全 文 ：沉淀法制备 u种脂溶性抗癌中药聚乳酸纳米粒
的载药过程比较
张继芬 t3 o侯世祥 u o刘惠莲 v
ktq西南大学 药学院 o重庆 wssztx~ uq四川大学 华西药学院 o四川 成都 ytsswt~
vq四川华神集团技术中心 o四川 成都 ytsszul
≈摘要 目的 }探讨沉淀法制备载药聚乳酸纳米粒 k° 2°l的过程及影响因素 o为沉淀法的合理应用提供一
定的理论依据 ∀方法 }以脂溶性抗癌中药葫芦素 k≤∏l和姜黄素 k≤∏µl为模型药物 o采用沉淀法制备载药聚乳酸纳
米粒 o比较包载结果的差异并通过载药过程的考察分析原因 ∀结果 }≤∏2°2°和 ≤∏µ2° 2°的粒径均在 tss ∗
uss ±°o但包载结果差异很大 }≤∏2°2°的包封率 !载药量和药物收率分别为 v{1xvh ou1uth 和 uz1suh o≤∏µ2
°2°的包封率 !载药量和药物收率分别为 |w1vyh otw1vxh和 |t1uvh ∀其原因与丙酮刚加入水相时的药物沉
淀率及水浴挥发过程中药物和载体的沉淀速率有关 ∀结论 }沉淀法制备载药聚乳酸纳米粒 o即使同是脂溶性药物 o
但因药物与丙酮之间相互作用及药物与 °之间亲和力的不同 o包载效果仍可能出现较大差异 o选用时应慎重 ∀
≈关键词 沉淀法 ~聚乳酸 ~葫芦素 ~姜黄素 ~纳米粒 ~载药过程
≈中图分类号 |wv ≈文献标识码 ≈文章编号 tsst2xvsukusszlsw2svsv2sw
≈收稿日期 ussx2tu2u{
≈通讯作者 3 张继芬 oר¯}ksuvly{uxty|zo∞2°¤¬¯}½«© ¶º∏q
§¨∏q¦±
纳米粒是近年来医药学领域的研究热点 o已在
生物医学和生物工程学领域广泛应用 ∀聚乳酸
k°l因其良好的生物降解性和生物相容性而成为
目前较为理想的纳米粒载体材料 ∀
聚乳酸纳米粒的制备方法主要有乳化 2溶剂挥
发法 !沉淀法 !自乳化溶剂扩散法等 ≈tou ∀其中 o沉
淀法因避免了含氯溶剂的使用 o减少了对人体的伤
害和对环境的污染而被广泛应用 ∀沉淀法药物的包
载高度依赖药物的亲脂性 o故多用于包载脂溶性药
物 ∀但不同的脂溶性药物包封效果存在较大差
异 ≈v2| ∀其原因和规律目前尚无报道 ∀
葫芦素 k¦∏¦∏µ¥¬·¤¦¬±¶o≤∏l是从葫芦科植物甜
瓜 χυχυµ ισµ ελο q瓜蒂中提得的苦味苷元成分 o具
有细胞毒和抗肿瘤 o保肝抗肝炎 !刺激胃肠道等作
用 ≈ts ∀姜黄素 k¦∏µ¦∏°¬±²¬§¶o≤∏µl是从中药姜黄
χυρχυµ α λονγα q的根茎中提取出来的一种酚类色
素 o具有抗肿瘤 !抗炎 !抗氧化 !降血脂等多种药理活
性 o是一种具有良好应用前景的抗癌新药 ≈tt ∀ ≤∏
和 ≤∏µ都溶于丙酮 !甲醇 !乙腈 !氯仿等有机溶剂而
几不溶于水 o口服生物利用度低 ∀
作者首次采用同一方法 k沉淀法 l和同一载体
k°lo制备了溶解性相近的 u种抗癌中药 k≤∏和
≤∏µl的纳米粒 o比较了这 u种纳米粒包载效果的差
异 o并从载药过程着手 o间接考察分析了药物 !丙酮
和 °之间的相互作用 o探讨它们与包封率的关
系 o可较深入地了解了沉淀法制备聚乳酸纳米粒的
过程和影响因素 o为沉淀法的合理应用提供一定的
理论依据 ∀
1 仪器与试药
p yss型透射电子显微镜 k日本 ¬·¤¦«¬公
司 lo ¤¯√ µ¨± ¤¶·¨µ¶¬½¨ µusss型激光粒度仪 k英
国 lo×≤pty p 型高速冷冻离心机 k上海安婷科
学仪器厂 lo≥ p 水浴振荡器 k哈尔滨市东联电
