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Vol. 34，Issue 1
January，2009
第 34卷第 1期
2009年 1月
·综述·
功能基因组学方法在药用植物次生代谢物
研究中的应用
王勇波 1，刘 忠 1*，赵爱华 1，苏明明 1，谢国祥 2，贾 伟 1,2
（1.上海交通大学 药学院，上海 200240；2.上海交通大学 系统生物医学研究院，上海 200240）
[摘要] 目的：药用植物遗传背景基础资料缺乏，对其次生代谢途径及其调控机制的认识不够深入，阻碍了细胞或组织
培养、代谢工程等在获取高价值次生代谢物上的广泛应用。功能基因组学方法，尤其是 cDNA-AFLP转录轮廓分析和代谢组
学的整合运用，将次生代谢物的变化与相关基因的表达相关联，在挖掘次生代谢物生物合成相关基因、探索次生代谢途径方
面展现出广阔的应用前景，是植物次生代谢物研究的新趋势和重要手段之一，将有力地促进药用植物资源更好的开发利用。
[关键词] 次生代谢物；功能基因组学；转录组学；代谢组学；代谢工程
1
植物在长期进化过程中与环境相互作用，产生大量不同
种类的小分子有机化合物——次生代谢物 (secondary
metabolites)。次生代谢物在植物适应特殊生态环境、对抗生
物或非生物压力等方面发挥着重要作用，如抵御病虫害、适
应生态环境变化、诱导授粉或防紫外线灼伤等[1-2]。很多次
生代谢物化学结构复杂而独特，具有特殊的生物活性，是药
用植物的主要活性成分[3]。药用植物在药物研发中应用广
泛，是传统中药主要来源，其次生代谢物是新药、新先导化
合物(drug leads)、新化学实体(new chemical entities，NCEs)
的重要来源[4-5]。
从生物合成的起源来看，药用植物次生代谢物可分为 5
大类：多聚酮类(polyketides)、异戊二烯类(isoprenoids)、生
物碱类 (alkaloids)、苯丙烷类 (phenylpropanoids)、黄酮类
(flavonoids)。多聚酮类由乙酸-丙二酸途径(acetate-malonate
pathway)产生；异戊二烯类（包括萜类和固醇类）由五碳前
体异戊烯焦磷酸(isopentenyl diphosphate，IPP）经过经典的
甲羟戊酸途径(mevalonic acid pathway，MVA pathway)或
MEP代谢途径(methyl-erythritol phosphate pathway)产生；生
物碱类由不同种类的氨基酸合成；苯丙烷类含有 1个 C6-C3
单元，起源于芳香氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸；黄酮类由苯丙
烷类与多聚酮类相结合的途径合成[6]。不同种类的药用植物
次生代谢物在药物开发中均有应用[7]。
然而，来源于药用植物的次生代谢物往往含量低，且天
然药用植物资源有限，增加了药物开发的难度[7]。药用植物

[收稿日期] 2008-07-28
[基金项目] 国家自然科学基金项目（30772725）
[通信作者] *刘忠，Tel：（021）34206098，Fax：（021）34204457，
E-mail：liuzhong@sjtu.edu.cn
次生代谢产物的生物合成往往包含多个步骤，过程长而复
杂，有多种酶参与，至今仍有很多问题悬而未决。目前，药
用植物中仅有少数次生代谢途径（如黄酮类，吲哚三萜，异
喹啉生物碱）经过多年经典生物化学研究已有较深入的认识
[8-9]，而大部分次生代谢途径还有待进一步阐明，阻碍了生
物技术生产次生代谢物的成功应用。功能基因组学方法是全
面探索生物系统的有力工具，是发现次生代谢物生物合成相
关基因及阐明次生代谢途径的有效手段[10]，将成为药用植
物次生代谢物研究以及中药现代化研究的发展趋势之
一[11-12]。
1 药用植物次生代谢物的获得途径
总的来说，药用植物次生代谢物的获得途径有①从植物
（包括野生和栽培植物）中提取分离；②对结构已知的次生
代谢物寻求化学合成或结构改造；③从植物细胞或组织培养
物中获得；④代谢工程生产。
目前，从植物中提取分离仍是获得次生代谢物最主要的
途径，而且其中大约 2/3来源于野生资源[13]。然而，大多数
次生代谢物在植物中含量低，且只在特殊组织部位、特定生
长阶段或生长环境下积累，过度依赖野生资源会危及濒危物
种、破坏环境。药用植物栽培在一定程度上可以缓解这些问
