全 文 ：·中药现代化论坛·
中药注射剂不良反应与质量波动早期预警方法的商建
张 　倩1 ,2 ,金 　城1 3 ,肖小河1 3 ,武彦舒1 ,2 ,鄢 　丹1 ,尹蓉莉2 3
(11 解放军 302 医院 解放军中药研究所 ,北京 　100039 ; 21 成都中医药大学 药学院 ,四川 成都 　610075)
摘 　要 :中药注射剂是我国急诊常备中药制剂 ,临床疗效确切 ,但因成分复杂、生产条件要求苛刻、现行质量可控性
差、临床使用不当等问题 ,不良反应时有发生 ,严重影响其应用与发展。在常规检查、多组分测定、化学指纹图谱的
基础上 ,重点从生物活性检定的角度开展了中药注射剂不良反应与质量波动早期预警方法的研究 ,建立“基于常规
检查2化学分析2生物评价序贯检测的质量控制方法与模式”,以保证注射剂质量的稳定性与一致性 ,解决由药物质
量因素引发的中药注射剂不良反应问题。
关键词 :中药注射剂 ;不良反应 ;质量波动 ;早期预警
中图分类号 :R285153 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :0253 2670 (2009) 03 0337 04
Probe of early prediction methods for adverse drug reaction and quality fluctuation
in Chinese materia medica injection
ZHAN G Qian1 ,2 , J IN Cheng1 , XIAO Xiao2he1 , WU Yan2shu1 ,2 , YAN Dan1 , YIN Rong2li2
(11 302 Hospital of PL A and PLA Institute of Chinese Materia Medica , Beijing 100039 , China ; 21 College
of Pharmacy , Chengdu University of Traditional Chinese Medicine , Chengdu 610075 , China)
Abstract : Chinese materia medica injection (CMMI) is a particular modern preparation for the first2aid
of common in China , which has definite and quick effect1 However , t he application and develop ment of
CMMI are also embarrassed by adverse drug reaction (ADR) , t he complex component s , st rict p roduction
conditions , imperfect quality standard , lacking in ways and means of quality cont rol , imp roper application
in clinic , and so on1 Supported by t he national f und correlated , t he investigation of t he early p rediction on
quality fluct uation and ADR by cont rolling t he stability and consistency of quality has been explored , and
some innovative t hought and method have been proposed , so as to establish t he mode of quality cont rol
based on t he‘routine examination , chemical analysis , and biological assessment’1 Then the safety and ef2
ficacy in CMMI might be guaranteed , f urt hermore , t he CMMI might be get ting sustainable develop ment1