子技术开发有限公司 loª¬¯¨ ±·ttss高效液相色谱
仪 k惠普公司 lo× p t{ss°≤型紫外 2可见分光光度
计 k北京普析通用仪器有限公司 lo° p x{|s型气
相色谱仪 k美国惠普公司 l∀
≤∏原料 k纯度 yw1zh l及葫芦素
k≤∏
l对照
品 k天津药物研究所 lo≤∏µk纯度为 |x1uh o杭州绿
天生物技术有限公司 lo°k µtx ssso山东医疗器
械研究所 l~° ∏¯µ²±¬¦ƒy{k¶¬ª°¤公司 lo甲醇 k色谱
纯 lo乙腈 k色谱纯 l∀其余试剂均为分析纯 ∀
2 方法
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Χηινα ϑουρναλοφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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2q1 ≤∏2°2°和 ≤∏µ2°2°的制备
≤∏2°2°的制备工艺 }精密称取适量 ≤∏和
°溶于适量丙酮 o中速搅拌下注入到一定体积 ³
为 |1x的 s1th的 ƒy{水溶液中 o水浴浓缩至一定
浓度 os1{ Λ°微孔滤膜过滤 o即得 ≤∏2°2°胶体
溶液 ∀
≤∏µ2°2°的制备工艺 }精密称取适量的 ≤∏µ
和 °溶于适量丙酮 o中速搅拌下注入到一定体积
³为 y1s的 s1th的 ƒy{水溶液中 o水浴浓缩至一
定浓度 o直接可得 ≤∏µ2°2°胶体溶液 ∀
用包封率 !载药量 !药物收率及粒径等指标对 u
种载药聚乳酸纳米粒的质量及制备工艺进行评价 ∀
2q2 载药过程考察
取丙酮刚注入水相形成的体系 o以移液管精密
分成若干等份 o分别装于相同的敞口容器中 o一定温
度的恒温水浴条件下挥除溶剂 ∀定时取出一份
k≤∏2°2°需定时取出 u份 o其中一份用 s1{ Λ°
微孔滤膜过滤 l测量体积后全量转入已精确称重的
干燥轻质离心管中 otx sss µ# °¬±pt离心 u «o沉淀
用少量蒸馏水洗涤后减压干燥 ∀精密称定全部沉淀
重量 o并分别测定上清液和沉淀中的药物含量 ≈tuotv
及上清液中的丙酮含量 ≈tw ∀
根据每份样品的体积和水浴挥发一定时间样品
的剩余体积 o可计算出不同时刻的溶剂挥发率 ∀根
据上清液的 ≤测定值 o可计算出体系中丙酮的体
积含量 ∀根据 °和药物的投料量 !丙酮刚注入水
相所形成体系的体积和每份样品的体积 o可计算出
每份样品中所含的载体总量 Πτ和药物总量 Χτ∀根
据干燥物称量结果和测定的药物含量 o可求得样品
水浴挥发一定时间后沉淀的药物量 kΧιl和沉淀的
载体量 kΠιlo各时刻样品的药物沉淀率 Ρχ kΧι/
Χτl ≅ tssh o载体沉淀率 Πχ kΠι/Πτl ≅ tssh o及
各时刻的包封率和载药量 ∀
3 结果
3q1 ≤∏2°2°和 ≤∏µ2°2°质量及制备工艺的
评价
相关指标见表 t∀
表 t u种纳米粒及制备工艺评价 kν vl
样品
包封率
rh
载药量
rh
药物收率
rh
平均粒径 rΛ°
数量分布 体积分布
≤∏2° 2° v{1xv u1ut uz1su txt tw|
≤∏µ2° 2° |w1vy tw1vx |t1uv ttv1t tzt1y
可见 o沉淀法制备的 ≤∏µ2°2°和 ≤∏2°2
°o粒径均在 tss ∗ uss ±°o但包载结果差异很大 }
≤∏µ2°2°的包封率是 ≤∏2°2°的 u1wx倍 o载
