全 文 ：苗药大果木姜子油静脉亚微乳的制备工艺研究
李 江 3 o刘英波
k贵阳中医学院 o贵州 贵阳 xxsssul
≈摘要 目的 }研究苗药大果木姜子油静脉乳剂的处方和制备工艺 ∀方法 }以注射用大豆磷脂和 ° ∏¯µ²±¬¦ƒy{
作为乳化剂 o先以 ƒ高速搅拌器搅拌 o再用高压乳匀机乳化制备出大果木姜子油静脉乳剂 o并考察其粒径大
小及其分布 ∀结果 }经 w xss µ# °¬±pt离心 tx °¬±稳定 o粒径大小分布均匀 ∀结论 }所用的制备工艺简单 !稳定可
行 o可用于苗药大果木姜子油静脉乳剂的制备 ∀
≈关键词 大果木姜子油 ~静脉乳剂 ~亚微乳
≈中图分类号 u{v ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukusszluu2uvzw2sw
≈收稿日期 ussz2sv2tv
≈通讯作者 3 李江 oר¯}ks{xtlx|vzt{to∞2°¤¬¯} ¬¯¬¤±ªussx½¼
tuyq¦²°
随着临床治疗需要和药剂学科的发展 o近年来
含药静脉注射用脂肪乳剂在市场上已有地西泮 !异
丙酚 !地塞米松和脂溶性维生素等 ≈t 静脉注射乳
剂 ∀中药在乳剂的研究有鸦胆子油乳注射液 !紫草
油乳剂 !五味子乳注射液 !莪术油乳的研究等 o而对
苗药以静脉脂肪乳或微乳作为载体的相关研究未见
报道 ∀苗药大果木姜子油作为药材收载于 ussv年
版 5贵州省中药材 #民族药材质量标准 6o具有温中
散寒 o理气止痛的作用 o现代研究证实对心血管呈较
明显的药理活性 o对猫急性实验性心肌缺血和梗塞
有良好的保护作用 !可改善麻醉猫血流动力学和增
加冠脉流量 !抗实验性心律失常等作用 ≈u ∀因此 o
在现代剂型的高效 !速效要求的指导下 o作者以苗药
大果木姜子油制成静脉乳剂 o并对其乳剂的影响因
素 !处方和制备工艺进行了研究 ∀
1 材料与仪器
大果木姜子 k贵州罗甸产 l Χινναµ αµ υµ °¬2
ª¤² 1• 1¬o经贵阳中医学院中药鉴定教研室刘
芃教授鉴定符合 5贵州省中药材 ! 民族药材质量
标准 6 第 vx页 /大果木姜子 0 项下的有关规定 ~
大果木姜子油 k自制 lo通过水蒸气蒸馏得到的挥
发油 o经刘芃教授鉴定符合 ussv年版 5贵州省中
药材 ! 民族药材质量标准 6 第 vy页 /大果木姜子
油 0 项下的有关规定 ~ ·¨¤¶¬½¨ µ¤±² ≥|s激光粒
度 r ·¨¤电位分析仪 k英国 ¤¯√ µ¨±公司 l~ ×p
ty≤台式高速离心机 k上海医用仪器厂 l~ ƒ
高速搅拌器 k上海弗屠克机电设有限公司 l~ ≥¤µ2
·²µ¬∏¶电子天平 k
°tt⁄型 o美国双杰兄弟有限
公司 l~ ∞°∏¯¶¬ ¬¨ p ≤x高压乳匀机 ~ ƒ型安瓿
熔封机 k金一帆制药设备有限公司 ~透射电子显
微镜 k p yss型 o日本 ¬·¤¦«¬公司 l~注射用大
豆磷脂 k上海太伟有限公司 l~甘油 k天津市博迪
化工有限工司 l~注射用大豆油 k铁岭北亚药用油
有限公司 l~ ° ∏¯µ²±¬¦ƒy{ k南京威尔公司 l∀
2 方法
2q1 苗药大果木姜子油静脉乳处方 在文献 ≈v
研究的基础上 o设计处方 }大果木姜子油 s1sx ∗ x ªo
注射用大豆油 xh ∗ ush o大豆磷脂 s1xh ∗ u1sh o
° ∏¯µ²±¬¦ƒy{ s1vh ∗ v1sh o甘油 u1sh ∗ v1sh o加
注射用水至 tss °∀
2q2 制备方法 将大果木姜子油 !注射用大豆油和
大豆磷脂于烧杯中在 zs ε 水浴搅拌均匀 o使注射用
大豆油和大豆磷脂充分溶解并保温作为油相 ~在装
有 ° ∏¯µ²±¬¦ƒy{和甘油的烧杯中加入 us °的注射
用水在 zs ε 水浴上搅拌 o使 ° ∏¯µ²±¬¦ƒy{和甘油完
全溶于水中保温作为水相 o用高速搅拌器进行搅拌 o
边搅拌边加入油相得到乳白色初乳 o将初乳加水至
tss °o用高压乳匀机在平均压力为 t xss ®°¤的条
件下乳化 v次取出得乳白色的乳剂 ∀
2q3 静脉乳的粒径 !分布及 ·¨¤电位的测定 在
