全 文 ：·1044· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月
复方黄连胶囊对大鼠糖尿病肾病及血液流变学异常的干预作用
刘 圣1，唐丽琴1’2，陈象青1，陈礼明1，张善堂1，魏瑜2
(1．安徽医科大学附属省立医院，安徽合肥230001f2．安徽医科大学药理研究所。安徽合肥230032)
摘要：目的探讨复方黄连胶囊(CRCC)对大鼠糖尿病肾病(DN)及血液流变学异常的干预作用。方法以链
脲佐菌素(STZ)复制早期DN大鼠模型，动物分为对照组、模型组、3个CRCC(1．09、2．18、4．36g／kg)治疗组、
消渴丸治疗组，30d后检测空腹血糖(FBG)、尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、胰岛素(INS)、尿蛋白(Upro)及血液流
变学；光镜和电镜观察肾组织形态学和超微结构的改变。结果 与模型组比较，CRCC治疗组糖尿病大鼠FBG、
BUN、Scr及Upro水平降低，INS升高；全血黏度、血浆黏度、红细胞聚集指数(AI)、红细胞刚性指数(IR)和纤维
蛋白原的量(fib)降低，红细胞压积(HCT)和红细胞变形指数(IED)无变化；肾组织形态学异常和超微结构病变
改善。结论CRCC对早期DN大鼠微血管病变具有明显的干预作用。延缓慢性病理进展，但不能阻断DN，其机制
可能与改善血液流变学有关。 ‘
关键词：复方黄连胶囊；糖尿病肾病；血液流变学
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2008)07—1044—05
EffectofCompoundRhizomaCoptidisCapsulaondiabeticnephropathy
andhemorrheologicalabnorma itiesinrats
LIUShen91，TANGLi—qinl“，CHENXiang—qin91，CHENLi-min91，ZHANGShan—tan91，WEIYu2
(1．AffiliatedProvincialHospital，AnhuiMedicalUniversity，Hefei230001，China；2．InstituteofClin cal
Pharmacology，AnhuiMedicalUniversity，Hefei230032，China)
Abstract：ObjectiveToexploreth ffectofCompoundRhizomaCoptidisCapsula(CRCC)onearly
diabeticnephropathy(DN)andhemorrheologicalabnormalitiesinrats．MethodsTheratmodelofDN
wasinducedbyinjectionofstreptozotocin(STZ)：Theratsweredividedintosixgroups：normalgroup，
modelgroup。threeCRCCtreatmentgroups。andXiaokeWan(XKW)treatmentgroup．Thefastingblood
glucose(FBG)，bloodureanitr gen(BUN)，serumcreatinine(Scr)，insulin(INS)，urinaryprotein
(Upro)，andhemorrheologyweretested；Thepathologicalchangesandultrastructuresinrenaltissueof
diabeticratswereobservedbyopticalandelectronmicrographyindiabeticrats30dafterthetreatment．
ResultsComparedtomodelgroup，CRCCcouldreducethelevelsofFBG，BUN，Scrinblood，andUpro