题，但由于生长环境要求高、耗时长、劳动量大等原因，使
得药用植物栽培成本较高、难度较大[14]。
大部分次生代谢物结构复杂，常含有特异的立体化学结
构(stereochemistry)，使得化学全合成往往不可能或者经济上
不可行。在基于次生代谢物作用机制知识的基础上合成作用
相似的替代物，或者对次生代谢物进行结构修饰，是药物开
发中一种经济可行的策略。例如，以薯蓣皂苷元(diosgenin)
为基本骨架，经化学修饰开发出大量类固醇激素类药物。
作为获得药物植物次生代谢物一种可能的替代方法，运


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用细胞或组织培养物产生有商业价值的次生代谢物的研究
已广泛开展。虽然许多不同种类的药用植物细胞或组织培养
体系已经被确定，但它们常常并不能产生足够量的目标次生
代谢物[15]。可能的原因如下：次生代谢物细胞内毒性高，
导致其在培养物中往往并不积累或者含量很低[16]；培养物
容易受后天变化(epigenetic changes)的影响，产物水平不稳
定，使得依靠经验摸索选择高产、稳定的培养体系难度较大。
通过筛选选择高产率细胞系、优化培养基、加入茉莉酸甲酯
等诱导因子、运用毛状根培养等方法能够在一定程度上提高
目标次生代谢物产量 [17]。成功的例子有：运用紫草
Lithospermum erythrorhizon 细胞悬浮培养生产紫草素
(shikonin)；从罂粟 Apaver somniferum细胞培养生产血根碱
(sanguinarine)等。但由于产量以及生产成本等问题，目前这
种方法商业成功率仍然非常有限。
代谢工程为产生目标次生代谢物、提高其含量提供了新
的前景。调控次生代谢途径要求彻底认识其整个生物合成途
径，详细了解代谢途径中控制启动和流通的调控机制。目前，
这种方法已经被成功的运用于微生物生产本体或异源次生
代谢物[18]。例如，在大肠杆菌 Escherichia coli 中生产抗疟
疾成分青蒿素的前体青蒿酸(amorphadiene)[19]。然而，药用
植物与微生物不同，通常次生代谢途径更长，酶催化步骤更
多，因此阻碍了代谢工程在药用植物中的应用。功能基因组
学研究将最终揭示次生代谢物的生物合成途径，为药用植物
代谢工程以及细胞或组织培养与代谢工程相结合的途径产
生次生代谢物奠定坚实的理论基础。
2 功能基因组学的基本研究工具
拟南芥、水稻全基因组测序完成，其他几种植物如杨、
苜蓿、莲、土豆、玉米等序列信息的发现[20-22]，有力推进了
基因组学的发展。然而，仅仅依靠大量序列信息，许多基因
的功能无法阐明。通过改变单个因素或基因探索基因功能的
方法效率较低、成本较高，这要求大规模分析基因功能[23]，
从而催生了功能基因组学。功能基因组学(functional genomics)
应用多重平行的方法，包括转录组学(transcriptomics)、蛋白
质组学(proteomics)、代谢组学(metabolomics)，采用高通量模
式在基因组或系统水平上全面研究分析基因功能，是全面探
索生物系统的有力工具，最终将建立起基因组(genome)和表
型组(phenome)之间的联系[10,24]。
转录组学在整体水平上研究细胞中基因转录情况及转
录调控规律，其发展使得全面系统研究基因表达、发现新基
因、诠释基因功能成为可能。常用的转录轮廓分析方法有：
差异性显示 (differential display)，cDNA 微阵列（cDNA
microarray），基因芯片(gene chip)，表达序列标签(expression
sequence tags，EST)分析，基因表达的系统分析 (serial
analysis of gene expression，SAGE)，大规模平行测序技术
(massively parallel signature sequencing，MPSS)，cDNA-扩增
片 段 长 度 多 态 性 （ cDNA-amplified fragment length
polymorphism，cDNA-AFLP）等 [22,25-26]。cDNA-AFLP 是
Bachem 等 1996 年在 AFLP(amplified fragment length
polymorphism) 的基础上发明出来的一项 RNA 指纹图谱技
术，基本原理是对 cDNA限制性酶切片段进行选择性扩增，
通过扩增片段获得基因表达信息[27]。cDNA-AFLP 与基于杂
