囊内溶质分子
通过，于是释放速率慢；而当环境温度高于ＬＣＳＴ时，ＰＮＩＰＡｍ
分子链变为收缩状态而使膜孔“开启”，为微囊内溶质分子的
释放敞开通道，于是释放速率快。在膜孔内 ＰＮＩＰＡｍ接枝量
很高的情况下，膜孔即使在环境温度时也呈现不了“开启”状
态（膜孔被填实），这时主要依靠ＰＮＩＰＡｍ的亲水疏水特性来
实现感温性控制释放。当温度低于ＬＣＳＴ时，膜孔内ＰＮＩＰＡｍ
呈亲水状态；而当温度高于ＬＣＳＴ时，膜孔内ＰＮＩＰＡｍ变为疏
水状态。由于溶质分子在亲水性膜中比在疏水膜中更容易找
到扩散“通道”，所以在环境温度时的释放速度比在相变温度
时要高些。药物释放的“开关”模式最初由 Ｈｏｆｍａｎ等［９］人
提出，由于它较好地满足了药物控制释放的要求，近几年各国
学者又在各温敏聚合物本身释药特性的基础上，通过控制外
界环境等影响因素，逐步建立新的释药模型，阐述新的释药模
式与机制，更具应用价值。
２ 丙烯酰胺类（ＮＩＰＡ）与其他高分子材料联合应用，在外界
环境影响下的释药模式
２．１ 压力作用释放模式
Ｙｏｓｈｉｄａ等［１０］对ＮＩＰＡ与甲基丙烯酸烷基酯共聚物的研
究发现在这种模式中药物不仅通过扩散也通过对流的方式
向外释放。他们用曲折孔模型建立药物释放模式，模拟了不
同压力下药物释放速度的几种情况。发现改变聚合物的化
学结构和温度梯度会诱导水凝胶产生不同的压力波动，影响
释放类型的“开”与“关”状态的改变。还发现与 ＮＩＰＡ共聚
的甲基丙烯酸烷基酯的烷基链长度是控制表面皮层的厚度
和密度、控制药物的“开关”渗透的一个重要参数。
２．２ 脉冲作用释放模式
包淑红等［１１］通过对 Ｎ异丙基丙烯酰胺丙烯酰胺共聚
物Ｐ（ＮＩＰＡｍｃｏＡｍ）制成的温敏凝胶进行脉冲温度信号的
改变，对其释药性能进行模拟，构造了两种释药模式：定时定
图４ 带多孔膜和温敏聚合物阀的核壳微囊
对药物释放影响示意图
量释药模式及循环释药模式。研究结果表明：通过对凝胶载
药体系施加脉冲的温度信号，当凝胶外界的溶剂不断更新或
溶剂量较大的时候，药物在不同的脉冲温度下释放不同的
量，但是可在相同的脉冲温度下释放等量的药物，释放曲线
如图５，使凝胶可以实现对药物的定时、定量的释放，即定时
定量释药模式；当外界的溶剂量一定并比较少时，药物在低
温下处于低浓度状态，高温下处于高浓度状态，可以控制药
物浓度在低高之间脉冲变化，释放曲线如图６，使凝胶可以
实现对药物的循环释放，即循环释药模式。
图５ 脉冲温度下凝胶的定时定量释药模式曲线
（Ｗ为凝胶中药物的剩余量；Ｗ′为药物的溶出量，图６同）
图６ 脉冲温度下凝胶的循环释药模式曲线
２．３ 微泵作用释放模式
以上２种释放模式及机制均是以载体内外药物浓度差
作为释放的推动力，所以即使载体本身对环境信息具有较快
的感知速度，其药物应答释放速度仍受溶质扩散速度限制。
肖新才等［１２］将温敏凝胶微球和药物置于微囊内，当凝胶微
球对温度感知时，其体积膨胀，使内载药物分子释放速率加
快，该结构起到犹如一个微型泵的作用，控制释放示意图如
图７，使药物分子释放的推动力比仅仅依靠溶质的浓度差的
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释放大大提高，从而顺利完成药物的定点释放。研究者提出
并将此定义为“微泵作用”（ｍｉｃｒｏｐｕｍｐｆｕｎｃｔｉｏｎ）的理论。
图７ “微泵作用”控制释放示意图
３ 小结
以上几种释药模式都是建立在温敏聚合物本身释药特
性的基础上，通过外界因素的改变，结合微囊微球等新剂型
发展起来的，使温敏凝胶达到定点、定时、定量释药的目的更
成为可能。当然以上释药模式是建立在体外研究的基础上，
在体内药物是否能按理想的方式释放仍有待进一步研究。
因此随着温敏凝胶应用的不断频繁，具有温度敏感的高分子
材料的不断开发，如何运用恰当的释药模型和方法评价药物
的释药规律并阐述其释药机制仍是这一领域的重要难题。
温敏凝胶作为达到缓控释、靶向甚至智能给药目的的又
一新剂型，虽然目前为止，在中药领域应用的还不多，但随着
中药研究中有效成分分离提纯、药效、药理、毒理、质量标准
等方面问题的解决，中药中一些具显著疗效但也存在一定毒
副作用的有效成分，可以以温敏凝胶为载体输送药物，达到
增强对靶器官、靶组织的治疗作用，同时又减少对其他器官
或组织的毒副作用。此外，由于温敏凝胶本身的温敏特性，
对于某些特殊用药部位或黏膜给药的方式，可利用其利于药