in24一hoururine，andincreasethelevelofINSinblood，andreducebloodandplasmaviscosity，redcell
aggregationindex(AI)，indexofrigidity(IR)，andfibrinogenlevel(fib)，butitcouldnotsignificantly
alterhematocrit(HCT)andindexoferythrocytedeformability(IED)．CRCCcouldamelioratethe
pathologicalchangesanduhrastructureallesioninrenaltissueofDNrats．ConclusionCRCCcould
alleviatethedisorderofglucoseinblood，improvetherenalfunction，andslowdowntheprogressionof
microvascularcomplicationsinDNrats．ThemechanismiSprobableytheinterventioninhemorrheo—
logicalabnormalities。
Keywords：CompoundRhizomaCoptidisCapsula(CRCC)；diabeticnephropathy(DN)；
hemorrheology
糖尿病微血管病变主要造成肾脏、视网膜微血
管和神经系统等损伤，严重危害患者的身体健康‘川，
成为一个迫切需要解决的问题。《太平圣惠方》收载
的黄连散由黄连、葛根等组成，具有清热、滋阴、消渴
之功效，用于阴虚内热之消渴证，其处方中黄连所含
有的小檗碱具有降血糖、调血脂等作用E2,3]，葛根所
含的葛根素可显著改善糖尿病小鼠的胰岛素抵抗和
对糖尿病肾病(diabeticnephropathy，DN)大鼠肾
功能具有保护作用‘“引。将黄连散制备成复方黄连胶
囊(CompoundRhizomaCoptidisCapsule，CRCC)，
收稿日期：2007—10-27
基金项目：安徽省晕点科研项目(01023018)
作者简介：刘圣(1964一)，男，副主任中药师，从事中药制剂和临床药学研究。Tel：(0551)2283378E—mail：lslcclhl@163．corn
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月·1045·
在其前期降血糖实验的基础上[6一]，进一步研究其对
链脲佐菌素(STZ)诱导的早期DN大鼠生化指标、
血液流变学、肾组织病理形态学和超微结构的影响，
探索其对糖尿病微血管病变作用及其可能的机制。
l材料
1．1实验动物：Wistar雄性大鼠，体质量180～220
g，安徽医科大学实验动物中心提供，动物合格证：皖
医实动准字01号。
1．2药品与试剂：CRCC处方由黄连Coptis
chinensisFranch．、葛根Puerarialobata(Willd．)
Ohwi、麦冬Ophiopogonjap nicus(L．f．)Ker—
Gawl．、枇杷叶Eriobotryajaponica(Thunb．)
Lindl．组成，由合肥市和义堂饮片有限责任公司提
供；CRCC相当于生药7g／g，含盐酸小檗碱12．6％、
葛根素8．4％，安徽省立医院制剂研究室制备(用前
研磨，以0．5％羧甲基纤维素钠配制混悬液)；消渴
丸购于广州中一药业有限公司(用前研磨，以
0．5％羧甲基纤维钠配制成混悬液)；STZ购于
Sigma公司；羧甲基纤维素钠(CMC—Na)购于上海
化学试剂采购供应站；葡萄糖测定试剂盒和尿素氮
(BUN)测定试剂盒均购于日本和光纯药工业株式
会社；尿液总蛋白液体试剂盒和肌酐(Scr)液体试
剂盒购于德赛诊断系统(上海)有限公司；胰岛素
放射免疫分析药盒购于原子高科股份有限公司。
1．3 仪器：7600型全自动生化分析仪(日本日
立)；LBY—N6A型旋转式血液黏度计(北京普利
生)；ST4型血凝仪(法国STAGO)；LKB—NOVA
型超薄切片机(瑞典LKB)；OLYMPUS
