全 文 ：长春花抗癌成分长春新碱研究的进展
卢 懿 o侯世祥 o陈 彤
k四川大学 药学院 o四川 成都 ytsswtl
≈摘要  长春新碱是从抗癌中药长春花叶中提出的二聚吲哚类生物碱 o临床上用于治疗急性淋巴细胞白血
病 !何杰金及非何杰金淋巴瘤有确切疗效 o但由于具有较大的神经系统毒性和局部刺激性 o限制了其在临床上的应
用 ∀本文在简述其理化 !药理 !药动学特性基础上 o综述了为解决长春新碱副作用 o临床上主要采用联合用药方式
的研究进展 o及制剂学上 o采用与抗体结合 !脂质体包裹以及控释膜等制剂新技术 !新方法的研究进展 ∀
≈关键词  长春新碱 ~性质 ~新型给药系统 ~临床
≈中图分类号  • u{w ~ • u{x ~ • u{v qy ≈文献标识码  „ ≈文章编号  tsst2xvsukussvltt2tssy2sw
长春花为夹竹桃科植物长春花的全草 o迄今已经分离出
zs余种生物碱 o其中以长春新碱k√¬±¦µ¬¶·¬±¨ ∂ ≤ • l和长春碱
k√¬±¦¤¯ ∏¨®²¥¯¤¶·¬±¨ ∂ …l最具价值 ∀ ∂ ≤ • 是 t|yu年由长春
花中提出的二聚吲哚类化合物 o主要存在于长春花叶中≈t  ∀
∂ ≤ • 通过作用于肿瘤细胞微管蛋白而干扰肿瘤细胞代谢 o
临床应用较为广泛 o主要用于治疗急性淋巴细胞白血病 !何
杰金及非何杰金淋巴瘤 o也用于乳腺癌 !支气管肺癌 !软组织
肉瘤及神经母细胞瘤等 o但 ∂ ≤ • 对神经系统及注射局部正
常组织刺激性大 o限制了其在临床上的使用≈u  ∀本文介绍了
长春新碱的理化性质 !药理和药代动力学特征 o重点综述制
剂及临床研究的新进展 ∀
1 理化性质
游离长春新碱为片状结晶 o极不稳定 o因此常用其硫酸
盐 ∀其盐为白色或类白色结晶粉末 o无臭 o有吸湿性 o遇光或
热易变黄 o熔点为 ut{ ∗ uus ε ∀在水中易溶解 o在甲醇或氯
仿 中能溶 o在乙醇中微溶 o油 r水分配系数 k ²ª Κl为
w qut≈v  ∀可见 ∂ ≤ • 既有一定的脂溶性又有一定的水溶性 o
南京药学院制药厂由此研究出以水代苯的 ∂ ≤ • 提取方法 o
这使得 ∂ ≤ • 的提取更经济安全 ∀流程如下 ∀硫酸长春新碱
结构见图 t ∀
图 t 硫酸长春新碱结构图
在 s q| h氯化钠注射液中 o硫酸长春新碱的降解为一级
反应 oux ε ovu ε 时的 τs q|分别为 tu qxt «和 { q{y «≈w  ∀这
≈收稿日期  ussu2tt2us
≈通讯作者  侯世祥 ר¯ }ksu{l {xxsu{s| ƒ¤¬}ksu{l
{xxsu{s| ∞2°¤¬¯}·²∏≠¬ƒ ¼¨²∏q¦²°
使得临床治疗时有可能采用硫酸长春新碱与 s q| h 氯化钠
注射液配伍静滴的方式 ∀
2 药理研究
²∏µ±¨ ¼等≈x 最早发现 o在细胞周期 ≥ 期 o∂ ≤ • 与微管
蛋白结合 o从而使中期细胞分裂停止 o导致有丝分裂中的细
胞群体明显增加 o使细胞分裂停止于  期 o因此是  期细