物在患处的分散，吸收，并在一定时间内维持药物浓度，对黏
膜具一定的机械保护作用，用药方便卫生等特点，去代替一
些传统的中药制剂。因此温敏凝胶释药模型、模式及机制的
研究透彻不仅使温敏凝胶在化药、生物等领域得到更好的应
用，也为其在中药制剂领域的应用打下良好的基础。
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Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎｒｅｓｅａｒｃｈｏｎｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍｏｄｅｓｏｆｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌ
ＪＩＡＮＧＬｉｎｇｈａｉ１，ＦＥＮＧＹｉ１，ＳＨＥＮＬａｎ１，ＸＵＤｅｓｈｅｎｇ２
（１．ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０１２０３，Ｃｈｉｎａ；
２．ＳｈｕｇｕａｎｇＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２１，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ ＴｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌｗｉｔｈｔｈｅｐｒｏｐｅｒｔｙｏｆＬＣＳＴ（ＬｏｗｅｒＣｒｉｔｉｃａｌＳｏｌｕｔｉｏｎＴｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）ｗａｓｓｔｕｄｉｅｄａｓａｈｏｔｓｐｏｔ
ｔｈｅｓｅｙｅａｒｓｆｏｒｉｔｃａｎｂｅｕｓｅｄａｓｏｎｅｓｕｐｐｏｒｔｏｒｏｆｄｒｕｇｃｏｎｔｒｏｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｓｙｓｔｅｍｗｈｉｃｈｃａｎｒｅｌｅａｓｅｄｒｕｇａｔｒｉｇｈｔｐｏｉｎｔ，ｒｉｇｈｔｔｉｍｅａｎｄ
ｒｉｇｈｔｑｕａｎｔｉｔｙ．Ｗｉｔｈｆｕｒｔｈｅｒｒｅｓｅａｃｈｅｓａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌ，ｔｈｅｍｏｄｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｉｔｗｅｒｅｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄａｎｄ
ｐｏｉｔｅｄｏｕｔ，ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｍｏｄｅｌｓｗｅｒｅａｌｓｏｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｓｔｅｐｂｙｓｔｅｐ．Ｒｅｓｅｓｒｃｈｅｓｏｎｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｍｏｄｅｓｏｆｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉ
ｔｉｖｅｇｅｌｗｉｌｍａｋｅｉｔａｐｐｌｉｅｄｂｅｔｅｒｉｎｆｉｅｌｄｓｏｆｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｂｉｏｌｏｇｙ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｄｒｕｇｃｏｎｔｒｏｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｓｙｓｔｅｍ；ｔｈｅｒｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｅｇｅｌ；ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｍｏｄｅ；ｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｍａｃｈａｎｉｓｍ
［责任编辑 鲍 雷］
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