药量是 y1w|倍 o药物收率是 w1vw倍 ∀
3q2 载药过程比较
≤∏2°2°和 ≤∏µ2°2°不同时刻的溶剂挥
发百分率 !药物沉淀率 !°沉淀率及包封率 !载药
量结果见表 u∀
表 u u种纳米粒的载药过程 kν vl h
样品 溶剂挥发率 °中的≤∏r≤∏µ沉淀率
体系中 ≤∏
微晶沉淀率
介质中
≤∏r≤∏µ溶解率
°中的
°沉淀率 包封率 载药量
≤∏2° 2° s1ss x1xv s1zs |t1{y ys1vz x1y{ t1xs
tv1vv y1w{ v1|s {z1wz y{1sv y1|s t1xz
uv1vv z1uv z1xv {u1|y zu1xw {1st t1yy
vu1ss z1z| ts1wt z|1|y zy1xu {1{{ t1zu
ww1ss {1wz tx1{u zv1xv z{1zz ts1vv t1{t
xu1ss {1{| ux1uw yw1uy {s1{w tu1tx t1{|
y|1vv |1y{ wt1wy wz1uu {u1{| tz1su u1su
{u1uz ts1st xy1vx vt1|v {w1ts uv1{y u1s{
|v1vv ts1v| zs1uv tz1vs {w1vx vz1xt u1t|
≤∏µ2° 2° s1ss z|1vs tu1sy zx1ty {y1{s tw1v{
w1{x {s1wz ts1{z z|1yu {{1ts tw1tw
tw1xx {u1x{ {1z{ {w1xt |s1v| tv1{s
ut1{u {u1|y {1sy {y1xu |t1tx tv1ys
vs1vs {v1us z1xy {{1{w |t1yz tv1vw
vy1vy {v1vv z1t| {|1xv |u1sy tv1u{
wu1wu {v1xu y1{v |s1uu |u1ww tv1uu
ys1yt {w1v| y1tt |t1{u |v1ux tv1ty
zv1s| {w1yz x1yx |u1xs |v1zx tv1tu
{x1|z {x1sx x1ts |v1t{ |w1vx tv1ts
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3q2q1 ≤∏和 ≤∏µ在纳米粒制备过程中的分布比较
沉淀法制备 ≤∏2°2°和 ≤∏µ2°2°的过程
中 o部分药物溶于液体介质 o以分子或离子形式存
在 o部分被 °包裹或吸附 o分布于纳米粒中 o≤∏
还能以微晶形式分布于混悬体系中 ∀纳米粒制备过
程中 ≤∏和 ≤∏µ的分布比较结果见图 t∀
图 t 纳米粒制备过程中 ≤∏和 ≤∏µ在体系中的分布
在丙酮刚注入到水相时 o≤∏仅析出了 yh o而
≤∏µ析出了近 {sh o沉淀速率约为 ≤∏的 tx倍 ∀随
着溶剂的挥发 o另有约 yh的 ≤∏µ从液体介质中沉
淀出来并被 °包裹或吸附形成了纳米粒 ~有 zwh
的 ≤∏从液体介质中析出 o但仅有 xh 可成为纳米
粒 o近 zsh的 ≤∏则以药物微晶体的形式分布于液
态混悬体系中 ∀
3q2q2 u种纳米粒制备过程中的 °沉淀率的比
较 ≤∏µ2°2°的 °沉淀略高于 ≤∏2°2°o但
其差异远小于药物沉淀率 ∀
图 u 纳米粒制备过程中 °的沉淀率
3q2q3 ≤∏2°2°和 ≤∏µ2°2°药载沉淀率比与
微晶沉淀率的关系 沉淀法制备 ≤∏2°2°和
≤∏µ2°2°的另一个显著差异是在制备过程中大
量 ≤∏以药物微晶的形式析出而 ≤∏µ没有 ∀为探讨
