全 文 ：基于遗传算法和 ＢＰ网络的清开灵注射液增溶
工艺优化研究
刘瑞新１，２，刘南岑３，史新元１，乔延江１
（１．北京中医药大学 中药学院，北京 １００１０２；
２．河南中医学院 第一附属医院 药学部，河南 郑州 ４５００００；
３．首都医科大学 中医药学院，北京 １０００６９）
［摘要］ 目的：优化清开灵注射液的增溶工艺。方法：以清开灵注射液八混液中间体中胆酸的溶解度为指标，通过均匀
设计，结合基于遗传算法的ＢＰ神经网络（ＧＡＢＰＮＮ）建模，对工艺参数进行优化。结果：增溶剂种类和八混液 ｐＨ影响较大，
而增溶剂浓度影响较弱；增溶剂宜选择聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（Ｔｗｅｅｎ８０），八混液ｐＨ一定范围内宜选择较大者，增溶
剂浓度虽和溶解度正相关，但因其影响甚弱，故过高的浓度意义不大。结论：均匀设计结合 ＧＡＢＰＮＮ建模的方法，适合于中
药注射液的增溶工艺的优化，具有一定的实际应用价值。
［关键词］ ＢＰ神经网络；遗传算法；均匀设计；增溶；清开灵注射液；聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯
［收稿日期］ ２００９０４１４
［基金项目］ 国家中医药管理局中医药行业科研专项（２００７０８００６）
［通信作者］ 乔延江，Ｔｅｌ：（０１０）８４７３８６２０，Ｅｍａｉｌ：ｙｊｑｉａｏ＠２６３．ｎｅｔ
［作者简介］ 刘瑞新，主管药师，中药学在读博士。Ｔｅｌ：１３５２０７２８３５１，
（０１０）８４７３８６２２，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｒｕｉｘｉｎ７＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ．ｃｎ
清开灵注射液由古方安宫牛黄丸衍生而来，由
胆酸、猪去氧胆酸、栀子等８味药材或提取物组成，
功能清热解毒、化痰通络、醒神开窍，用于热病、神
昏、中风偏瘫等，是临床常用制剂，疗效显著。其中
的黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸均以较大量的单体形式
加入，且均为弱酸性难溶性成分。如胆酸为游离的
胆汁酸类成分，在水中溶解度很小（２０℃时为
００２８％［１］）。因此，采取有效的增溶措施对于提高
其安全性和稳定性至关重要。
ＢＰ神经网络（ｂａｃｋｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎｎｅｕｒａｌｎｅｔｗｏｒｋ，
ＢＰＮＮ）具有优良的非线性映射能力［２］，在生物药剂
学、处方优化等方面有较多应用［３］，但其算法易陷
入局部极值点。遗传算法（ｇｅｎｅｔｉｃａｌｇｏｒｉｔｈｍ，ＧＡ）是
模拟生物在自然环境中的遗传和进化过程而形成的
一种自适应全局优化概率搜索算法［４］，可克服
ＢＰＮＮ算法的不足。ＧＡ和 ＢＰＮＮ的结合（ＧＡ
ＢＰＮＮ）一般有多种方式［５６］，其中应用较多的是利
用ＧＡ优化ＢＰ网络的初始权值和偏置。
均匀设计（ｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎ，ＵＤ）属于数论方法中
的“ＱｕａｓｉＭｏｎｔｅＣａｒｌｏ”方法，各试验点“均匀分散”，
具有更好的代表性，大大减少了试验次数，但其不具
备“整齐可比”性，无法直接进行方差分析，故借助
准确、适宜的数学方法建模和优化尤为重要。常用
的有逐步多元回归建模（ＳＭＲ）［７］、神经网络建
模［８］、Ｂ样条函数建模［８］等。ＧＡＢＰＮＮ建模具有较
高的精度和较好的稳健性。本实验试以胆酸的溶解
度为指标，采用 ＵＤ结合 ＧＡＢＰＮＮ建模，优选清开
灵注射液增溶工艺。
１ 材料