室温条件下 o用滴管吸取 t滴乳液于 ts °量瓶中 o
用水稀释定容后至刻度 o摇匀 o即得 ∀将稀释后的乳
液置激光粒度 r ·¨¤电位分析仪的样品吸收池和电
#wzvu#
第 vu卷第 uu期
ussz年 tt月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
∂ ²¯qvuo ¶¶∏¨ uu
²√ °¨¥¨ µo ussz
位测定管中 o分别测定静脉乳剂的粒径大小 !分布和
·¨¤电位 ∀
2q4 静脉乳的形态观察 吸取经稀释后乳液滴于
电静制样铜网上 o用 uh的磷钨酸液染色 o晾干 o于
透射电镜下观察静脉乳的形态并拍照 ∀
2q5 乳剂评价指标
2q5q1 以半径为 ts ¦°的离心机经 w sss µ# °¬±pt
的转速 k约 t {ss ≅ γ l离心 tx °¬±o不应有分层现
像 ∀若出现分层则没必要进行粒径的测定 o离心后
分层则用 / p 0表示 ~若离心后不出现分层则用 / n 0
表示 ∀
2q5q2 乳滴的粒径及其分布 取乳剂 t滴于 ts
°量瓶中用蒸馏水加至刻度摇匀 o将稀释后的乳剂
加入吸收池中用激光粒度 r ·¨¤电位分析仪中测定
乳液的粒径大小及分散性 k°⁄lo并用其作为指标
之一 ∀采用综合评分的方法进行评分 o即设乳剂所
测得的粒径大小和分散系数的权重系数均为 s1x∀
所得的综合评分值在一定范围内以小者为佳 ∀
粒径大小的评分值 乳剂测得的粒径值 ≅ s1x ≅ tss乳剂中最大粒径值
分散系数 k°⁄l评分值
乳剂测得的分散系数值 ≅ s1x ≅ tss最大分散系数值
综合评分值 粒径大小的评分值 n分散系数评分值
3 结果
3q1 乳化剂 !油相的选择 按照 2q2项的制备条件
下优选乳化剂大豆磷脂和 ° ∏¯µ²±¬¦ƒy{o选择注射用
大豆油作为该静脉乳的油相 o确定大果木姜子油和
大豆油的比例为 tΒuo并在参照文献 ≈x 的基础上确
定大豆磷脂和 ° ∏¯µ²±¬¦ƒy{的比例为 vΒt∀
3q2 处方筛选 在以上试验的基础上大果木姜子
油 !甘油 !注射用大豆油 !大豆磷脂和 ° ∏¯µ²±¬¦ƒy{
用量对乳剂稳定性的影响 o选择 w个不同因素 o每个
因素选择 v个不同水平 o见表 t∀采用 | kvw l的正
交表进行正交试验设计优选出最佳的处方配比 o见
表 u∀方差分析结果见表 v∀
表 t 因素水平
水平 Α
油相
Β
大果木姜子油 Β注射大豆油
Χ
大豆磷脂
∆
甘油
t ts tΒt s1y u1s
u tx tΒu s1| u1ux
v us tΒv t1u u1x
以上结果表明 }对大果木姜子油静脉乳剂处方
表 u | kvw l正交试验结果 (ν u)
序号 离心后 粒径 r±° °⁄ 综合评分值
t n uzy s1txt yx1x
u n utu s1|zs ww1t
v n t{y s1s|x ws1s
w n vtu s1ty{ zt1{
x n uxu s1tt{ xw1u
y n vtw s1t|{ yz1{
z n wtu s1tzw {s1w
{ n xvs s1{yx zs1u
| n vuu s1tyy zv1u
的稳定性影响因素大小的顺序为 }Α Β Χ ∆o而
得出最佳的处方参数 Αt Βu Χv ∆v o即为 tsh的油相 o
大果木姜子油和注射用大豆油的比例为 tΒuo大豆
磷脂用量为 t1uh o° ∏¯µ²±¬¦ƒy{的用量为 s1wh o甘
油用量为 u1xh ∀
表 v 方差分析
差异来源 ΣΣ §φ ΜΣ Φ Π
Α t {x|1|vw u |u|1|yz tu1vvv s1st
Β tyz xwu1|{t u { vzz1tw| t ttt1suz s1st
Χ uz|1v{t u tv|1y|t t1{xv s1sx
∆ tx u{z1wst u z ywv1zss tst1vzt s1st
误差 yz{1yux | zx1wsv
注 Φs1sx kuo|l w1uy~Φs1st kuo|l {1su
3q3 制备工艺优选 在参照文献 ≈yoz 和单因素
试验基础上 o制备时油相或水相的温度 !搅拌速度 !