原因 o比较了 u种纳米粒的药载沉淀率比 kΡχ/Πχl∀
结果发现 o随着制备过程的进行 o≤∏2°2°的药物
沉淀速率大于 °沉淀速率 o药载沉淀率比从
s1tsv逐渐增加至 s1|xyo导致大量 ≤∏不能被 °
包载形成纳米粒 o而以药物微晶的形式沉淀出来 ∀
≤∏微晶沉淀率与药载沉淀率比之间呈线性关系 o线
性方程为 Ψ {u1vwwΞ p {1|wtoρ s1||| z∀而 ≤∏µ2
°2°的 ≤∏µ沉淀速率小于 °沉淀速率 o药载
沉淀率比从 t1sxx逐渐减少至 s1|tvo故整个制备
过程中无 ≤∏µ微晶析出 ∀
4 讨论
4q1 沉淀法制备 ≤∏2°2°os1{ Λ°微孔滤膜过滤
前后样品的外观及物理稳定性 !电镜照片 !粒径及分
布结果都显示 o沉淀法制备 ≤∏2°2°时 o有非纳米
级的药物微晶产生 o须经 s1{ Λ°微孔滤膜过滤才能
得到完全的纳米粒 ≈tx ∀ ≤∏µ2°2°的制备中无药
物微晶产生 ∀ ≤∏和 ≤∏µ溶解性相近 o都溶于丙酮 !甲
醇 !乙腈 !氯仿等有机溶剂而几不溶于水 o但用沉淀法
制备 °2°o结果却差异很大 o由此引导进行了载药
过程的考察分析 ∀
4q2 载药过程的比较结果提示 o≤∏2°2°和 ≤∏µ2
°2°包载效果差异明显的原因主要在于以下 u
点 }≠丙酮刚加入水相时的药物沉淀率 ∀两相混合
时 ou种纳米粒的 °沉淀率相近而药物沉淀率差
异很大 ∀ ≤∏仅析出了约 yh o远低于 °的沉淀
率 ~≤∏µ析出了近 {sh o与 °的沉淀率相近 ∀这
与药物和丙酮之间的作用强弱有关 ∀ ≤∏与丙酮之
间存在更强的相互作用 o因而在丙酮刚与水混合所
形成的混合溶剂中具有更好的溶解性能 ∀ 药载沉
淀速率及药物和 °之间的亲和力 ∀水浴挥发过
程中 o丙酮含量的减少使药物和 °在丙酮 2水溶
剂中的溶解度逐渐降低而不断沉淀析出 ∀ ≤∏的沉
淀速率大于 °o而 ≤∏与 °之间的亲和力又较
弱 o使得约 zsh的 ≤∏不能吸附于已形成的纳米粒
表面而是形成新的晶核从液相中析出 o产生 ≤∏微
晶 ∀ ≤∏µ在溶剂挥发过程中的沉淀速率始终小于
°o新析出的 ≤∏µ可不断被 °包载形成纳米粒 o
无 ≤∏µ微晶生成 ∀
由此说明 o沉淀法制备 °2°o包载效果的影响
因素 o除目前已广泛报道的药物溶解性外 o还有药物与
丙酮之间的相互作用及药物与 °之间的亲和力 ∀
4q3 药物与丙酮 !°之间的作用强弱很大程度上
取决于药物的化学结构 ∀根据 ≤∏和 ≤∏µ的结构分
析 o≤∏为四环三萜类化合物 o比 ≤∏µ具有更低的极
性 o因而与丙酮间有更强的范德华力 ∀ ≤∏µ中的羟
基因与苯环连接 o具有较强极性 o更易与 °中的
羰基形成氢键 o进而使 ≤∏µ与 °的亲和力强于
≤∏o这与本试验的研究结果一致 ∀
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∂ ²¯qvuo ¶¶∏¨ w
ƒ ¥¨µ∏¤µ¼o ussz
≈参考文献
≈t 张志清 o康 英 o王育红 q聚乳酸纳米粒给药系统研究进展
≈ q中国医院药学杂志 oussuouuk|l}xxxq
≈u 邓联东 o孙多先 o董岸杰 q载药聚乳酸纳米微粒的制备 ≈ q中
国中药杂志 oussuouzkzl}w|yq
≈v ²§µ¬ª∏¨ ¶ o ≤µ²©·≥ o ƒ ¶¨¶¬ o ·¨¤¯q °µ¬°¤´ ∏¬± 2¨¯²¤§¨ §³²2
¼¯ k ¤¯¦·¬§¨ l ±¤±²³¤µ·¬¦∏¯ ¶¨} ³«¼¶¬¦²¦«¨ °¬¦¤¯ ¶·∏§¼ ¤±§ ¤¦∏·¨