Ａｇｉｌｅｎｔ１１００高效液相色谱仪：四元泵，在线脱
气机，自动进样器，柱温箱，ＤＡＤ检测器，ＨＰＣＯＲＥ
ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ数据处理工作站。ＳａｒｔｏｒｉｕｓＢＰ２１１Ｄ电
子天平。上海雷磁ＰＨＳ３Ｃ精密 ｐＨ计。荣华 ＳＨＡ
ＣＡ水浴恒温振荡器。
胆酸标准品（中国药品生物制品检定所，批号
１０００７８２００４１４）。胆酸原料（福建仙游生化有限公
司，批号 ０８０４０９４７，经测定纯度以胆酸标准品计
９７７％）。清开灵注射液中间体由北京中医药大学药
厂提供。聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（Ｔｗｅｅｎ８０，
江苏晨牌药业，批号０８０２２５）、泊洛沙姆１８８（Ｐ１８８，
上海协泰）、聚乙二醇４００（ＰＥＧ４００，北京会友，批号
２００８０４２３）。甲醇为色谱纯。
ＭＡＴＬＡＢ软件工具（ＭａｔｈｗｏｒｋＩｎｃ．）。遗传算法
ＧＡＯＴ工具箱（北卡罗莱纳州立大学提供网络共享，
２２
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ｈｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｓｅ．ｎｃｓｕ．ｅｄｕ／ｍｉｒａｇｅ／ＧＡＴｏｏｌＢｏｘ／ｇａｏｔ／）。
２ 方法与结果
２．１ 均匀设计方案
拟考察清开灵注射液八混液中间体的 ｐＨ（Ａ）、
增溶剂用量（Ｂ）以及增溶剂种类（Ｃ）诸因素对胆酸
在其中的表观溶解度（Ｙ）的影响。各因素的水平范
围：Ａ因素选择该制剂质量标准要求范围（ｐＨ６８～
７５）适当扩大；Ｂ因素为其常用量范围适当扩大；Ｃ
因素选择了３种毒性较小的非离子型表面活性剂：
Ｃ１为Ｔｗｅｅｎ８０，Ｃ２为Ｐ１８８，Ｃ３为ＰＥＧ４００。
根据有关均匀设计表的选择原则［７］，拟选用 Ｕ
１２（１２
１０）均匀设计表，并按该表所对应的使用表分
别安排各因素及水平。其中 Ｃ为定性因素，且水平
不足１２，按拟水平的方法进行变换后安排［７，９］。此
外，为便于建模，须将定性变量 Ｃ转化为２个哑变
量［１０］Ｚ１，Ｚ２。转化后Ｃ１，Ｃ２，Ｃ３分别对应（Ｚ１，Ｚ２）的
取值为（１，０）、（０，１）、（０，０）。见表１。
表１ 均匀设计表和试验
Ｎｏ．
Ａ Ｂ①
／ｇ·ｍＬ－１
Ｃ
Ｚ１ Ｚ２
Ｙ②
／ｇ·Ｌ－１
１ ６５０ １５０％ ０ ０ ４３２８２
２ ６６５ ３００％ ０ １ ４９２２２
３ ６８０ １２５％ １ ０ ６１３６９
４ ６９５ ２７５％ １ ０ ６８８６３
５ ７１０ １００％ ０ ０ ５９２７０
６ ７２５ ２５０％ ０ １ ６６１７３
７ ７４０ ０７５％ ０ １ ６７１３５
８ ７５５ ２２５％ １ ０ ８５０５５
９ ７７０ ０５０％ ０ ０ ７０６２８
１０ ７８５ ２００％ ０ ０ ７２７４２
１１ ８００ ０２５％ ０ １ ８０１８３
１２ ８１５ １７５％ １ ０ ９９３５４
注：①．Ｂ因素有效数字：黏稠液体不易精确称取，且Ａ因素有效
数字较少，故少保留一位；②．Ｙ的有效数字：有大量数据运算，多保
留一位安全数。
２．２ 溶解度测定方法与结果
取５０ｍＬ离心管，加入按各试验号相应质量体
积百分比折算量的增溶剂，加热至８０℃［１１］，再加入
调节至规定ｐＨ的八混液１０ｍＬ，（２５±０５）℃恒温
水浴振荡２ｈ使分散，加入过量胆酸，继续恒温水浴
振荡２４ｈ，１０００ｒ·ｍｉｎ－１离心１０ｍｉｎ，取上清液以
０４５μｍ微孔滤膜过滤，取续滤液５ｍＬ，加水稀释
至１０ｍＬ。按《中国药典》２００５年版一部清开灵注
射液项下胆酸测定方法测定。胆酸标准品浓度
１０２９ｍｇ·ｍＬ－１。经进一步验证，方法可靠。结果
见表１。
２．３ ＧＡＢＰＮＮ模型的建立及优化