搅拌次数 !搅拌时间对静脉乳剂稳定性产生重要影
响 ∀因此对各影响因素进行考察 o选择 w个因素 o每
个因素选择 v个水平 o见表 w∀运用 | kvw l的正交
表进行正交试验设计优选出最佳的的初乳制备工艺
参数 o见表 x∀方差分析结果见表 y∀
表 w 因素水平
水平
Α
搅拌转速
rµ# °¬±pt
Β
搅拌次数
r次
Χ
搅拌时间
r¶
∆
制备温度
rε
t ts sss v us zs
u tv sss w ws ys
v ty sss x ys xs
表 x | kvw l正交试验结果 kν ul
序号 离心后 粒径 r±° °⁄ 综合评分值
t n us{ {|1x {{1s
u n t|x s1s{{ {w1s
v n t|s s1tsu {{1y
w n t|s s1s|x {x1y
x n t|y s1sxy zs1{
y n t{{ s1ttw |v1u
z n usu s1s|{ {|1{
{ n t{{ s1sz{ zz1{
| n t|w s1sy{ zx1x
#xzvu#
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表 y 方差分析表
差异来源 ΣΣ §φ ΜΣ Φ Π
Α tsx1xsv u xu1zxu s1yyu s1sx
Β vxv1sts u tzy1xsx u1uty s1sx
Χ yy1{uv u vv1wtu t s1wt| s1sx
∆ vyu1yuv u t{t1vtu u1uzy s1sx
误差 ztz1s | z|1yyz
注 }Φs1sx kuo|l w1uy
以上结果表明对静脉乳初乳的稳定性影响因素
大小的顺序为 ∆ Β Α Χo确定最佳制备工艺参
数为 Αv ΒuΧu ∆t o即搅拌转速为 tv sss µ# °¬±pt o搅
拌 w次 o搅拌时间 ws ¶o制备温度 k同乳化温度 l为
zs ε ∀
3q4 乳化次数的考察 将制得的初乳液用高压乳
匀机在平均压力为 t xss ®°¤的条件下进行乳化 o分
别取不同乳化次数的乳液样品进行检测 o最后选择
乳化 x次 o即得 ∀结果见表 z∀
表 z 不同乳化次数的考察
高压乳化次数 离心后 粒径 r±° °⁄ 综合评分值
v n t|u s1ttx tss1s
w n t|s s1tst |v1v|
x n t{w1x s1s|z |s1uu
y n t{x s1ttu |y1{z
z n t{z1x s1s|z x |t1uu
3q5 静脉乳的形态观察及粒径大小的测定 将大
果木姜子油静脉乳于透射电镜下观察 o其乳滴大小
为球形或类球形 o见图 to粒径分布均匀 ∀静脉乳粒
径大小的测定平均粒径大小约为 t|y ±°o°⁄值为
s1sx|o·¨¤电位为 k pu|1x ? s1tl °∂ o见图 u∀
图 t 透射电镜下大果木姜子油静脉乳剂的形态 k ≅ v万 l
3q6 ³对静脉乳的粒径及其分布和 ·¨¤电位的
影响 将乳剂用 s1t °²¯# °pt的氢氧化钠溶液调
节不同 ³o经灌封于玻璃安瓿内 otss ε 流通蒸气
灭菌 vs °¬±∀考察灭菌前后对其粒径大小及 °⁄和
·¨¤电位的影响 ∀结果表明 o³在 z1s ∗ {1x灭菌
图 u 大果木姜子油静脉乳剂的粒径大小
前后的粒径大小及 °⁄基本无明显变化 o·¨¤电位
有所降低 o但基本无变化 o符合静脉注射给药要求 ∀
结果见表 {∀