Key words : Chinese materia medica injection (CMMI) ; adverse drug reaction (ADR) ; quality fluct ua2
tion ; early p rediction
　　中药注射剂是我国所独有的一种现代中药制剂 ,
它区别于传统给药途径 ,疗效确切 ,代表了中医药现
代化的重要发展方向。从第一个中药注射剂创制至
今已有近 70 年的历史 ,但由于其组成成分复杂、生产
条件要求苛刻、现行质量可控性差、临床使用不当等
问题 ,不良反应时有发生 ,导致其研究与应用均受到
了不同程度的影响。本课题组从药物质量研究的视
角出发 ,开展了中药注射剂生物活性检定的研究 ,提
出了从评价与控制中药注射剂质量稳定性与一致性
的角度出发 ,建立“基于常规检查2化学分析2生物评价
序贯检测的质量控制方法与模式”,以期为中药注射
剂质量波动与不良反应提供早期预警。
1 　中药注射剂不良反应现状及影响因素[ 1～7]
世界卫生组织 ( W HO) 对药品不良反应 ( ad2
verse drug reaction ,ADR)的定义是为了预防、诊断
或治疗人的疾病、改善人的生理功能 ,而给以正常剂
·733·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
3 收稿日期 :2008210208
基金项目 :国家杰出青年科学基金项目 (30625042) ;国家中医药管理局中医药科学技术研究专项 (06207ZP58) ;“十一五”国家科技支撑
计划重点项目 (2006038076126)
作者简介 :张　倩 (1981 —) ,女 ,四川万源人 ,成都中医药大学博士在读 ,主要从事中药质量标准研究及质量评价。　
Tel : (010) 66933324 　E2mail :sophiezq @1261com3 通讯作者　肖小河　Tel : (010) 66933322 　E2mail :pharmacy302 @1261com
金　城　Tel : (010) 66933324 　E2mail : PIjincheng @1261com
量的药品所出现的任何有害且非预期的反应。2001
年以来 ,中药不良反应报告中涉及中药注射剂的占
到了 70 %以上 ;2005 年 12 月 ,因葛根素注射剂可引
起急性血管内溶血等相关安全性问题 ,原国家药品
监督管理局发文暂停受理其已有国家标准注册申
请 ;2006 年 6 月 1 日 ,因国家药品不良反应监测中
心病例报告统计表明使用鱼腥草类 7 种注射剂后引
起过敏性休克、全身过敏反应、胸闷、心悸、呼吸困难
和重症药疹等严重不良反应 ,全国范围内暂停使用
鱼腥草注射液等 7 种注射剂 ,使公众对中药注射剂
安全性的关注达到了前所未有的高度。
中药注射剂临床不良反应主要表现为过敏、溶
血、血细胞减少、胃肠道反应、发热等 ,其中过敏反应
的出现最为广泛 ,约为 80 %。本课题组通过综合分
析相关文献 ,并结合研发、生产及临床实践工作 ,认
为中药注射剂不良反应的发生主要可归结为药物因
素、临床因素与患者因素等 3 方面 ,其中药物因素是
影响其安全性和有效性最关键的方面。
药物因素的产生与中药注射剂的处方原料、质
控技术、生产工艺等方面息息相关。就中药注射剂
处方而言 ,复方制剂多、非药典法定品种多 ,且入药
形式多 ,包括植物药、富含异种蛋白的动物药、难溶
性的树脂类药与矿物药等 ,还有单体、鲜药材、提取
物 ,也有蛋白质水解液等 ;就生产工艺而言 ,我国中
药注射剂的制备工艺大约不到 10 类 ,水煎醇沉法就
占到了 32111 % ,新方法、新技术、新工艺的应用较
少 ,普遍采用反复醇沉和活性炭处理等精制手段 ,难
以满足如此众多中药注射剂品种的生产 ;就质量控
制而言 ,作为我国独创的现代化中药新剂型 ,中药注
射剂发展较晚 ,其质量控制技术基础还比较薄弱 ,一
般多采用物化鉴定手段 ,缺乏符合中药注射剂特色
的客观科学的质量评价手段与体系[8 ] 。
2 　中药注射剂相关政策与法规
针对中药注射剂发展现状 ,国家有关部门及制药
企业都紧急采取了相关政策与法规给予引导与规范。
2000 年 4 月 ,原国家药品监督管理局下发《关于加强