２．３．１ 模型的算法流程 本文利用ＧＡ优化ＢＰ神
经网络的初始权重和偏置。主要算法步骤为：①在
初始化模型的基础上，将由 ＢＰ网络的所有连接权
值和偏置编码后组成 ＧＡ的染色体，再通过 ＧＡ对
其进行优化，并将优化后的染色体解码后赋给网络；
②ＢＰ网络在上述网络权重和偏置的基础上，通过
ＢＰ训练函数的局部优化进一步寻优。其算法的流
程见图１。图中虚线方框示步骤①。
图１ ＧＡＢＰＮＮ算法流程图
２．３．２ 模型的初始化及参数选择 ＢＰ网络以 Ａ，
Ｂ，Ｚ１，Ｚ２作为输入向量，以 Ｙ作为输出向量。将所
有向量归一化至［－１，１］范围内以消除量纲影响。
经过预试验、内验证，初步选择网络为３层结构，１
个隐含层；隐含层结点数取３；传递函数分别为 ｔａｎ
ｓｉｇ和 ｐｕｒｌｉｎｅ；训练函数 ｔｒａｉｎｇｄ。学习速率００５，目
标误差１０－４，最大训练周期３００００。
ＧＡ采用实数编码的方式，将 ＢＰ网络的各连接
权值等 １９个参量定向排列后组成 ＧＡ的染色体。
种群规模５０，遗传代数５００。适应度函数定义为拟
合残差平方和的倒数。该残差为归一化后的原输出
向量和未反归一化的预测输出向量之差。采用基于
正态几何分布的排序选择法，选择函数的参数 ｑ取
００８，该参数决定概率选择表的分布情况［１２］。采用
算术交叉，每一代进化进行交叉操作的频次为２，即
进行交叉操作的个体占群体（５０）的比例最大为
４％。采用非均匀变异，形状参数 ｂ取３。每一代进
化中变异操作的频次为４次，进行变异操作的每个
个体的变异概率为００５３。
２．３．３ 模型的训练与建立 ＧＡ部分经过５００代进
化，未达ＧＡ目标精度１０－３，将此时的最优个体赋给
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ＢＰ网络。图２所示为进化过程中群体的最大适应
度和平均适应度的变化。再经过 ＢＰ进一步优化，
达到目标精度１０－４，如图３所示。
图２ ＧＡ的适应度变化曲线
图３ ＧＡ优化后的ＢＰ训练曲线
２．３．４ 模型的优化与评估 采用Ｊａｃｋｎｉｆｉｎｇ［１３］交叉
验证方法，以交互验证平均绝对百分比误差
（ＭＡＰＥＣＶ）为指标进行评价：
ＭＡＰＥＣＶ＝１ｎ
ｎ
ｉ＝１
｜Ｙｉ－Ｙ
∧
ｉ｜
｜Ｙｉ｜
其中 ｎ为总观测数；Ｙｉ为第 ｉ个观测对应的 Ｙ
值；Ｙ
∧
ｉ为用除去第ｉ个观测后用剩余的ｎ１个观测所
建模型对 Ｙｉ的预测值。此外，因初始权值的随机
性，计算了６组交叉验证，求得其均值为１８７％。
对最终模型进行残差分析（小样本条件下使用
ｔ分布的双侧临界值［１４］），样本资料符合模型条件。
２．４ 工艺参数优化和实验验证
通过编程使最优模型在当前因素及其水平范围
内模拟全面实验，并据此对工艺参数进行优化。
图４，５分别是全面试验中总离均差平方和、总
方差的分布情况，结果表明：增溶剂种类和八混液
ｐＨ影响较大，而增溶剂浓度影响较弱。图６所示为
Ｙ受Ａ，Ｂ，Ｃ３类因素综合影响的示意图，结果表明：
Ｔｗｅｅｎ８０的增溶效果明显优于其余２种增溶剂；随
着ｐＨ的升高，胆酸溶解度明显增加。图７是将使
用每种增溶剂时的指标成分的均值进行最大值归一
化得到的百分数，结果表明：Ｔｗｅｅｎ８０分别优于
ＰＥＧ４００和Ｐ１８８１９６％和１２８％。图８所示为模
拟３００％的 Ｔｗｅｅｎ８０增溶条件下胆酸的溶解度随
八混液 ｐＨ变化的杆形图。图 ９所示为模拟 ｐＨ
８１５时不同浓度的 Ｔｗｅｅｎ８０引起的胆酸溶解度变
化的杆形图。
经过上述分析可知：使用八混液 ｐＨ８１５，
３０％的Ｔｗｅｅｎ８０为最优工艺条件。对该工艺分别
进行实验验证和模型预测，二者结果分别为
１００７４，１０１５４ｇ·Ｌ－１，预测相对误差０７９％。
图４ 总离均差平方和分布
图５ 总方差分布
图６ Ｙ受Ａ，Ｂ，Ｃ影响示意
图７ ３种增溶剂对比