表 { 不同 ³对静脉乳的粒径及其分布
和 ·¨¤电位的影响
³
灭菌前 灭菌后
平均粒径
r±° °⁄
·¨¤电位
r°∂
平均粒径
r±° °⁄
·¨¤电位
r°∂
未调 t|u s1s{s p vv1t t{| s1szv p vs1|
y1s t|u s1s{x p vx1{ vxy s1ts{ p vv1w
z1s t|u s1szz p vv1z t|u s1vzt p xv1v
{1s t|s s1s{u p vw1| t|v s1s{t p vv1y
{1x t|u s1szv p vu1w t|{ s1szu p vz1|
3q7 冻 2融循环试验 将苗药大果木姜子油静脉亚
微乳在 w ε 温度下冷冻 w{ «后 o再在 kws ? ul ε 水
浴上放置 w{ «为 t个循环 o连续循环 v次 o实验结
果说明其稳定性良好 o外观均为乳白色 o流动性好 o
无分层现象 ∀结果见表 |∀
表 | 大果木姜子油静脉亚微乳冻 2融试验结果
次数 ³ 粒径r±°
·¨¤电位
r°∂ °⁄
s z1x t|x1s p vu1w s1syt
t z1x t|s1x p u|1v s1s|w
u z1y t{|1x p uy1{ s1swx
v z1{ t|t1s p wu1z s1szt
3q8 留样观察试验 取本品熔封于安瓿中在室温
下避光放置 y个月 o于第 touovoy月取样 o与 s §结
果比较 ∀结果表明 o苗药大果木姜子油静脉亚微乳
的留样观察 y个月后 o各项考察项目基本无明显变
化 o稳定性良好 o外观仍呈白色乳剂 o未见分层 o出油
等 o流动性良好 ∀结果见表 ts∀
4 讨论
文献报道乳剂制备温度多为 zs ∗ {x ε o本实验
药物为挥发油温度过高而影响有效成分的稳定 o故
选择的温度为 xs ∗ zs ε ∀
#yzvu#
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表 ts 大果木姜子油静脉亚微乳留样观察试验结果
时间
r月 ³
粒径
r±°
·¨¤电位
r°∂ °⁄
s z1x t|x1s p vu1t s1s{s
t z1y uss1s p vw1z s1s|s
u z1y usw1x p vy1u s1tts
v z1{ uts1s p v{1w s1usu
y z1{ uus1x p ws1u s1uut
亚微乳属于热力学不稳定体系 o最重要的是所
制备出来乳剂是否稳定 o将直接的影响到制剂的质
量问题 ∀关于乳剂的稳定性目前还没有统一的评价
指标 o其中主要有用油水相之间的界面张力及离心 2
分光光度法的稳定性参数 Κ∞作为指标较为常见 ∀
但本研究认为以上的两种评价指标存在一定的缺
陷 o在评价乳剂时只是单独的把油水相之间的界面
张力或离心 2分光光度法的稳定性参数 Κ∞作为指
标 o而没有以半径为 ts ¦°的离心机以 w sss µ#
°¬±pt的转速 k约 t {ss ≅ γl离心 tx °¬±o不应有分
层现像的前提下与油水相之间的界面张力及离心 2
分光光度法的稳定性参数 Κ∞结合起来进行综合评
价 o若共同作为乳剂的评价指标将更为客观 ∀
≈参考文献
≈t 孟玉芳 o龚明涛 o张钧寿 q含药静脉注射用脂肪乳剂的研究进
展 ≈ q中国医药工业杂志 ousswouxk|l}xx{q
≈u 邱德文 o杜茂瑞 q贵州苗药大果木姜子研究及产业化 ≈ q中国