BX51F32H01型光学显微镜；JEM--1230型电子透
射式显微镜。
2 方法
2．1动物模型复制、分组及给药：大鼠适应性饲养1
周后，参照文献方法[8]，禁食不禁水12h，ipSTZ
(溶于0．1mol／L枸橼酸钠缓冲液)80mg／kg，72h
后大鼠眼眶采血测定空腹血糖(FBG)，选择FBG
值为13．8～30mmol／L的动物进行实验。模型大鼠
60只，随机分为5组：模型组，CRCC低、中、高剂量
(分别相当于生药1．09、2．18、4．36g／kg，低剂量相
当于临床人用等效剂量)组，消渴丸组(o．80g／kg，
相当于临床人用2倍等效量)，每组12只，另取正常
动物8只作为对照组，共6组。动物除模型组及对照
组ig给予0．5％CMC—Na，其余各组ig给予相应
药物，每天1次，连续给药30d。实验过程中死亡动
物剔除，不予统计。
2．2标本收集：实验30d时，提前2d，置大鼠于代
谢笼中，收集24h尿液，3000r／min离心15min，
取上清液。动物禁食不禁水12h，末次给药后1h，
水合氯醛麻醉，打开腹腔，腹主动脉取血，一部分用
3000r／min离心30min，取血清；一部分用肝素镜
凝；一部分用枸橼酸抗凝。切取左侧肾脏，去除包膜，
称质量，每组取3只大鼠，切取肾皮质，2．5％戊二醛
预固定待作电镜观察，余肾组织经10％中性甲醛
固定进行光镜观察。
2．3生化指标测定：应用7600型全自动生化分析
仪测定血清FBG、BUN、Scr和尿液尿蛋白
(Upro)；放射免疫法测定血清胰岛素(INS)。
2．4血液流变学测定：肝素抗凝血样，用旋转式黏
度计测定全血黏度、血浆黏度、红细胞压积(HCT)；
枸橼酸抗凝血样，用ST4型血凝仪测定纤维蛋白原
(fib)的量。
2．5 肾组织病理形态学观察：经10％中性甲醛固
定的肾组织常规脱水、石蜡包埋、制成厚3肛m切
片，行过碘酸雪夫氏反应。(periodicacidS hiff，
PAS)，用于显示组织和细胞内糖原染色。每张切片
在光镜下观察5个肾小球，将肾小球系膜增生分为4
级进行半定量分析：0级为系膜区未见明显改变，
PAS染色呈淡弱阳性；l级为系膜增生呈散在分布，
PAS染色呈阳性；2级为系膜增生呈弥漫性分布，
PAS染色呈强阳性；3级为系膜增生程度呈弥漫性
分布、团块状聚集，毛细血管腔狭窄、闭塞，PAS染
色呈强阳性。
2．6 肾组织超微结构观察：取肾皮质，剪成1mm2
大小。2．5％戊二醛预固定、1％饿酸固定、常规处
理、环氧树脂包埋、切片、染色、装片，20000倍电镜
下观察肾小球毛细血管基底膜、足细胞、肾小管上皮
细胞、线粒体等超微结构改变并摄片。
2．7统计分析：应用SPSS12．0统计软件，组间采
用单因素方差分析(OneWayAnova)，选择LSD
和S—A—K显著性检验法，所有数据用z±5表示，肾
组织病理形态学半定量分析采用秩和检验。
3 结果
3．1 对DN大鼠生化指标的影响：与对照组相比，
模型组大鼠FBG、BUN、Scr、Upro明显升高，INS
明显降低。与模型组相比，CRCC中、高剂量组大鼠
FBG明显降低，INS明显升高，并显著降低BUN、
Scr、Upro，消渴丸具有相似效应，结果见表1。
3．2对DN大鼠血液流变学的影响：与对照组相
比，模型组大鼠全血黏度在各种切变率下，血浆黏度
万方数据
·1046· 中草蔼ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月
在高切变率下均明显增高；与模型组相比，CRCC和
消渴丸均具有降低全血和血浆黏度作用，结果见表
2。测定大鼠HCT和f-b，并通过公式踟计算出红细
胞聚集指数(AI)、红细胞刚性指数(IR)和红细胞
变形指数(IED)，结果见表3。
3．3对肾组织病理形态学的影响：对照组动物肾小
表1 CRCC对DN大鼠血清FBG、INS、BUN、Scr和Upro水平的影响(工土s)
Table1 EffectofCRCConFBG，INS，BUN，andScrinserumandUprolevelinurineofDNratso士J)
