全 文 ：第 4卷 第 4期 沈 阳 药 学 院 学 才良 V ol . 4No. 4P. 2 4 0
1 5 97
.
1 2总 3 3期 J O U R A N Lo F S H E Y NA G NC O L LE G E Q F P H A R MA c Y Nov . s 1 97 S um s 3
月见草油静脉乳剂的制备及其物理稳定性
孙淑英 蔡玉瑕 张 薇 * 白 华 *
药剂教研室
提 要 本文采用 “ 改良” 电导法测定乳剂分散性的稳定性和库尔特计数器测定乳剂的粒度
分布 , 设计了稳定的月见草油静脉乳剂的处方和工艺条件 , 并进行了乳剂的物理稳定性的研究 。
研究结果表明 : 本处方在室温下贮藏一年其粒度分布几乎无变化 。
关健词 月见草油 , ` 静脉乳剂 ; 物理稳定性 , 粒度分布
月见草油系柳叶菜科植物月见草 ( o en ot he ar b i e n in s L . ) 的种子提取的油 。 主要成分
为亚油酸 ( 73 . 5% ) 、 亚麻酸 (9 . 2% ) 和油酸 (7 . 7% ) 等的三甘油醋 川 。 具有降 血 脂 、
抗心率不齐 、 减肥和抗衰老等药理作用 〔“ ’ “ j , 对于伴有疼痛的间歇性踱行脉管炎有显 著 疗
效 川 。 此外 ,据报导 ,不 饱和脂肪酸 , 特别是亚油酸 、 油酸 、 亚麻酸和花生四烯酸等具有抑制
肿瘤生长作用 `石 ’ , 抗癌药鸦胆子口服乳剂 , 多相脂质体 ( 1 3 9 ) 混悬型静脉注射液中均含有
油酸 “ J 。 为开发月见草油新剂型和新用途 , 将月见草油制成静脉注射用乳剂 , 并研究其物
理稳定性 。
材 料 和 仪 器
一 、 材料
月见草油 中国科学院林业土壤研究所提供 ;
( A R ) 沈阳试剂一厂 。
二 、 仪器
高压乳匀机 美制M a n t o n G a u l i n二步匀化机 ;
司制 ; D D s 一 n A电导仪 ; 高速组织捣碎机 。
精制大豆磷脂 优阳药学院制药厂 ; 甘油
T A 亚 型库尔特计数器 英国 C ou l t e r 公
实 验 方 法
一 、 月见草油静脉乳剂的处方设计和制备工艺
1
.处方设计
采用非破坏性快速测定。 / w 型乳剂稳定性新方法 一 “ 改良 ” 电导法 〔 7 “ 和库尔特计数器测
定粒度 , 筛选出适宜的月见草油的浓度 , 乳化剂的用量及制备温度 , 设计的处方和工 艺过程
1 98 7
. 1 。 4收稿 药 4 7期 日语班毕业生
DOI : 10. 14066 /j . cnki . cn21 -1349 /r . 1987. 04. 002
4卷 4期 月见草油静脉乳剂的制备及其物理稳定性
如下 :
原料与用量
月见草油 (精制 ) 1。 一 20 % 洲之 /
精制大豆磷脂 适量
维生素 E O。 1 %
甘 油 2。 5 %
注射用水 加至 10 %
2
.制备工艺
取精制大豆磷脂和甘油及少量加热至适宜温度的注射用水于组织捣碎机内搅拌分散 , 再
取同温度的月见草油加入其中 , 搅拌匀化三分钟 , 反复操作三次 。 用注射用水稀 释 至 一 定
量 , 然后通过高压乳匀机匀化 , 调节乳剂的 p H 至 6 。 5 一 7 。 0 , 加 注射用水至全量 , 过滤 、 分
装于 2m l安瓶中 , 灭菌即得 。 本品为乳白色o/ w 型 乳剂 。
二 、 物理德定性考查试验
静脉乳剂是具有较大油水介面的多相分散体系 , 属于热力学和动 力学不稳定系统。 在灭
菌和贮藏过程中 , 分散相的油滴 (微粒 ) 易于凝聚 , 使分散相的油滴变大 , 超过了静脉乳剂
的粒度要求 , 或出现油滴上浮或下沉的分散不稳定性。 乳剂的微粒大小不仅与成品的物理稳
定惶有关 , 而且与其疗效和安全性有密切关系 。 油滴过大 , 有栓塞毛细血管的危险 , 油滴过
小 , 可 能因吸收过快而增加药物的毒性 。 因此 , 静脉乳剂的油滴大小是评定其质量的重要指
标 。 目前国内对静脉乳剂油滴的大小尚无具体规定 , 但试制成功产品的油滴绝大部分约为 1价
粒度分布(%à
1
. 粒度分布试验
将新制备的静脉 乳 剂 10 0℃ 加热 4 小时 , 4℃
贮藏 12 小时 , 然后置于 80 ℃烘箱 1 2小时 , 如此循环
贮藏 15 天 (简称冷热循环处理 ) 及在室温贮藏一年
的月见草油静脉乳剂 , 用库尔特计数器测定其粒度
分布 , 结果见表 1 、 2 和图 1 。
2
. 分散度变化试验