民族民间医药杂志 oussvoys}tq
≈v ²·¨¬¶·¨q µ¨°¤± ⁄µ∏ª ©¨¨µ¨±¦¨ ≈ q
µ¨¯¬±} ∞§¬·¬²± ≤¤±·²µ
∏¯ ±¨§²µ©o t||{}{wq
≈w 陆 彬 q药物新剂型与新技术 ≈ q北京 }人民卫生出版社 o
ussx}{sq
≈x 孙丽芳 o林东海 o张雪梅 q静脉注射用人参皂苷 ªv乳剂物理
性质研究 ≈ q中药研究与信息 ousswoyktul}txq
≈y 邓大明 o朱惠雷 o赵 剑 q脂肪乳剂的制备工艺 ≈ q中国医院
药学杂志 ousstoutkxl}uyyq
≈z 李学涛 o田景振 o主富浩 q环棱褐孔菌静脉乳剂处方筛选 ≈ q
食品与药品 oussxozktl}vxq
Στυδψ ον πρεπαρατιον οφ ιντραϖενουσσυβ µ ιχρον Ε µ υλσιονσ οφ
Ολευµ Χινναµ ο µ ι οιλοφΜιαο νατιοναλιτψ ηερβαλ
¬¤±ªo ≠¬±ª2¥²
(Γυιψανγ Χολλεγε οφ ΤραδιτιοναλΧηινεσε µ εδιχινε, Γυιψανγ xxsssu, Χηινα)
[ Αβστραχτ] Οβϕεχτιϖε: ײ ¶·∏§¼ ·«¨ ³µ¨¶¦µ¬³·¬²± ¤±§³µ¨³¤µ¤·¬²± ²©¬±·µ¤√ ±¨²∏¶¶∏¥°¬¦µ²± °¨∏¯¶¬²± ²© ¯¨ ∏° ≤¬±±¤°²°¬²¬¯²©
¬¤² ±¤·¬²±¤¯¬·¼ «¨ µ¥¤¯q Μετηοδ : ¶¬±ª·«¨ «¬ª«¶³¨ §¨¥¯ ±¨§¨ µ°¬¬¨ §µ²∏±§·«¨ ¯¨ ∏° ≤¬±±¤°²°¬²¬¯º¬·«·«¨ ¶²¼¥¨ ¤± ³«²¶³«²¯¬³¬§¶
¤±§° ∏¯µ²±¬¦ƒy{ ¤¶ °¨∏¯¶¬©¬¨µo ·«¨ ± ∏¶¬±ª·«¨ «¬ª«³µ¨¶¶∏µ¨ «²°²ª¨ ±¬½¨ µ°¤§¨ ·«¨ ¬±·µ¤√ ±¨²∏¶¶∏¥°¬¦µ²± °¨∏¯¶¬²± ²©·«¨ ¯¨ ∏° ≤¬±2
±¤°²°¬²¬¯ ¤±§¬±√ ¶¨·¬ª¤·¨ ¬·¶ªµ¤¬± ³¤·«¤±§§¬¶·µ¬¥∏·¬±ªq Ρ εσυλτ: ¤√¬±ª¥¨ ±¨ §²±¨¥¼ ∏¶¬±ª«¼§µ²¨ ¬·µ¤¦·²µw xss µ# °¬±pt tx °¬2
±∏·¨¶·«¨ ¶∏¥°¬¦µ²± °¨∏¯¶¬²± ªµ¤¬± ³¤·««¤¶º¨¯¯³µ²³²µ·¬²± §¨§¬¶·µ¬¥∏·¬²±q Χονχλυσιον: ׫¨ ³µ¨³¤µ¤·¬²± ·¨¦«±²¯²ª¼ ¬¶¶¬°³¯¨¤±§«¤¶
ª²²§¶·¤¥¬¯¬·¼o ¶²¬·¦¤± ¥¨ ∏¶¨§¤¶¤° ·¨«²§·²°¤®¨ ·«¨ ¬±·µ¤√ ±¨²∏¶¶∏¥°¬¦µ²± °¨∏¯¶¬²± ²©·«¨ ¯¨ ∏° ≤¬±±¤°²°¬²¬¯²© ¬¤²±¤·¬²±¤¯2
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[ Κεψ ωορδσ] ¯¨ ∏° ≤¬±±¤°²°¬²¬¯~ ¬±·µ¤√ ±¨²∏¶ °¨∏¯¶¬²±¶~ ¶∏¥°¬¦µ²± °¨∏¯¶¬²±¶
≈责任编辑 鲍 雷
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