交的转录图谱技术 cDNA 微阵列和基因芯片相比，最显著
的优点为不需要事先知道基因组序列信息、灵敏度高、特异
性高、重复性好、启动成本相对较低，在基因表达研究方面
可有效替代后两者[28]。cDNA-AFLP已逐渐成为探索基因序
列信息相对缺乏的药用植物基因表达的有力工具[29-30]，主要
应用于定量基因表达分析，新基因发现，表达数量性状基因
坐(quantitative trait loci，QTL)作图等方面，适用于任何物
种[25]。
蛋白质组学在大规模研究基因表达、揭示蛋白质功能、
探索酶的催化调控作用等领域发挥着举足轻重的作用，主要
的分离分析方法有：二维凝胶电泳 (two dimensional gel
electrophoresis)，质谱技术，包括基质辅助激光解吸电离飞
行时间质谱(matrix assisted laser desorption/ionization time of
flight mass spectrometry，MALDI/TOF MS)、电喷雾离子化
质谱(electro spraying ionization-mass spectrometry，ESI-MS)
等。二维凝胶电泳技术是高效分离分析多种蛋白的主要手
段。质谱技术灵敏度、特异性高，主要应用于精确鉴定蛋白
质[31]。由于蛋白质自身结构复杂、特异，且存在相互作用，
蛋白质组的研究常需要结合二维凝胶电泳、质谱技术以及用
于研究蛋白质相互作用的分析技术，如酵母双杂交技术、蛋
白质芯片[32]。
代谢组学的形成和发展使得对于代谢网络的整体动态
变化的衡量成为可能或者更接近于真实，尤其适合于特定条
件下的代谢表型(metabolic phenotypes)的研究[33-34]，并且迅
速成为阐释基因功能、全面了解细胞对生物环境反应的关键
工具[35]，也是药用植物、中医药现代化研究非常重要的手
段[36-37]。常用的分析方法有：核磁共振(nuclear magnetic
resonance，NMR)、气相色谱-质谱联用(gas chromatography
coupled with mass spectrometry，GC-MS)、液相色谱-质谱联
用(liquid chromatography coupled with mass spectrometry，
LC-MS)、傅立叶质谱(Fourier transform mass spectrometry，
FTMS)和毛细管电泳 -质谱联用 (capillary electrophoresis
coupled with mass spectrometry，CE-MS)等[38]。近年来又发
展出了串连质谱、液相色谱与核磁共振联用等新技术。这些
分析方法各有优缺点，NMR 快速、选择性好、代谢物结构
鉴定方便，但灵敏度相对较低、检测动态范围窄；基于分离
和质谱联用的技术灵敏度高、专属性好，但样品前处理及分
析需要相对较长的时间。选择合适的分析技术需要综合考虑
代谢物谱的特征，分析速度、选择性和灵敏度[39-40]。
3 药用植物功能基因的挖掘
对于药用植物来说，由于基因组序列信息及其相关数据
库、功能基因组学研究工具的缺乏，其次生代谢物相关基因
的全面研究几乎未见报道。整合转录组学与代谢组学的功能


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基因组学方法是该研究领域的一个突破口[6]（图 1）。使用茉
莉酸甲酯(methyljasmonae，MeJA)、 水杨酸(salicylic acid，
SA)、壳聚糖(chitosan)或重金属(heavy metals)等刺激因子处
理未分化的细胞通常能够提高次生代谢物产量[11-12]。假设目
标次生代谢物的含量提高的同时，与这些成分生物合成相关
的基因也被激活，那么，在药用植物细胞或组织培养物中，
当目标次生代谢物诱导条件确定后，基因组层面的转录轮廓
分析就能够确定与之累积相关的基因表达，筛选出与次生代
谢相关的基因进行功能分析，阐明和验证它们的功能，进而
应用于提高次生代谢物产量。理论上，这种方法适用于任何
药用植物细胞或组织培养物。

图 1 一种用于提高植物细胞中次生代谢物
含量的功能基因组学方法概要

Alain Goossens[43]等运用 cDNA-AFLP的转录轮廓和目
标代谢物轮廓分析相结合的方法分析了茉莉酸甲酯诱导后
的烟草细胞培养物，在 2 万个可见基因片段中，确定 591
个由茉莉酸甲酯诱导转录，同源搜索显示，其中 58％的基