中药注册管理有关事宜的通知》中规定 :暂停中药注
射剂的仿制审批 ;新药中药注射剂应固定药材产地 ,
建立药材和制剂的指纹图谱标准 ;已批准生产中药注
射剂的企业 ,应参照中药新药注射剂有关要求 ,提高
质量标准。同年 8 月 ,下发《中药注射剂指纹图谱研
究的技术要求 (暂行)》,进一步规定 :中药注射剂在固
定中药材品种、产地和采收期的前提下 ,需制定中药
材、有效部位或中间体、注射剂的指纹图谱 ;并对各种
指纹图谱制定了详细的技术标准。如对中药材来源
的规定 :注射剂用中药材一般固定一个产地 ,若固定
多个产地 ,需制定各产地中药材的指纹图谱。2002
年 12 月 1 日起施行的《药品注册管理办法》(试行)中
规定 :申请已有国家标准的注射剂和原国家药品监督
管理局规定的其他已有国家标准的中药、天然药物制
剂注册 ,应当进行临床试验 ,病例数不少于 100 对。
2004 年 2 月 ,原国家药品监督管理局制定的《提高国
家药品标准行动计划》提出 ,从 2004 年开始 ,用 3～5
年的时间 ,实施提高国家药品标准的行动计划 ,对《中
成药部颁标准 (1～20 册)》中的 74 个注射剂品种落实
指纹图谱的标准提高工作。2007 年 12 月 6 日发布了
《中药、天然药物注射剂基本技术要求》(国食药监注
[2007 ]743 号) ,以促进中药、天然药物研制工作进一
步规范化、科学化和标准化 ,加强中药、天然药物注射
剂的质量管理。
2005 年版《中国药典》一部附录增加了《中药注
射剂安全性检查法应用指导原则》[9 ] 。《中国药典》
2010 年版编制大纲明确提出 ,进一步加强中药、生
化药品注射剂等高风险品种的标准提高工作 ,建立
符合中医药特点的质量标准体系 ,逐步由单一指标
性成分定性定量向活性、有效成分及生物测定的综
合检测过渡 ,向多成分及和指纹或特征图谱整体质
量控制模式转化 ;结合现代科学研究 ,进一步推进有
效成分和多组分的测定 ,把多组分的测定和中药指
纹 (特征)图谱分析技术结合起来 ,建立能反映整体
性的符合中药特点的质量标准模式 ;增加“注射剂安
全性检查指导原则”、“中药指纹 (特征) 图谱技术指
导原则”。
国家食品药品监督管理局公布“十一五”国家科
技支撑计划项目“中药标准规范技术体系研究”课
题 ,其中子课题“中药上市后安全性监测与再评价标
准规范的研究”,将制定包括中药注射剂多个品种在
内的中药安全性监测工作指南及相关技术要求 ,以
及上市后再评价的技术要求与规范 ,实现创新药新
品种的上市和“落后”品种淘汰的良性循环。
3 　中药注射剂质量控制现状分析
根据中药注射剂发展现状及国家政策导向 ,从
质控环节入手保证中药注射剂质量的稳定性和一致
性 ,是减少中药注射剂不良反应发生的根本手段。
目前 ,中药注射剂质量控制方法除常规的化学、
药理分析方法外 ,化学指纹图谱是保证质量备受推
崇的重要手段之一。中药化学指纹图谱方法在中药
注射剂研究中得以广泛应用并取得了重大进展 ,不
·833· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
仅已经对丹参、三七等 30 多种常用中药材及黄芪注
射液、血塞通注射液等 70 多种中药注射液建立了指
纹图谱检测标准 ,而且开发了多种计算机指纹图谱
相似度评价软件 ,使指纹图谱评价由最初的峰面积
比值计算发展成为计算机模拟识别 ,使评价更省时、
更客观。2005 年浙江大学制药工程研究所等承担
的国家“九五”重点科技攻关项目 ———“参麦注射液
现代化和国际化示范研究”通过科技部验收。该项
研究创建了基于药物信息学的中药注射剂质量控制
技术和中药注射液分析数据可视化算法及其药材质
量评价新技术 ,代表了我国中药注射液指纹图谱研
究的较高水平。2007 年国家发改委批准神威医药
科技股份有限公司“中药注射剂质量标准化高技术
产业化示范工程”列入国家高技术产业发展项目计
划及国家资金补助计划。该示范工程将充分利用网
络控制技术 ,采取“分散控制 ,集中管理”的方式将现
代中药质量控制、中药指纹图谱质量控制和近红外
在线检测等技术有机结合 ,项目主要建设中药注射
剂质量标准化检测中心、红外在线检测示范系统等 ,
实现中药注射剂从原材料、中间体到成品的全生产
过程的实时控制和反馈 ,与清华大学共同打造了“中
药注射剂质量标准化”平台。