·²¯ µ¨¤±¦¨¬± °¬¦¨≈ q ±·°«¤µ°o t||xotuy}uxvq
≈w 黎洪珊 o赵京玲 o魏树礼 q环抱菌素 聚乳酸纳米粒胶体的制
备和大鼠的口服吸收 ≈ q中国药学杂志 ot|||ovwk{l}xvuq
≈x ¤µ¦«¤¬¶ o
±¨¤¯¬≥o µ¤¦«¨ o ·¨¤¯q ∞±·µ¤³° ±¨·¨ ©©¬¦¬¨±¦¼
¤±§¬±¬·¬¤¯ µ¨¯¨ ¤¶¨ ²©³«¨ ±¼¯ ¥∏·¤½²±¨©µ²° ±¤±²¦¤³¶∏¯ ¶¨³µ¨³¤µ¨§
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≈y ≤¤∏¦«¨ ·¬¨µ∞o ⁄ ±¨¬¤∏ o ƒ ¶¨¶¬ o ·¨¤¯q ·²√¤´ ∏²± 2¨¯²¤§¨ §
±¤±²¦¤³¶∏¯ ¶¨} ¬±©¯∏¨ ±¦¨ ²©·«¨ ±¤·∏µ¨ ²©·«¨ ³²¯¼° µ¨²± ·«¨ ¬µιν
ϖιτρο ¦«¤µ¤¦·¨µ¬¶·¬¦¶≈ q ±·°«¤µ°o ussvoxs}uzvq
≈z 何 林 o蒋学华 o李 q阿克拉霉素 聚乳酸毫微粒的制备
工艺研究 ≈ q中国药学杂志 ot||{ovvkxl}u{|q
≈{ °¤∏¯ o ƒ ¶¨¶¬ o ¤¤·¬µ¬¶o ·¨¤¯q ° ±¨·¤°¬§¬± 2¨¯²¤§¨ § ³²¯¼
kδ, λ2¯¤¦·¬§¨ l ±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨}³«¼¶¬¦²¦«¨ °¬¦¤¯ ³µ²³¨ µ·¬¨¶¤±§¶·¤2
¥¬¯¬·¼ º²µ®≈ q ±·°«¤µ°o t||zotx|}uuvq
≈| ∂ µ¨ª¨ µ o ƒ ∏¯¦®¬ª¨µo ¬° ≠ o ·¨¤¯q °µ¨³¤µ¤·¬²± ¤±§¦«¤µ¤¦2
·¨µ¬½¤·¬²± ²© ±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨¦²±·¤¬±¬±ª ¤± ¤±·¬«¼³¨ µ·¨±¶¬√¨ ¤ª¨ ±·
≈ q ∞∏µ°«¤µ°
¬²³«¤µ°o t||{owy}tvzq
≈ts 刘颖菊 o刘文清 q葫芦素的药理与临床应用 ≈ q中草药 o
t||uouvkttl}ysxq
≈tt ¬´∏¨ ¯o
µ¨±§ o ≥ °¨³¨ µ¨ o ·¨¤¯q ׫¨ ¦∏µ¦∏°¤ ¤±·¬²¬¬§¤2
±·¶} ³«¤µ°¤¦²¯²ª¬¦¤¯ ©¨©¨¦·¶¤±§³µ²¶³¨ ¦·¶©²µ©∏·∏µ¨ ¦¯¬±¬¦¤¯ ∏¶¨
≈ q µ¦« µ¨²±·²¯ µ¨¬¤·µo ussuovw}vzq
≈tu 中华人民共和国药典委员会 q卫生部药品标准 ≈≥ q第 t|册 q
t||{}uuwq
≈tv 黄燕芬 o洪行球 q分光光度法测定总姜黄素的含量及方法学
考察 ≈ q浙江中医学院学报 ot|||ouvkyl}uwq
≈tw 周 红 o邹学峰 q气相色谱法测定丙酮的含量 ≈ q宁夏石油
化工 oussto增刊 }vtq
≈tx 张继芬 o侯世祥 o刘惠莲 o等 q葫芦素聚乳酸纳米粒的制备及
载药过程研究 ≈ q中国中药杂志 oussxovskyl}wvyq
Χοµ παρισον οφ πρεπαρινγ τωο πολψλαχτιδε νανοπαρτιχλεσ λοαδεδ λιποπηιλιχ
αντι2χανχερ ηερβ δρυγ βψ νανοπρεχιπιτατιον µ ετηοδ