因片段功能已知，几乎包括所有和尼古丁生物合成相关的基
因，如编码鸟氨酸脱羧酶、精氨酸脱羧酶、喹啉酸磷酸核糖
基转移酶的基因和许多据推测可能在生物碱合成中起作用
基因；约 15％的基因编码功能不确定的蛋白以及信号转导
蛋白，如受体、激酶、磷酸酶和转录因子，这些蛋白的诱导
与尼古丁生物合成相关基因的上调一致。Heiko Rischer[44]
等运用 cDNA-AFLP 转录轮廓分析和代谢轮廓分析相结合
的方法，分析茉莉酸甲酯诱导的长春花细胞培养物，得到一
系列已知或未知的基因标签以及与二萜类吲哚生物碱
(terpenoid indole alkaloids，TIAs)相关的代谢物；通过搜索
417个差异性表达基因标签和 178个代谢峰的累积轮廓之间
的关联，他们首次描画了从基因到基因(gene-to-gene)以及从
基因到代谢物(gene-to-metabolite)的网络，这些代谢网络揭
示了二萜类吲哚生物碱具有不同的代谢分支，且不同的代谢
途径受到不同的植物激素调节，也揭示了与二萜类吲哚生物
碱生物合成相关的一系列基因和代谢物。
整合转录组学和代谢组学，构建从基因到代谢的网络，
将促进包含多种层面（包括基因表达、酶活性和代谢物水平）、
相互作用的生物体系之间的信息的整合，发现关键调节成分
从而阐明基因功能，进一步确定与药用植物次生代谢物生物
合成、转运、调节、修饰相关的新基因及其调控机制[45]。
4 药用植物次生代谢工程
代谢工程通过调控与代谢途径相关的基因、关键酶、代
谢通路、代谢物等途径，改变目标次生代谢物含量。功能基
因组学研究领域的基本问题是确定与次生代谢物生物合成
相关的各个因素，包括基因表达、酶及其调节水平，其研究
成果为代谢工程产生次生代谢物提供了理论基石，目前已经
有较多应用。
引入或过量表达编码关键酶如限速酶的基因能够调控代
谢途径。Dae-Jin Yun[46]等的研究表明，在颠茄 Atropa belladonna
中引入编码莨菪碱-6β-羟化酶(hyoscyamine-6β-hydroxylase)
的基因，导致了颠茄中含量很低的高价值托品生物碱东莨菪碱
(scopolamine)的累积，几乎所有的莨菪碱都转化成了东莨菪碱。
该基因在黑莨菪Hyoscyamus muticus毛状根中过量表达效果更
剧烈，不仅产生了大量的东莨菪碱，而且累积了高含量的莨菪
碱[47]。Lee[48]等研究表明，在人参中过量表达角鲨烯合成酶基
因(squalene synthase gene)获得了更高含量的三萜(triterpenes)和
植物甾醇(phytosterols)。
使某个基因沉默导致代谢途径中产生或阻断代谢支路
也能使某种代谢物累积。 Allen [49]等的研究已经表明，阻断
罂粟中产生吗啡的代谢途径，会导致香荔枝碱(reticuline)及
其甲酯的积累。在咖啡植物中，调控咖啡因的相关代谢通路
可控制其含量[50]。
转录因子(transcriptional factors) 异常表达启动整个代
谢途径的能力显示了调控次生代谢途径新的可能性。长春花
二萜类吲哚生物碱(terpenoid indole alkaloids，TIAs)生物合
成途径的主导调节子基因 Orca3，该基因编码产物 ORCA3
含有一个 AP2/ERF 功能域，为茉莉酸应答性调节子
(jasmonate-responsive regulator)。在长春花细胞培养物中，
连续产生过量ORCA3导致几种与二萜类吲哚生物碱生物合
成相关基因的过量表达以及二萜类吲哚生物碱累积[51]。
在细胞或组织培养物中，次生代谢物常储存在植物液泡
内，转运器(transporter)很可能在次生代谢物转运区隔中发挥
着重要作用。次生代谢物的细胞毒性限制了其在细胞中累
积。尼古丁和其他生物碱对植物细胞毒性高，在转基因土豆
细胞中过量表达酵母 ABC转运器(ABC transporter)PDR5被
证实能减小尼古丁的细胞毒性，增加其累积[52]。
功能基因组学的发展为产生或设计新的次生代谢物提
供了前所未有的机会，运用代谢工程以及植物细胞或组织培
养物与代谢工程相结合的方法产生次生代谢物将会取得更
大的突破。
5 展望
由于药用植物缺乏大量序列数据信息，使得基因表达的


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系统分析、微阵列等转录轮廓分析方法难以应用，严重阻碍
了大规模的基因发掘。相比而言，由于不需要事先知道基因
组序列信息，cDNA-AFLP分子标记技术成为目前广泛发掘