但是 ,中药化学指纹图谱也有其局限性。首先 ,
用色谱分析方法获得指纹图谱常常将未达到基线分
离的色谱峰作为特征组分峰 ,因此 ,无法检验这些峰
的纯度 ,无法排除不同组分对同一峰的干扰 ,也不能
确定某一组分对该峰的贡献。当色谱峰的纯度受到
质疑时 ,这些特征组分峰与化学成分的对应关系也
是不确定的 ;不同的指纹图谱可以表示样品之间的
差别 ,但相同的指纹图谱并不一定代表彼此具有相
同的化学组分 ,样品的指纹图谱与标准指纹图谱相
符并不一定表示样品与标准相符。其次 ,某些物质
难以用常规的色谱或光谱技术加以检识 ,即使能够
检识 ,样品成分量的变化与生物活性 (尤其是不良生
物活性) 之间不一定有直接的量/ 谱2效/ 毒关系 ,难
以评价中药注射剂疗效或毒性的大小。化学指纹图
谱还存在被勾兑的危险 ,勾兑可使化学成分信息重
现 ,但可能会给有效性和安全性造成更大的潜在风
险 ,而且化学指纹图谱对生物源的杂质或生物污染
如致热原、微生物等检测几乎无能为力 ,但是这类杂
质往往可能引发严重不良反应。因此 ,经过指纹图
谱比对后得出的样品质量相符的结论也有可能是不
可靠的。此外 ,现行的中药注射剂的质量技术要求
中关于指纹图谱在申报时更多的是作为一种附件材
料对待 ,未正式收入其质量标准之中 ;不同厂家同一
产品的指纹图谱往往是不一致的 ,即使同一厂家的
产品指纹图谱的重现性、专属性及与药效的关系等
方面存在的问题也未完全解决。
国家食品药品监督管理局 2006 年发布的《加强
中药注射剂注册管理有关事宜的通知 (征求意见
稿)》明确提出“严格审评审批中药注射剂新药 ,要求
加强对已上市的中药注射剂的再评价 ,加强对中药
注射剂等高风险品种生产企业日常监管和动态监
管”,并强调指出需要“研究建立生物活性检测方法 ,
以弥补目前检验指标仅仅能控制已知成分的不足 ,
从生物活性角度体现该产品的质量”。《药品注册的
国际技术要求 (质量部分) 》中提出 :对于化学合成的
新原料药及其制剂 ,规范是用于确定原料药和制剂
的质量而不是确定全部性质 ,应着重考虑能确保药
物安全、有效的性质 ;对于生物或生物技术产品 ,具
有高级结构的系统 ,获得大量理化资料往往仍不能
确定其结构的全部性质 ,应用可信限范围比较宽的
生物学方法并结合具体的定量测定方法也许是可接
受的[10 ] 。因此 ,从生物活性角度实现中药注射剂质
量控制势在必行。
家兔热原试验等常规药理、毒理试验是目前评
价药物安全性较为有效的生物学方法 ,但采用常规
动物实验周期长、费用高、干扰因素较多 ,同时往往
缺少灵敏、有针对性的检测指标和方法 ,难以早期快
速、有效地控制样品的安全性与有效性。本课题组
提出从生物活性检测角度建立中药注射剂质量波动
和安全性的评价方法 ,重在寻找并建立灵敏、专属性
强、既可定性又可定量的生物活性检测技术。生物
活性检测常规方法主要包括 :仿抗生素法检定、凝集
素活性测定、抗病毒效价测定、脱氢酶活性测定等。
这些方法的专属性较强 ,而灵敏性、通用性以及信息
表达的完整性欠佳 ,有待进一步完善。
生物热动力学方法是生物物理化学研究较先进
而常用的技术手段 ,目前在药物稳定性和新药筛选
方面有较广泛的应用。该方法不仅基本满足“相关
性、可定量、特异性、灵敏性、重复性、快速性、通用
性、经济性、安全性、自动性”十大原则 ,而且还具有
“实时在线”和“指纹性”等特点。近年来本课题组将
其应用于中医药理论研究 ,已初步构建了主要基于
生物热化学和热动力学表达的中药四性、品质评价、
药效物质筛选和复方配伍关系的研究方法体系 ,相
关研究方法和技术已在本实验室许多工作中得到应
用 ,并在采用模式生物评价生物活性方面积累了一
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定的应用经验[11～15 ] 。
4 　基于常规检查2化学分析2生物评价序贯检测的
质量控制方法与模式研究实例
在国家“十一五”支撑计划、国家自然科学基金
及国家中医药管理局相关基金的资助下 ,本课题组
以茵栀黄注射液及清开灵注射液为模型药物 ,开展
了基于生物热动力学表达的中药注射剂生物活性检
定及不良反应早期预警的研究[16 ] ,从保证注射剂质
量的稳定性与一致性的角度切入 ,提出将生物热动
力学方法等生物评测方法引入中药注射剂质量评价
体系 ,以中药注射剂作用于模式生物体的热活性指