乳剂的分散稳定性 ,常常以电导性变化来考查 。
同时 , 电导法具有操作简便 ,不破坏样品等优点 ,广
泛应用于研究多相分散体系的物理稳定性 `吕 一 ` 。 ’ 。
本文采用的 “ 改良” 电导法的原理是基于在不
破坏乳剂的暂短加热一冷却一加热 一冷却 一加热的循环
处理中 , 测定不同温度时乳剂的电导性 , 然后根据
乳剂二次升温的曲线间的距离或由此而得到乳剂的
相 对稳定性指数△ / h (△ 代 表 在某温 度 下 例 如
40 ℃ 时任意选择的两条曲线之间的距离 , h 则代表
化 ) 来判断乳剂分散性的稳定性 。
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图 1 月见草油静脉乳按不同方法处理 的试样与
新制备的粒度分布比较 ( < 1 。 5 7~ 5 . 04 卜 )
1
.
10 0℃加热 4小时试样 2 . 新制备的试样
3
。 室 温下贮藏一年的试 样 4 。 冷热循环处
理 15 天的试样
40 ℃ 至实验最高温度 , 如 5 ℃电导性的变
实验方法` 将待测的试样在康氏振荡机中振荡 10 分钟 , 取约 10 耐装入测试管 , 置恒温水
浴中 , 将 26 0型电导电极固定于测试液液面下 1 厘米 , 将水浴温度立即调至 35 . 5士 0 . 5℃ , 恒
2 42 沈 阳 药 学 院 学 报
表 1 新制备的月见草油静脉乳剂粒度分布
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表 2 经加热处理及室温贮藏的月见草油静脉乳剂的粒度分布
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棍 度 ( . C )
新制备月见草油静脉乳荆电导 一温度 曲线
· 第一次升 温电导曲线
▲第二次降温电导 曲线
x 第二次升温 电导曲线
. 第三 次升温电导曲线
圈 3 . 1 0 0℃ 加热 4 小时的月见草油静脉乳荆电导 一温
度曲线 · 第一次升温 电导 曲线 丫 第一 次降沮电导 曲
线 ▲第二次升温 电导曲线 . 第二次降滋 电导曲线
O第三次升谧电导曲线
4卷 4期 月见草油静脉乳剂的制备及其物理稳定性 2魂 3
温0 1分钟 , 以D D S 一 l A型电导仪测定电导 , 然后迅速升温至 40 士0 . 5℃ , 恒温 10 分钟测定其
电导 , 同法测定试样在 45 士 。 . 5℃ 、 50 士 。 . 5℃和 5 士。 . 5℃ 的电导 。 再立即将水浴温度降至
50 士。 . 5℃ , 恒温 10 分钟测其电导 , 再按同样的操作 , 测定试样在 45 士 0 . 5℃ 、 40 士 0 . 5℃ 和
35 士 0 。 5℃的电导 。 再按第一次升温的方法测得各温度的电导值 , 然后再按第一次降温方 法
测得各温度的电导值 , 如此重复操作 , 其实验结果见表 3 和图 2 , 3 。
裹 3 不同处理月见草油静脉乳剂电导变化
口勺一ùi一.舀”ùù勺ùó八O”一曰`J,.勺nōù。叨心+一ú; .ū-.卜`咬、卜吐一月才ú斤心几O行`.勺.勺一ùúō !ō勺一ù
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新旧备的 月 见 }— }— }— }— 1— j—草油静脉乳荆 卜一一里里- - - } 卜j 竺一 }一竺生-卜~兰竺一 }一二竺一~卜- - J 塑一 一卜生竺一J一三竺- .卜三些` 1一全三里一 }—} 升沮 】 } “ · 2 5 } 5 · 5 5 ! “ · 0 5 ! 6 · 5 5
10 0℃加热 4 小时月
见草油静脉乳荆
一一里竺一一阵二竺一…- 二竺一一卜竺竺一卜一竺 -一 一一竺1 -一卜~上竺一…一兰竺一卜竺…竺 -阵兰竺一二一一垫一 -一…— …-兰竺一 }一竺兰一 {一-竺二里生一一一一塑巴一一阵二竺一 一一阵兰二竺竺一 . . }一里竺 - }一卫生一升温 } } 4 · 4 5 { 4 · 6 8 } 4 · 9 8
实 验 结 果
从粒度分布试验结果可见 , 按本处方制备的月见草油静脉乳剂 , 其分散相粒径在 1 . 5 7卜以
下约占8 % , 在 2“ 以下约占98 % , 超过 10 卜的微粒几乎没有 (见表 1 ) 。 从表 2和图 i可见 , 室
温下贮藏一年的试样与新制备的试样相比 , 其粒度分布几乎无变化 , 而 10 0℃加热 4小时或冷