药用植物基因以及定量分析基因表达谱的有力工具。代谢组
学的兴起使得大规模定量检测整体或目标代谢物成为可能。
作为对基因表达活动的响应，次生代谢物更为灵敏地反映了
基因表达与调控的变化，基于 cDNA-AFLP的转录轮廓分析
与代谢组学整合，能够将基因表达变化与代谢物变化相关
联，并通过次生代谢物的变化规律发现新基因、推测代谢途
径、阐释基因功能，在次生代谢物生物合成途径及相关基因
功能阐明研究中已显现出广阔的应用前景。
随着技术的发展及研究的深入，基因组、基因表达数据
库的不断扩充和完善，更多的功能基因组学研究工具，包括
转录组学、蛋白质组学和代谢组学及其全面深入的整合[45]，
将越来越广泛地应用于药用植物及中医药研究领域。这种整
体系统方法和传统还原分析方向相结合，必将加速揭示药用
植物基因的功能，建立起基因表达水平、酶活性和次生代谢
物之间的因果关联，最终阐明次生代谢途径及其相关基因的
表达调控机制。这些研究成果将促进细胞或组织培养、基因
工程、代谢工程产生高价值活性成分的应用，有力推进药用
植物次生代谢物的开发和中药材新品种培育，在保护自然资
源、保持生物多样性的同时使人类极大受益[53-54]。
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Functional genomic approaches to explore secondary metabolites
in medicinal plants

WANG Yongbo1，LIU Zhong1*，ZHAO Aihua1，SU Mingming1，XIE Guoxiang1，JIA Wei1，2
(1. School of Pharmacy，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200240，China;
2. Shanghai Institute for Systems Biomedicine，Shanghai Jiao Tong University，Shanghai 200240，China)

[Abstract] Extensive genomic data concerning medicinal plants are rather scarce and insights of the secondary metabolic
pathways and their regulatory mechanism are insufficient, hampering the broad application of cell or tissue cultivation and metabolic
engineering to producing high-value secondary metabolites. The integration of cDNA-AFLP based transcript profiling and
metabolomics, a new development of functional genomic approaches could establish correlations between the changes of secondary
metabolites and expressions of related genes. It has manifested widely applicative prospects in seeking genes involved in
biosynthesis of secondary metabolites and exploring secondary metabolic pathways. Functional genomic approaches are promising
trends in the field of medicinal plants secondary metabolites research and will lead to better utilization of natural medicinal resources.
[Key words] secondary metabolites; functional genomics; transcriptomics; metabolomics; metabolic engineering
[责任编辑 吕冬梅]