全 文 ：促渗剂对小儿牛黄退热巴布贴中
栀子苷透皮吸收的影响
石召华１，熊富良２，黄志军１，熊登科１，曾庆恢１
（１．湖北省中药现代化工程技术研究中心，湖北 武汉 ４３００５２；
２．湖北省现代中药制剂工程技术研究中心，湖北 武汉 ４３００７０）
［摘要］ 目的：研究不同促透皮吸收剂对小儿牛黄退热巴布贴体外透皮吸收的影响。方法：采用改良Ｆｒａｎｚ扩
散池法，以离体大鼠皮肤为透皮屏障，用高效液相色谱法测定不同透皮吸收促进剂对小儿牛黄退热巴布贴中栀子苷
的累积渗透量、透皮吸收速率等体外透皮吸收动力学参数的影响。结果：栀子苷的体外渗透过程符合零级方程，并且
试验过程中制剂基本稳定。结论：５％１，２丙二醇氮酮（２∶３）促渗效果最佳，为该制剂的深入研究提供了初步依据。
［关键词］ 小儿牛黄退热巴布贴；透皮吸收；栀子苷；促渗剂
［中图分类号］Ｒ２８３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）１８２０６１０３
［收稿日期］ ２００７０９２７
［基金项目］ 湖北省重大科技攻关项目（２００７ＡＡ３０１Ｂ０６１）
［通讯作者］ 石召华，Ｔｅｌ：（０２７）８４５３４４９０，Ｆａｘ：（０２７）８４５１４００２，
Ｅｍａｉｌ：ｓｚｈｌｗｗ２００６＠１６３．ｃｏｍ
小儿牛黄退热巴布贴为本中心自主开发研制的
中药复方六类新药，由栀子、体外培育牛黄、金银花、
柴胡等经由现代工艺制备而成，具有退热解表，清热
解毒，主治小儿外感风热所致的急性上呼吸道感染
轻、中度发热症。由于小儿生理特征较为特殊，对药
物的口感和外观有较高的要求，导致中药大多存在
口感不好难以调节、依从性差等局限性。巴布剂以
水溶性高分子材料为基质，透皮效果较好，不需口
服，不受口感限制，使用方便，尤其适用于儿童，而其
载药量大的优点特别适合复方中药制剂［１］。因此，
本研究主要考察促渗剂乙醇、氮酮、１，２丙二醇、Ｎ
甲基２吡咯烷酮（ＮＭＰ）对小儿牛黄退热巴布贴的
主要有效成分栀子苷的透皮吸收情况的影响，为复
方中药制剂小儿牛黄退热巴布贴经皮给药系统的研
究和开发提供参考。
１ 材料
改良Ｆｒａｎｚ扩散池（接受池体积７ｍＬ，扩散面积
２８ｃｍ２）；Ｄｉｏｎｅｘ高效液相色谱仪（ＵＶＤ１７０Ｕ检测
器、Ｃｈｒｏｍｅｌｅｏｎ化学工作站）；ＳａｒｔｏｒｉｕｓＣＰ２２５Ｄ型分
析天平（１／１０万）；ＡＢ２０４－Ｎ型分析天平（１／万）；
超声仪（功率 ２５０Ｗ，４０ｋＨｚ，上海船舶电子研究
所）。小儿牛黄退热巴布贴浸膏（武汉健民中药工
程有限责任公司提供）；栀子苷对照品（批号
１１０７４９２００５１２，供含量测定用，中国药品生物制品
检定所提供）。氮酮（上海三浦化工有限公司）；
１，２丙二醇（中国医药集团上海化学试剂公司）；
ＮＭＰ（国际特品有限公司）。乙腈为色谱纯；水为重
蒸水；其他试剂均为分析纯。
ＳＤ大鼠，体重（２００±１０）ｇ，购自华中科技同济
医学院实验动物学部，动物级别 ＳＰＦ级，动物合格
证号ＳＣＸＫ（鄂）２００４０００７。
２ 方法与结果
２．１ 巴布剂的制备
小儿牛黄退热巴布贴浸膏与不同的促渗剂混合
研磨后，分别加入 ＮＰ７００、甘油、山梨醇、枸橼酸等
成分，搅匀，涂布于无纺布上，加盖聚乙烯薄膜，分别
得不含促渗剂、含１０％乙醇、含３％氮酮、含５％氮
酮、含３％ＮＭＰ、含５％１，２丙二醇、含５％乙醇氮酮
（２：３）、含 ５％１，２丙二醇氮酮（２∶３）的含生药量
２４２ｇ／贴的巴布剂。
２．２ 栀子苷体外分析方法的建立［２］
２．２．１ 色谱条件 十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
（４６ｍｍ ×２５０ｍｍ，５μｍ）；流 动 相 乙 腈水
（１４∶８６）；检测波长２３８ｎｍ；柱温３０℃；流速１０ｍＬ
·ｍｉｎ－１；进样量１０μＬ。在本色谱条件下，空白皮
肤溶出物不干扰测定，主峰与相邻峰能较好分离。
理论板数按栀子苷峰计算应不低于３０００，见图１。
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Ａ．阴性；Ｂ．样品；Ｃ．对照品；１．栀子苷
图１ 小儿牛黄退热贴栀子苷的ＨＰＬＣ图谱
２．２．２ 标准曲线的制备 精密称取栀子苷对照品