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图８ Ｙ受Ａ的影响（Ｔｗｅｅｎ８０，３０％）
图９ Ｙ受Ｂ的影响（Ｔｗｅｅｎ８０，ｐＨ８１５）
３ 讨论
本文结果显示，溶液的 ｐＨ在一定范围内与指
标成分的溶解度呈良好的正相关，但注射剂 ｐＨ一
般要求在４～９，过高可引起局部组织的刺激或坏
死［１１］。增溶剂浓度虽然和指标正相关，但相对于溶
液ｐＨ的影响而言，其影响甚弱，故过高的浓度意义
不大，且可能引起毒性。按优化工艺进行制备的成
品，其安全性、稳定性等暂未考察，有待进一步研究。
胆酸在八混液中的溶解度远高于在水中的溶解
度，其原因可能是游离的胆酸转化为盐而使表观溶
解度升高。
此外需要说明的是，实验中八混液的 ｐＨ是加
入过量增溶质之前通过加入少量适宜浓度的 ＮａＯＨ
溶液进行调节的，而在加入过量增溶质之后，其 ｐＨ
将有一定程度的降低。
本文采用了 ＧＡ和 ＢＰＮＮ结合的方法建模，即
首先利用ＧＡ的全局寻优能力优化 ＢＰＮＮ的初始权
重等参数，再对优化后的参数利用 ＢＰＮＮ的训练函
数进一步精细化寻优，发挥二者各自的优势。关于
ＧＡ和 ＢＰＮＮ结合的建模方法，也有文献［１３］仅仅通
过ＧＡ优化网络权重和偏置，再使用 ＢＰＮＮ的结构
直接确定最终模型，而未用 ＢＰ网络的训练函数进
行进一步精细寻优。也有文献［１５］利用 ＧＡ对已经
建好的ＢＰＮＮ进行目标值的寻优，与本文方法存在
本质不同。
遗传算法步骤采用了实数编码，它具有较多优
点，如改善遗传算法的计算复杂性，提高运算效率；
便于遗传算法和其他经典优化方法的混合使用
等［４］。
本文建模方法所建立的模型，对训练集样本拟
合优度高（Ｒ２ ＝０９９９６），高于常规的 ＳＭＲ和
ＢＰＮＮ；内部验证的平均 ＭＡＰＥＣＶ较低，且远低于
ＢＰＮＮ，ＳＭＲ，建模方法可靠；验证实验和模型预测结
果相对误差较小，模型具有良好的预测能力。
总之，本文采用均匀设计结合 ＧＡＢＰＮＮ建模
的方法，适合于中药注射液的增溶工艺的优化，具有
一定的实际应用价值。
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ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｆＱｉｎｇｋａｉｌｉｎｇｉｎｊｅｃｔｉｏｎｂａｓｅｄｏｎ
ＧＡＢＰＮＮｍｏｄｅｌｉｎｇ
ＬＩＵＲｕｉｘｉｎ１，２，ＬＩＵＮａｎｃｅｎ３，ＳＨＩＸｉｎｙｕａｎ１，ＱＩＡＯＹａｎｊｉａｎｇ１
（１．ＳｃｈｏｏｌｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｙ，ＢｅｉｊｉｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１００１０２，Ｃｈｉｎａ；
２．Ｄｅｐｔ．ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＨｅｎａｎＣｏｌｅｇｅｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ４５００００，Ｃｈｉｎａ；
３．ＳｃｈｏｏｌｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＣａｐｉｔａｌＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００６９，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｏｐｔｉｍｉｚｅｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｆＱｉｎｇｋａｉｌｉｎｇｉｎｊｅｃｔｉｏｎ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｍｅｔｈ
ｏｄａｎｄＧＡＢＰＮＮｍｏｄｅｌｉｎｇｍｅｔｈｏｄｗｅｒｅａｐｐｌｉｅｄｔｏｏｐｔｉｍｉｚｅｔｈｅｔｅｃｈｎｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，ａｎｄｔｈｅｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙｏｆｃｈｏｌｉｃａｃｉｄｉｎｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ
ｗａｓｔａｋｅｎａｓｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇｉｎｄｅｘ．Ｒｅｓｕｌｔ：ＴｈｅｔｙｐｅｏｆｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒａｎｄｐＨｏｆｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｈａｖｅｇｒｅａｔｅｒｉｍｐａｃｔｏｎｔｈｅｉｎｄｅｘｔｈａｎｔｈｅｃｏｎｃｅ
ｔｒａｔｉｏｎｆｏｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ；ＴｈｅｏｐｔｉｍｕｍｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒｉｓＴｗｅｅｎ８０；ＩｎａｃｅｒｔａｉｎｒａｎｇｅｈｉｇｈｅｒｐＨｉｓｏｐｔｉｍｕｍ；ｉｔｉｓｎｏｔｎｅｃｅｓｓａｒｙｔｏｕｓｅｈｉｇｈ
ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒａｌｔｈｏｕｇｈｔｈｅｒｅｉｓｐｏｓｉｔｉｖｅｃｏｒｅｌａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｉｎｄｅｘａｎｄｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｓｏｌｕｂｉｌｉｚｅｒ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｕｎｉ
ｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈＧＡＢＰＮＮｍｏｄｅｌｉｎｇｍｅｔｈｏｄｉｓｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇｐｒｏｃｅｓｓｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍａｔｅｒｉａｍｅｄｉｃａｉｎ
ｊｅｃｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈｈａｓｃｅｒｔａｉｎｐｒａｃｔｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｖａｌｕｅ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ＢＰｎｅｕｒａｌｎｅｔｗｏｒｋ；ｇｅｎｅｔｉｃａｌｇｏｒｉｔｈｍ；ｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎ；ｓｏｌｕｂｉｌｉｚｉｎｇ；Ｑｉｎｇｋａｉｌｉｎｇｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；Ｔｗｅｅｎ８０
［责任编辑 周 驰］
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