胞周期特异性药物 ∀ ²¥¨µ·≈y 等应用 v 种不同的模型证实
了这一点 ∀他们发现 o几种长春碱类衍生物与微管蛋白的结
合力 }∂ ≤ •  ∂ ⁄≥ k√¬±§¨¶¬±¨ o长春地辛l  ‘∂ …k√¬±²µ¨ ¥¯¬±¨ o
长春瑞宾l o且长春碱类衍生物诱导产生聚合体的松解时间
∂ ≤ • 最长 o‘∂ …最短 o这就合理的解释了临床上 ∂ ≤ • 的剂
量最低而 ‘∂ …的剂量最高的现象 ∀近期的研究发现 o∂ ≤ •
还可以干扰蛋白质代谢及抑制 • ‘„ 多聚酶的活力 o并引起
肿瘤细胞膜脂质成分改变 ∀梁谋等≈z 发现长春新碱在明显
抑制人慢性骨髓性白血病 Žxyu 细胞增殖的同时显著降低
细胞膜磷脂酰肌醇激酶k°ŒŽl活性 o提示降低 °ŒŽ活性是其
影响细胞核酸或蛋白质代谢 o进而抑制细胞增殖的早期生化
过程之一 ∀黎运源等≈{ 发现 ∂ ≤ • 与小鼠肉瘤 ≥t{s细胞接
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第 u{卷第 tt期
ussv年 tt月
中 国 中 药 杂 志
Χηινα ϑουρναλ οφ Χηινεσε Ματερια Μεδιχα
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触 uw «后磷脂含量显著升高 o≤r°k胆固醇r磷脂l比值降低 o
膜磷脂的花生四烯酸比例也明显降低 ∀前两项可使膜上酶
活性和受体功能改变致细胞生长受抑制 ∀花生四烯酸易发
生过氧化反应生成有致癌和促癌作用的丙二醛 o同时又是前
列腺素 ∞uk前列腺素与肿瘤发生发展有密切的关系l衍生的
前体物质 ∀所以 o∂ ≤ • 降低膜磷脂花生四烯酸的比例可能
是其抗肿瘤作用的又一个重要机制 ∀
3 药代动力学研究
∂ ≤ • 口服吸收差 o需静脉注射 o静注后能迅速分布全
身 o神经肌肉内浓度较高≈|  o这可能是其神经系统毒性大的
原因 ∀但 ∂ ≤ • 对中枢神经系统通透性小 o脑脊液浓度仅为
血浆浓度的 trvs ∗ trus≈ts  ∀静脉注射 ∂ ≤ • 的药代动力学
通常为开放的三室模型 o其特点为 }≠ 表观分布容积大 ~ 全
身清除率高 ~≈ 终末相 Τtru长 ∀提示 o虽然静注初始浓度
高 o但此高浓度维持时间不长且带来较大毒性 o若采用静脉
滴注的方式 o则即可避免高浓度带来的毒性又可延长有效浓
度药物在血中停留时间 ∀ ∂ ≤ • o∂ …o∂ ⁄≥ o‘∂ …代谢的初
始相和中间相的 Τtru基本相同 o但终末相 Τtru ∂ ≤ • 最长 o这
与 ∂ ≤ • 最大耐受剂量低于其他几种药物的现象是一致的 ∀
∂ ≤ • 在肝内代谢成脱乙酰长春碱 o主要由胆道系统排泄 ∀
4 临床研究进展
∂ ≤ • 对所有的分裂细胞都有毒性作用 o临床上已广泛
用于治疗恶性肿瘤及白血病 o但 ∂ ≤ • 治疗毒性大k主要为神
经系统毒性和局部刺激作用l o不能大剂量用于肿瘤治疗 ∀
目前临床上往往采用联合用药的方法来降低 ∂ ≤ • 的毒性 !