组别剂量／(g·kg一1)动物／只FBG／(mmol·L一1)INS／(pmol·L一1)BUN／(mmol·L一1)Ser／(pmol·L-1)24hUpro／mg
对照
模型
CRCC
一 8 3．97土O．74 58．91士15．64 6．29士1．82 40．50士O．9Z 7．28士1．6l
一 7 25．29土2．8544 15．10士7．814#23．14士5．52。。55．00士7．324
4
23．63-1--3．50#4
1．09 7 18．75士6．84。28．74士13．0717．84士1．49。。46．86士2．19。’13．88士3．38。’
2．18 8 18．09士7．48’ 35．78±11．20’17．58士3．90。。46．38士3．46’。13．81士4．62。。
4．36 8 16．28士4．42’。65．55士22．68’’9．19土0．14。。 46．25士2．43’’12．42士4．36。’
消渴丸0．80 8 14．26士5．70’’50．10±18．OO。’10．73±4．10’’46．38士2．97。’13．59士3．18’。
与对照组比较：”“P<0．01，与模型组比较：。P<0．05一P<0．01
44P<0．01wcontrolgroupl。P<0．05一P<0．01wmodelgroup
表2 CRCC对DN大鼠全血和血浆黏度的影响(j±s)
Table2 EffectofCRCConwholebloodandplasmaviscosityofDNrats(工士J)
全血黏度／(mPa·s) 血浆黏度／(mPa·s)
组别 剂量7‘g‘kg一1’动物7只——磊面Ii忑=了————面ii鬲ij了———1再F石磊i丁——’再r石泵忑jF
对照 一 8 6．07士1．68 3．77士0．83 3．39士0．68 1．12士0．07
模型 一 6 14．24士2．244
4 7．37士O．97。4 5．66士O．2144 1．27±0．054。
CRCC 1．09 6 11．67士0．98。 6．92士0．60 5．48士O．37 1．28±0．04
2．18 7 lO．85士1．41。。 6．24土0．12。 5．11士0．27。’ 1．19土0．06。
4．36 8 10．56士1．99’。 5．79士0．84’。 5．17土0．38。 1．13士0．09。。
消渴丸 0．80 7 1o．05土1．15’。 6．07士0．95‘ 5．08土0．42’ 1．18±0-08‘
与对照组比较：。4P<0．01，与模型组比较：’P<0．05一P44P<0．01ZI$controlg upl’P<0．05”P<0．01715modelgroup
表3 CRCC对DN大鼠HCT、AI、IR、IED和fib的影响。士s)
Table3 EffectofCRCConHCT，AI，lR，IED，andfibofDNrats(z士s)
组别剂量／(g．kg“)动物／只HCT／％ AI IR IED fib／(g·L--1)
对照 一 8 30．OO士6．91 1．76士0．18 5．71士0．36 1．OO士O．13 3．72士0．21
模型 一 6 45．17士3．0644 2．43士0．14“。 8．28士0．60441．12士0．09 5．61士O．384。
CRCC1．09 6 43．67士3．88 2．22士0．21 7．61士1．36 1．05士0．09 4．24士0．36’’
2．18 7 42．57士3．69 2．16士O．17。 6．63士0．63’’ 1．08士0．13 4．30士0．34。’
4．36 8 40．87士6．86 2．07士0．36。 6．76士0．84。‘ 1．02士0．08 3．96士0．54’。
消渴丸0．80 7 41．71士4．57 2．17±0．07。。 6．87士O．61’’ o．99±o．14 3．89士0．38。。
与对照组比较：”4P<0．01I与模型组比较：。P<0．05一Po4P球系膜区未见明显改变，PAS染色呈淡弱阳性；模
型组肾小球系膜基质增厚，PAS染色呈强阳性，毛