７５０ｍｇ，置５０ｍＬ量瓶中，加甲醇使溶解并定容至
刻度，摇匀。即得（每１ｍＬ中含栀子苷０１５０ｍｇ）。
分别精密吸取上述对照品溶液 ０５，１，２，３，４，１０
ｍＬ，置１０ｍＬ量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，按
上述色谱条件测定，以峰面积对进样量进行线性回
归，得回归方程为 Ｙ＝００２１１５Ｘ＋００７０６，ｒ＝
０９９９９。结果表明，栀子苷进样量在７５～１５００ｍｇ
·Ｌ－１线性关系良好。
２．２．３ 精密度试验 取低、中、高３种浓度的栀子
苷对照品溶液，连续测定６次，得组内和组间ＲＳＤ分
别为 １２％，１２％，１９％和 ２８％，２３％，２６１％。
平均回收率分别为 ９６３％，９７４％，９８３％，ＲＳＤ
１２％，１３％，１３％（ｎ＝６）。
２．３ 透皮吸收试验［３］
大鼠颈椎脱臼处死，剪去腹毛，剥离腹部皮肤，
去除皮下脂肪层，用生理盐水洗净，固定在改良
Ｆｒａｎｚ扩散池上，真皮层面向接受室，将各巴布贴在
角质层面上，接受液为４０％乙醇生理盐水，于（３７±
１）℃搅拌（６００ｒ·ｍｉｎ－１），分别于２，４，６，８，１２，２４
ｈ取接受液５０ｍＬ（同时补充同温等量接受液），经
０４５μｍ微孔滤膜过滤，按２．２．１项下条件进样测
定栀子苷的含量，计算［４］累积渗透量Ｑ，图２。
图２ 促渗剂对栀子苷累积渗透量的影响（ｎ＝３）
对渗透曲线的直线部分进行线性回归，计算其
渗透速率，结果见表１。
表１ 不同促渗剂对小儿牛黄退热巴布贴中栀子苷体外透皮吸收的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝３）
促渗剂 Ｑｔ方程 Ｒ２ Ｊｓ／μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１ ＥＲ Ｑｒ／μｇ·ｃｍ－２
未加促渗剂 Ｑ＝１６４６７ｔ－５０５５８ ０９８８９ １６５±０５６ １０ ３４６８７６±１９２
１０％ｅｔｈａｎｏｌ Ｑ＝１９３６５ｔ－４５７２ ０９８０９ １９４±０７９ １２ ４１０１２６±３１４
３％ａｚｏｎｅ Ｑ＝６２７８１ｔ－１５４５ ０９７２４ ６２８±１１６ ３８ １３０５４２６±２６１
５％ａｚｏｎｅ Ｑ＝６５３６７ｔ－１４６６８ ０９６１７ ６５４±０４８ ４０ １３５９９３６±０９７
３％ＮＭＰ Ｑ＝２５２０８ｔ－５８８９８ ０９７６６ ２５２±１０７ １５ ５３２６４１±１９４
５％１，２丙二醇 Ｑ＝４６７１ｔ－１１１６１ ０９６２８ ４６７±１０２ ２８ ９６６６３９±４９７
５％ｅｔｈａｎｏｌａｚｏｎｅ（２∶３） Ｑ＝６４６８８ｔ－１５５７２ ０９７０６ ６４７±０６７ ３９ １３４６２１４±２１３
５％１，２丙二醇ａｚｏｎｅ（２∶３） Ｑ＝８１９８ｔ－１７７９５ ０９６５９ ８２０±０９１ ５０ １７１２６７４±２５９
注：Ｊｓ为稳态渗透速率，ＥＲ为增渗倍数，Ｑｒ分别为２４ｈ时药物经皮渗透累积量
结果显示氮酮、１，２丙二醇对栀子苷有一定的
促渗效果，ｅｔｈａｎｏｌ，ＮＭＰ作用不明显。以５％１，２丙
二醇氮酮（２∶３）为复合促渗剂时栀子苷的透皮吸收
速率较好。
３ 讨论
透皮给药系统（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｙｓｔｅｍ，
ＴＴＳ）可以绕过肝脏的首关效应及胃肠道的破坏，维
持稳定、持久的血药浓度，提供可预定和较长的作用
时间，降低药物毒性和不良反应，提高疗效，减少给
药次数，给药方便。药物经皮吸收的前提是穿透皮
肤吸收，而对大多数药物来说，皮肤是难以穿透的屏
障，因此促进药物对皮肤的渗透成为开发经皮给药
系统的关键。目前研究得最多的药剂学方法是使用
经皮吸收促进剂，所以不同促进剂对药物促透作用
的考察为经皮给药系统的研究与开发及其临床应用
提供了参考［５］。
接受液的选择实验中曾选用 ｐＨ７４的磷酸盐
缓冲液、生理盐水、２０％乙醇生理盐水、４０％乙醇生
理盐水作为接受液，结果发现４０％乙醇生理盐水溶
解度最好，含量最高，所以选用４０％乙醇生理盐水
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为接受液。