提高其疗效 ∀
4 q1 急性淋巴细胞白血病k„l
采用 ∂ ≤ • 体外骨髓净化与自体骨髓移植结合治疗
„是目前最新的方法 ∀施红等≈tt 发现长春新碱和甲基泼
尼龙联合应用对急性淋巴细胞白血病细胞系和淋巴瘤细胞
系细胞的净化效果比单用 ∂ ≤ • 效果显著 ∀史鸿浏等≈tu 则
研究了一种微波和长春新碱的联合方法 ∀微波和长春新碱
对 ‹ys o˜|vz和 Žxyu细胞株的 Š 2≤ƒ ˜ o·≤ƒ ˜ 的抑制程
度呈现出功率相关性和浓度相关性 ~且与微波联用对 v种细
胞株的杀伤作用比单用长春新碱有显著性增加 o而不显著增
加对 Š 2¦≤ƒ ˜的抑制 o这一结果提示微波和长春新碱联合
用于白血病细胞的体外净化能产生协同效应 ∀
4 q2 胃癌
长春新碱对胃癌的抑制率较高 o且其抑制率有随药物浓
度增加 !作用时间延长而增高的趋势≈tv  ∀李定国等≈tw 研究
发现 o无毒剂量的维拉帕米等钙结抗剂k≤ „¶l与低浓度 ∂ ≤ •
合用时 o可使其抑制胃癌细胞增殖的作用增强 u qz ∗ z qx倍 ∀
Ž¤¥¤等≈tx 认为这可能是因为 ≤ „¶导致了 ∂ ≤ • 的蓄积 }≠
≤ „¶增加了 ∂ ≤ • 的内流 ~ 抑制了细胞内 ∂ ≤ • 的外流 ~≈
增加细胞内微管与 ∂ ≤ • 的亲和力 ∀因此 o有可能以低剂量
的 ∂ ≤ • 与 ≤ „¶联合应用获得与单用高剂量的相同疗效 o从
而减轻 ∂ ≤ • 的毒副作用 ∀
4 q3 肝癌
汤为学等≈ty 观察在体外顺铂 !x2ƒ∏!长春新碱 v种抗癌
药单用或合用对人肝癌细胞株kzzutl的相互作用 ∀ v 种药
物单独应用及两药合用时随着药物剂量增加效应也增加 o两
药大剂量k大于中效剂量l合用时可产生拮抗作用 o小剂量
k小于中效剂量l合用时可产生协同作用 o且效应大小与两药
浓度比例及给药时间次序有关 ∀这就可通过联合用药来降
低 ∂ ≤ • 用量而达到高效 ∀
4 q4 卵巢癌
长春新碱是新进用于卵巢癌的化疗药物 o但研究表明卵
巢癌极易对 ∂ ≤ • 产生较高水平的耐药 o以往的临床资料也
显示 ∂ ≤ • 对卵巢癌的临床缓解率仅为 tw h左右≈tz  ∀唐东
平等≈t{ 研究发现异博定 !潘生丁 !黄体酮 !环孢菌素 „ 等药
物能不同程度的逆转耐 ∂ ≤ • 人卵巢癌细胞k„uz{sr∂ ≤ • l
对长春新碱的耐受 o以黄体酮最明显 o可降低耐药指数 tvs
倍 ∀这些药物还能不同程度的增加 „uz{sr∂ ≤ • 细胞内的
∂ ≤ • 浓度 o以异博定最明显 o可增加 tx 倍 ∀他们认为这一
作用是由于逆转药使耐药细胞表达的大量 °2糖蛋白功能失
活 o通过增加细胞摄取药物量或延长药物在细胞内滞留时间
形成的 ∀
4 q5 其他
张辉等≈t| 应用脾动脉灌注长春新碱联合脾栓塞治疗特
发性血小板减少性紫癜 out例患者治疗后显效yy qyz h
ktwrutl ~良效 t| qsx h kwrutl ~总有效率 {x qzu h kt{rutl ∀
伟俊等≈us 用长春新碱冲击疗法治疗小儿难治性肾病综合征
ys例 o收到满意的效果 ∀
5 制剂研究进展
5 q1 ∂ ≤ •2ŒªŠ结合物的制备
• ²º ¤¯±§等≈ut 建立了 ∂ ⁄≥与单克隆抗体结合的方法 o
余竹元等≈uu 通过改进采用活性酯方法合成了 ∂ ≤ •2ŒªŠ结
合物 o既通过 ∂ ≤ • 的酯基与 Ν2羟基琥珀酰亚胺发生酯交换
反应生成活性酯 o再与 ŒªŠ硼酸钠溶液反应生成 ∂ ≤ •2ŒªŠ
结合物 ∀实验表明 o该结合物 xs Λª#p t时与游离 ∂ ≤ • tss