¬2©¨±t o ≥«¬2¬¬¤±ªu o «∏¬2¯¬¤±v
(t. ΣχηοολοφΠηαρµ αχψ, Σουτηωεστ Υνιϖερσιτψ, Χηονγθινγ wssztx, Χηινα;
u. Ωεστ Χηινα Σχηοολοφ Πηαρµ αχψ, Σιχηυαν Υνιϖερσιτψ, Χηενγδυ ytsswt, Χηινα;
v. Τεχηνολογψ Χεντεροφ Σιχηυαν Ηυασηεν Γρουπ, Χηενγδυ ytsszu, Χηινα)
[ Αβστραχτ] ׫¬¶³¤³¨ µ¬±·µ²§∏¦¨§¤± ¬¨³¨ µ¬° ±¨·¤¯ ¶·∏§¼ ²©³²¯ ¼¯ ¤¦·¬¦¤¦¬§ k°l ±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨²© ¬¯³²³«¬¯¬¦¤±·¬2¦¤±¦¨µ«¨ µ¥
§µ∏ª∏¶¬±ª¤³µ¨¦¬³¬·¤·¬²± ° ·¨«²§q ≤∏¦∏µ¥¬·¤¦¬±¶k≤∏l ¤±§≤∏µ¦∏°¬±²¬§¶k≤∏µl º µ¨¨ ¶¨¯¨ ¦·¨§·² ¥¨ °²§¨ ¯§µ∏ª¶q ׫¨ ¼ «¤§¶¬°¬¯¤µ
¶²¯∏¥¬¯¬·¼ ¥∏··«¨ ¬µ¬±¦²µ³²µ¤·¬²± ©¨©¨¦·¶º µ¨¨ ¶¬ª±¬©¬¦¤±·¯¼ §¬©©¨µ¨±·} ·«¨ ¤√ µ¨¤ª¨ §µ∏ª ±¨·µ¤³° ±¨·µ¤·¬²o ·«¨ ¤√ µ¨¤ª¨ §µ∏ª ²¯¤§¬±ª¤±§·«¨
¤√ µ¨¤ª¨ §µ∏ªµ¨¦²√ µ¨¼ º µ¨¨ v{1xvh o u1uth ¤±§uz1suh µ¨¶³¨ ¦·¬√¨¯¼~ º«¬¯¨ ·«²¶¨ ²©≤∏µ2°2° º µ¨¨ |w1vyh o tw1vxh ¤±§
|t1uvh µ¨¶³¨ ¦·¬√¨¯¼q ײ¤±¤¯¼¶¨ ·«¨ µ¨¤¶²±o §µ∏ª¬±¦²µ³²µ¤·¬²± ³µ²¦¨¶¶º¤¶¬±√ ¶¨·¬ª¤·¨§q
¼ ° ¤¨¶∏µ¬±ª¶²¯√ ±¨·¨ √¤³²µ¤·¬²± µ¤·¨o µ¤·¬²
²©§µ∏ª° ³µ¨¦¬³¬·¤·¨¶o§µ∏ª§¬¶·µ¬¥∏·¬²± ¬± ¶¼¶·¨° ¤±§ ±¨·µ¤³³¬±ªµ¤·¬² ¤·§¬©©¨µ¨±··¬°¨²©³µ¨³¤µ¤·¬²±o º¨©²∏±§·«¨ §¬©©¨µ¨±¦¨ ²©
³µ¨¦¬³¬·¤·¬²± √¨¯²¦¬·¼ ²©§µ∏ªº¤¶·«¨ °¤¬± µ¨¤¶²±q • ¨¤¯¶²¦²±¦¯∏§¨ §·«¤·±²·¤¯¯ ¬¯³²³«¬¯¬¦§µ∏ª¦¤± ¥¨ º¨¯¯ ±¨·µ¤³³¨ §¬±·²° ±¤±²2
³¤µ·¬¦¯¨¥¼ ±¤±²³µ¨¦¬³¬·¤·¬²± ° ·¨«²§q ׫¨ §µ∏ª¬±¦²µ³²µ¤·¬²± §¨ ³¨ ±§¨ §²± ·«¨ ¬±·¨µ¤·¬²±¶¤°²±ª§µ∏ªo ° ¤±§²µª¤±¬¦¶²¯√ ±¨·¶o ¬±
¤§§¬·¬²± ·²·«¨ ¶²¯∏¥¬¯¬·¼ ²©·«¨ §µ∏ªq
[ Κεψ ωορδσ] ±¤±²³µ¨¦¬³¬·¤·¬²±~ ³²¯ ¼¯ ¤¦·¬¦¤¦¬§~ ¦∏¦∏µ¥¬·¤¦¬±~ ¦∏µ¦∏°¬±²¬§¶~ ±¤±²³¤µ·¬¦¯ ¶¨~ §µ∏ª¬±¦²µ³²µ¤·¬²±
≈责任编辑 鲍 雷
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