预试验表明，促渗剂用量增加，巴布剂黏性下降，
从而影响制剂的质量和产品的稳定性。采用３％以
上氮酮对栀子苷有明显的促渗效果，而乙醇和ＮＭＰ
在本实验中对栀子苷的促渗作用不明显。１，２丙二
醇可作保湿剂，且具一定的促渗效果，若用量大于
１０％，则会出现膏体假塑性降低、药液渗漏等现象。
作为新型透皮吸收促进剂的氮酮近年来得到了
广泛的应用，其促渗作用与浓度有关，在低浓度时有
良好的促渗作用，达一定浓度时其促渗作用增加不
明显［６］，本试验结果亦证明。当采用氮酮与１，２丙
二醇复合使用时，渗透速率大大提高，Ｊｓ值较不加
促渗剂组增加近５倍。主要是１，２丙二醇大大增加
了氮酮在水溶性基质中的溶解度，从而协同促进药
物的渗透。
小儿牛黄退热巴布贴是中药复方经皮给药制
剂，影响中药复方经皮给药制剂透皮吸收行为和作
用机制的因素复杂。本品提取物主要由两大部分组
成，一是药材提取浸膏，二是挥发油。从试验结果可
以看出，不加氮酮明显小于加了氮酮的小儿牛黄退
热巴布贴的累计透过量，说明加入氮酮等促渗剂起
到了很好的促渗透作用。但文献报道［７］，中药挥发
油类成分不仅具有一定的治疗作用，同时能起到很
好的促渗透作用。因此，在本研究中，挥发油类成分
是否与促渗剂存在协同作用，这部分内容尚在进一
步研究中。
本制剂主要适用人群为小儿，因此在制剂处方设
计和评价方面充分考虑小儿皮肤特点和用药的目的。
本制剂所用辅料均为药用级，对皮肤无任何刺激性，
并经过刺激性和过敏性试验验证；同时本制剂充分融
合中医传统脐疗理论，制剂直接贴附儿童脐部，药物
得以循经直达病所，从而达到起效迅速的效果。
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Ｅｆｅｃｔｓｏｆｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓｏｎｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｏｆ
ｇｅｎｉｐｏｓｉｄｅｉｎＸｉａｏ＇ｅｒＮｉｕｈｕａｎｇｔｕｉｒｅｃａｔａｐｌａｓｍｓ
ＳＨＩＺｈａｏｈｕａ１，ＸＩＯＮＧＦｕｌｉａｎｇ２，ＨＵＡＮＧＺｈｉｊｕｎ１，ＸＩＯＮＧＤｅｎｇｋｅ１，ＺＥＮＧＱｉｎｇｈｕｉ１
（１．ＨｕｂｅｉＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｅｎｔｒｅｏｆＭｏｄｅｒｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｕｈａｎ４３００５２，Ｃｈｉｎａ；
２．ＨｕｂｅｉＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｅｎｔｒｅｏｆｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｗｕｈａｎ４３００７０，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｄｉｆｅｒｅｎｔｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓｏｎｔｈｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｏｆＸｉａｏ＇ｅｒＮｉｕｈｕａｎｇｔｕ
ｉｒｅｃａｔａｐｌａｓｍｓ（ＸＮＴＣ）．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｕｓｉｎｇｉｍｐｒｏｖｅｄｆｒａｎｚｔｙｐｅｄｉｆｕｓｉｏｎｃｅｌｗｉｔｈｅｘｃｉｓｅｄｒａｔｓｋｉｎｉｎｖｉｔｒｏａｓｔｈｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｂａｒｉｅｒ，ｔｈｅ
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ｕｈｕａｎｇｔｕｉｒｅｃａｔａｐｌａｓｍｓ．
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