Λª#p t时的作用类似 ∀肝癌细胞在短期培养时 o游离 ∂ ≤ •
比结合物对细胞有更大的抑制作用 o但随时间延长两者可达
到相同的最大影响 ∀ ‹∏µ¬º¬·½≈uv 与 • ²º ¤¯±§≈ut 认为 o由于结
合物与游离药物转运到细胞内的机制不一样k前者为吞饮 o
后者为扩散l o使得结合物被摄取进入细胞内的量比游离药
物多 ∀但由于只有游离物才能发挥作用 o结合物需在溶酶体
内代谢成小分子游离物 o因此结合物的作用较为迟缓 ∀
5 q2 硫酸长春新碱控释膜的制备
孙勇等≈uw 采用生物可降解材料胶原作为释药载体制备
硫酸长春新碱控释膜 o然后植入动物体内 o可使 ∂ ≤ • 在病灶
局部达到控制释放 o提高局部药物浓度 o增强 ∂ ≤ • 的疗效 o
药效学观察证明同传统静脉给药途径相比较 o无明显的药效
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学差异 ~同时由于其低剂量的缓慢释放的特点 o能够减轻全
身的毒副作用 o毒理学试验研究表明 o控释药膜无论在神经
系统还是在骨髓造血机能方面 o产生的毒副作用均较传统的
静脉给药方式显著降低 ∀但是 o由于药膜扩散释放是无方向
的 o因此较难估计出药物达到肿瘤组织的确切百分比 o而且
尚无较好的方法控制药物定向地向肿瘤细胞作用 o从而进一
步降低药物对肿瘤周围正常组织的毒性 ∀这是该控释膜还
值得研究的方向 ∀
5 q3 长春新碱脂质体的研制
• ¥¨¥≈ux 等分别用 ≥  k鞘髓磷脂l和 ⁄≥°≤k二硬脂酰卵
磷脂l制备了长春新碱脂质体 ∀研究发现 ≥  脂质体较后者
更为稳定 o并显著提高了生物学性质 ∀给药 zu «后仍有
ux h ∂ ≤ • 滞留体内 o而 ⁄≥°≤ 脂质体只有 x h o这使得血浆
中 ∂ ≤ • 的浓度前者是后者的 z倍 o同时增加了转运入肿瘤
中的药物量 o相应的提高了抗肿瘤作用 ∀随后他们发现≈uy  o
给予同等剂量传统注射剂和脂质体k≥  l后 o血中 ∂ ≤ • 浓度
给予脂质体组要高 u个数量级 ~给药 t §后 o脂质体组淋巴
结 !心 !肝 !脾 !小肠等组织中的 ∂ ≤ • 浓度比传统注射剂组至
少高 ts倍 o但毒副作用并未相应的提高 ∀对于接种鼠 °v{{
腹水瘤的老鼠 o游离药物只能延长其生存期 vv h ∗ v{ h o而
≥  包裹的长春新碱能延长其生存期 xs h 以上 ∀ Žµ¬¶«±¤
等≈uz 研究了长春新碱脂质体的药代动力学 ∀他们分别用
⁄≥°≤ 和 ≥  制备了 ∂ ≤ • 脂质体 o发现脂质体包裹能延长
∂ ≤ • 在体内的半衰期 !增大 „ ˜≤ !减少分布容积 ~给药后 w «
血中游离 ∂ ≤ • 浓度只有 s qsux ∗ s qsx ª#p t o而传统的注射
剂则在 s qt ª#p t ∗ s qvx ª#p t ∀可见 o脂质体减少了与正
常组织接触的游离 ∂ ≤ • o并延长了 ∂ ≤ • 的作用时间 o因此 o
脂质体包裹减轻了 ∂ ≤ • 的毒性 !提高了疗效 ∀此外 o游离
∂ ≤ • 注射时 o若药物外漏 o会引起严重的软组织损伤 o而用
脂质体包裹的方法较好的解决了这个问题≈u{  ∀
综上所述 o∂ ≤ • 广泛的用于癌症的治疗上 o但由于神经
系统毒性和局部刺激性较大限制了其使用 ∀目前医药工作
者已应用了各种方法来降低 ∂ ≤ • 的毒副作用 o值得一提的
是 o由于脂质体对淋巴系统的定向性和对癌细胞的亲和作
用 o可使 ∂ ≤ • 选择性地作用于癌细胞 ~同时由于脂质体的