细血管腔狭窄或闭塞，同时见肾小管肿胀，肾小管上
皮细胞胞浆内紫红色糖原颗粒增多，肾小球系膜增
生程度显著强于对照组(P<0．01)；各CRCC组肾
小球系膜基质增厚程度减轻，着色程度减弱，肾小管
上皮细胞胞浆内颗粒减少，消渴丸组也有相似效应。
与模型组相比，各治疗组肾小球系膜增生程度明显
减轻(P<0．01)，结果见图1。半定量结果见表4。
3．4对DN大鼠肾组织超微结构的影响：对照组
大鼠肾小球毛细血管袢结构清晰、基底膜未增厚，足
细胞较完整、排列较整齐，足突与基底膜垂直；模型
组大鼠肾小球毛细血管基底膜不规则增厚、系膜区
扩张伴电子致密物形成，足细胞不完整，足突排列紊
乱、形成融合，同时可见肾小管上皮细胞肿胀，线粒
体圆整；CRCC低剂量组大鼠肾小球毛细血管基底
膜呈梳齿状增厚，足细胞不完整，足突排列较整齐，
融合现象减轻；CRCC中、高剂量组大鼠肾小球毛细
血管基底膜增厚明显改善，足细胞较完整，足突排列
较整齐，融合现象明显减轻；消渴丸组与CRCC组
作用相似，结果见图2。
4讨论
STZ通过对实验动物胰岛p细胞的选择性破坏
诱导糖尿病及其并发症动物模型，按剂量80mg／kg
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月·1047·
A一对照组B模型组CuE—CRCC1．09、2．18、4．36g·kg一1组F一消渴丸组
A—controlgroupB-modelgroupC—E—CRCC1．09，2．18，and4．36g·kg一19roupsF—XiaokePillgroup
图1 CRCC对DN大鼠肾组织病理形态学的影响
Fig．1EffectofCRCConpathomorphologyinrenaltissueofDNrats
表4 CRCC对DN大鼠肾组织病理形态学的影响
Table4 EffectofCRCConpathomorphoiogy
inrenaltissueofDNrats
与对照组比较：4
44P与模型组比较：一P”44P。。P<0．01⋯P<0．001可smodelgroup
ip单次给药，72h后大鼠出现尿量、饮水增多现象，
86％大鼠血糖在13．8mmol／L以上。在30d实验
过程中，模型组大鼠血糖均维持在13．8mmol／L以
上，且表现出多饮、多食、多尿、消瘦的糖尿病症状，
并出现BUN、Scr及Upro明显升高现象。因此，复
制早期DN模型是成功的。预试验，STZ60～100
mg／kgip单次给药，低剂量造模成功率低，高剂量，
成功率高，但血糖30mmol／L以上，第一周内体质
量轻的大鼠出现大量死亡现象。因此，最好选择体质
量200g以上大鼠，调整合适给药剂量使模型组动
物血糖维持在13．8--30mmol／L，并将实验室控制
在室温为宜。
A一对照组B-模型组CuE—CRCC1．09、2．18、4．36g·kg一1组F一消渴丸组
A—controlgroupB-modelgroupC—E—CRCC1．09．2．18，and4．36g·kg一19roupsF—XiaokePillgroup
圈2 CRCC对DN大鼠肾组织超微结构的影响
Fig．2EffectofCRCConultrastructureinrenaltissueofDNrats
万方数据
·1048· 中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第39卷第7期2008年7月
一般情况观察，DN模型大鼠明显消瘦，精神逐
渐萎靡、反应迟钝，后期少数出现尾、足坏死现象。
CRCC和消渴丸治疗组动物精神状态尚好，动作自
如，无尾、足坏死和便秘现象。CRCC对STZ诱导的
早期DN大鼠有降低FBG，升高INS作用，与其对
四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠作用相似[6]。DN模型
大鼠30d时，BUN、Scr、Upro均较对照组升高，提
示早期DN大鼠肾脏细胞处于增殖和肥大状态，肾
功能已严重减退。CRCC治疗组大鼠BUN、Scr及