热循环处理 15 天的试样 , 粒度分布有改变 , 特别是后者 , 但也仅有极少数油滴的大 小 超 出
1 0林。
从 “ 改 良” 电导试验结果观察到 , 新制备的月见草油静脉乳剂的第一次升温和第一次降
温时各温度的电导值变化不明显 , 第一次升温与第三次升温曲线间距离较小 , 相对稳定性指
数 (匀h) 为 0 . 13 。 10 0℃加热 ,J 、 时的月见草油静脉乳剂各温度时的电导变化较前者大 , 相
对稳定性指数为0 . 3 。 总之 , 本处方制备的月见草油静脉乳剂物理稳定性较好 , 在室温下贮
藏一年其粒度分布几乎不变 。
讨 论
“ 改良” 电导法是一种不破坏测试样品 , 操作简便 , 仪器易得的测定乳剂分散性稳定性
的方法 , 特别适于筛选油相用量及乳化剂的品种和用量 。
2 4 4沈 阳 药 学 院 学 报
在物理稳定性研究 中 , 1 0 ℃ 加热 4小时的与新制备的月见草油静脉乳剂的粒度分布相 比
稍有改变 , 即油滴变大 , 而同样的试样 , 在电导试验中得到相对稳定性指数也大 , 也就是说
库尔特计数器测定的粒度分布和电导法得到的结果有一致的倾向 , 但两者是否具有相关性 ,
有待进一步研究 。
电导法只适于分散相和连续相电导差别较大的分散体系 。 同时必须严格控制操作条件 ,
如电导电极固定的位置 , 升温和降温的时间等 。
致谢 本文库尔特计数器测定粒度分布承太院韩贵成同志协助完成 ; 省药检所高雅琴同志对实验给十
大力支持 ; 特此一并致谢 。
参 考 文 献
1
。 高雅琴等 : 中草药 9 : 1 , 1 9 82
2
. 王义明等: 中国药理通讯 1 ( 3 , 4 ) , 1仔0 , 1 9 8 4
3
。 美 国专利 4 , 39 3 , 0 4 9 1 9 8 3
4
. 英国专利 1 , 0 5 2 , 6 2 4 , 19 67
5
。 陈建智等 : 沈阳药学 院学报 ( 1 6 ) : 10 4 , 1 9 8 2
6
. 顾学 裘等 : 沈阳药学院学报 ( 15 ) : 1 , 1 9 8 2
7
.
G a rt i N
,
et
a l : D r u g D
e v a n d I n d P h
a r m s ( 4 ) : 魂7 5 , 1 9 5 2
5
.
M a r t in l : J P h么 r m S e i 7 1 ( 4 ) : 4 56 , 1 0 8 2
9
. 苏德森等 : 沈 阳药学院学报 ( 1 2) , 42 , 1 9 80
10 。 邓英杰等 . 药学学报 1 9 ( 4 ) : 2 5 2 , 1 0 5 4
P RE P A R A T !O N
!N J E C T A B L E
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E MU L S旧 N
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C O N T A IN !N G T H E O ! L E X T R A C T E D
O F O E N O T H E R A B IE N N IS L
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S u n S h u y i n g
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A n i n j
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e l e 5 1艺 e d i s t r i b u t i o n o f t h e e m u l s i o n a f t e r i t w a s k e P t f o r a y e a r a t r o o m t e m P e r a -
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。
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. ; I n t r a v e n o u s
e m u l s i o n ; P h y s i e a l s t a b i l i t y 书 P a r t i e l e s i z e d i s t r i b u t i o n