/药库0作用 o可延长 ∂ ≤ • 的作用时间 ∀相信通过脂质体包
裹或其他新型给药系统的研究 o可望解决长春新碱的疗效
和毒副作用之间的矛盾 o以充分发挥老药长春新碱新的药
剂学效果 o更好地为癌症患者服务 ∀
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·¬¦¶o³¨ ²³¯¨¤§²³·¶²°¨±¨ º ° ·¨«²§¶¤±§·¨¦«±²¯²ª¼ ¶∏¦«¤¶¦²±­∏ª¤·¬²± º¬·«·«¨ ¤±·¬¥²§¼ o ±¨¦¤³¶∏¯¤·¬²±¬± ¬¯³²¶²° ¶¨²µ¦²±·µ²¯¯¨ §
µ¨¯¨ ¤¶¨ ©¬¯°¶q
[ Κεψ ωορδσ] √¬±¦µ¬¶·¬±¨ ~³µ²³¨µ·¬¨¶~±¨ º §µ∏ª§¨ ¬¯√ µ¨¼ ¶¼¶·¨° ~¦¯¬±¬¦ ≈责任编辑 刘  
us世纪中成药现代临床研究回顾
华浩明 o刘华东 o张民庆
k南京中医药大学 基础医学院 o江苏 南京 utssu|l
中成药是中医药学有机整体的重要组成部分 ∀在 ut世
纪之初 o就 us世纪中成药临床研究作一系统回顾并予以展
望 o也许将给我们带来有益的启示 ∀
1 总体回顾
中成药大多数为复方k多味中药l制剂 o少数为单方k单
味中药或其有效部位 !组分 !单体l制剂 o可分为传统中成药
和新制中成药两种 ∀us世纪初的中国 o一方面贫穷积弱 o内
忧外患不断 o民不聊生 o另一方面国门初开 o欧风美雨弥漫神
州 o民族虚无主义盛行 o故中成药的研究与使用曾一度备受
冷落和歧视 o仅处于民间和自发研究的状况 ∀中成药的生产
也只限于小作坊方式 o主要以传统中成药为主 o产量不大 o品
种单一 o临床使用范围也因此受到限制 ∀ t|w| 年后中医药
研究得到政府的大力支持 o尤其是 us 世纪 {s 年代以来 o
≈收稿日期  ussu2s|2us
≈通讯作者  华浩明 ר¯ }ksuxlyz|{tsy ∞2°¤¬¯}«∏¤«° ƒ
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随着我国工业化的发展 o中成药制造设备更新换代迅速 o制
备工艺水平不断提高 o生产规模日益扩大 o新制中成药大批
涌现 o接受中成药治疗的人群也越来越多 ∀ t|{x 年国家卫
生部发布5新药审批办法6以来 o要求中药新药 k即新制中成
药l必须进行 ´ oµ o¶期临床试验 o以便科学 !准确地评价新
药的有效性和安全性 o这对中成药的临床研究起到了重大促
进 !提高和规范作用 ∀从中成药临床研究的方法来看 ous世
纪前半叶 o中医行医以个体和门诊为主 o临床研究以个案报
道为主 ~后半叶随着中医医院和病房的设立 o随机 !对照和重
复等科研理念为广大中医接受并贯彻执行 o临床研究的样本
量逐步增加 ∀进入 |s年代 o在临床研究扩大样本量的同时 o
临床试验设计方法进一步完善 o单盲法和双盲法的应用也屡
见于专业杂志的报道 o使得中成药临床研究逐步趋于客观 !
合理和科学 ∀
中成药临床研究的成果集中体现于中成药的专著 ∀ us
世纪的前半叶尚无中成药专著面世 ∀ xs oys 年代有郑显庭
著5丸散膏丹集成6kt|xz年l o收集历代中成药 u z{u种 ~中
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第 u{卷第 tt期
ussv年 tt月
中 国 中 药 杂 志
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