Upro明显下调，表明其对早期DN大鼠肾功能损
伤有干预作用。CRCC对尿蛋白、白蛋白、微球白蛋
白等影响，将在其对糖尿病视网膜病变影响的过程
中进行进一步研究。
对糖尿病微血管病变病人血液流变学研究表
明：患者全血黏度、血浆黏度、AI和fib的量增加，
这些异常增加了外周血管阻力，使微血管血流减慢，
血流量减少，局部缺血缺氧，造成DN和糖尿病视
网膜病变；DN明显和视网膜病变患者，红细胞变形
性明显降低，且病变程度与红细胞变形性有直接相
关性；DN和神经病变患者，血浆黏度增加。因此，认
为血液流变学异常在糖尿病微血管病变发生和发展
过程中起着重要作用D0、la3。血液流变学测定表明，
模型组大鼠全血黏度、血浆黏度和fib的量显著增
高，HCT也明显增高，CRCC治疗组大鼠全血黏、血
浆黏度和fib的量明显降低，由公式计算出AI值也
明显降低，表明CRCC能改善STZ所致DN大鼠的
血液流变学异常。测定大鼠HCT，治疗组与模型组无
变化，这可能与早期DN大鼠HCT增高并不显著有
关，也可能是因为样本血浆量少造成测定结果误差，
因此由公式计算出IR和IED值仅提供参考。
高血糖可刺激肾小球系膜区细胞外基质
(ECM)的合成，使系膜基质增宽，最后导致肾小球
硬化或／和坏死，是DN的。肾组织学变化口引。PAS染
色表明，模型组肾小球系膜基质明显增厚，染色呈强
阳性，毛细血管腔狭窄或闭塞，少数肾小球出现萎
缩、硬化现象；肾小管肿胀、结节状，肾小管上皮细胞
胞浆内紫红色糖原颗粒增多。各CRCC组肾小球系
膜基质增厚减轻，肾小管上皮细胞胞浆内颗粒减少。
表明CRCC能明显抑制‘肾小球系膜基质增生作用，
改善肾小球组织形态学病变程度，这可能部分与其
降血糖作用，抑制ECM合成有关。
足细胞损伤后发生一系列的表型改变，足突融
合，回缩，消失，胞体缩小，足细胞从基底膜上脱落，
使基底膜区域性裸露，裂隙膜遭到破坏，大量蛋白从
此滤过，使肾小球形成“高滤过、高灌注和高跨膜
区”，最终形成肾小球硬化、肾功能进行性丧失[1引。
电镜观察，DN模型组大鼠肾小球毛细血管基底膜
不规则增厚，系膜区扩张伴电子致密物形成，足细胞
不完整，排列不整齐，形成融合，足细胞的足突从基
底膜上脱落，使基底膜区域性裸露。CRCC治疗组肾
小球毛细血管基底膜增生程度明显减轻、足细胞的
超微结构和功能明显改善，表明CRCC(复方黄连
胶囊)有延缓DN微循环病变作用，此机制可能与
改善血液流变学异常有关。
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万方数据
复方黄连胶囊对大鼠糖尿病肾病及血液流变学异常的干预作
用
作者： 刘圣， 唐丽琴， 陈象青， 陈礼明， 张善堂， 魏瑜， LIU Sheng， TANG Li-qin，
CHEN Xiang-qing， CHEN Li-ming， ZHANG Shan-tang， WEI Yu
作者单位： 刘圣,陈象青,陈礼明,张善堂,LIU Sheng,CHEN Xiang-qing,CHEN Li-ming,ZHANG Shan-
tang(安徽医科大学附属省立医院,安徽,合肥,230001)， 唐丽琴,TANG Li-qin(安徽医科大
学附属省立医院,安徽,合肥,230001;安徽医科大学药理研究所,安徽,合肥,230032)， 魏瑜
,WEI Yu(安徽医科大学药理研究所,安徽,合肥,230032)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2008,39(7)

参考文献(14条)
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本文读者也读过(10条)
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8. 商进春.徐凤珍.SHANG Jin-chun.XU Feng-zhen 川芎嗪对糖尿病肾病患者血浆内皮素水平及血液流变学的影响
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