纹谱图对产品生物活性及其质量一致性进行评价 ,
并辅以常规药理试验验证 ,建立基于常规检查2化学
分析2生物评价序贯检测的质量控制方法与模式。
即通过采集多厂家/ 多批次的上市合格样品或报道
有不良反应的批次样品 ,制备不同加工/ 贮藏条件下
的特殊样品 ,序贯应用常规理化检查、药理安全性检
查、化学特征图谱检查及生物特征图谱检查 ,定性定
量地刻画中药注射液合格样品/ 特殊样品的质量信
息 ,建立合格样品质量标准信息数据库 ,并采用模式
识别技术 ,比对特殊样品质量信息 ,关联不良反应/
安全性信息 ,筛选标准质量变化的敏感信息 ,设定其
阈值范围 ,建立判别方程。从而在对样品质量检验
过程中采用模式识别、参数放行技术 ,实现对中药注
射剂质量变化的早期快速筛查 ,预警其不良反应。
以下为茵栀黄类注射液的生物评价方法研究
中 ,采用微量量热法 ,以大肠杆菌和金黄色葡萄球菌
为模式生物 ,测定各批样品的生物热动力学特征图
谱 ,提取热动力学参数 ,对各样品进行模式识别 ,建
立判别方程 (第一指数生长期达峰时间 T1 m 及保留
时间 T1 ,第二生长期达峰时间 T2 m、保留时间 T2
及生长速率常数 K2 ,总发热量 Q T ,半最大发热功率
发热量 Q H ) 。
以大肠杆菌为模式生物 ,建立判别方程Ⅰ,能够实
现对茵栀黄注射液合格样品与变质样品的显著区分 :
合 格 : 0107 T2 m + 0107 T1 - 0104 T1 m -
2 056154 ( Ⅰ21)
不合 格 : 0103 T2 m + 0103 T1 - 0101 T1 m -
420119 ( Ⅰ22)
以大肠杆菌为模式生物 ,建立判别方程 Ⅱ,能够
实现对茵栀黄注射液两类样品的显著区分 :
合格 : 1 174 - 01416 6 T1 m + 01080 21 T2 m +
01214 89 T1 + 01002 84 T2 ( Ⅱ21)
不合格 : 3 738 - 11273 58 T1 m + 01187 15 T2
m + 01492 28 T1 + 01025 37 T2 ( Ⅱ22)
以金黄色葡萄球菌为模式生物 ,建立的判别方
程 Ⅲ,能够实现对茵栀黄注射液两类样品的有效判
断 ;设定合格与变质两类样本各参数的阈值 ,结果发
现 ,两者范围无重叠 ,差别效率较高 :
合格 :0101QT + 2 140 594124 K2 - 180171 ( Ⅲ21)
不合格 :0102QT + 6 148 131171 K2 - 0101QH +
1 277125 ( Ⅲ22)
将该技术用于鉴别和评价不同厂家、同一厂家
不同批号、同一批号不同灭菌条件的茵栀黄注射液 ,
结果显示 ,不同检查方法对 34 批特殊样品的检识能
力为生物特征图谱检查 (25 批) > 常规理化检查 (21
批) > 化学特征图谱检查 (18 批) > 常规安全性检查
(8 批) ;化学2生物特征图谱共检出 27 批不合格样
品 ,常规理化2安全性检查检出 22 批不合格样品 ;常
规理化2生物特征图谱则能检出全部不合格样品 ;序
贯应用以上检查手段 ,能够实现对样品质量一致性
和稳定性的有效控制 ,灵敏检查质量差异 ,早期快速
预警中药注射剂不良反应。
5 　结语
中药现代化是我国中医药事业发展的必然趋
势 ,中药注射剂是中药现代化进程中的主力军 ,在我
国医药行业发展规划中占有重要地位 ,得到了众多
国家重大基本项目的支持。针对我国中药注射剂不
良反应频发 ,而缺乏有效的质量保证体系的现状 ,提
出从生物活性角度出发 ,建立灵敏、快速、专属性强
的中药注射剂质量波动和安全性评价方法 ,即基于
常规检查2化学分析2生物评价序贯检测的质量控制
方法与模式 ,为更全面保证中药注射剂质量一致性
和稳定性 ,最大限度减少不良反应发生提供新的“安
全阀门”,具有重要的现实意义。
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·043· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 40 卷第 3 期 2009 年 3 月
表 1 　化合物 Ⅵ、Ⅶ及 Ⅸ的13 C2NMR数据( CDCl3 ) (δ)
Table 1 　13 C2NMR Data of compounds Ⅵ, Ⅶ,
and Ⅸ( CDCl3 ) (δ)
碳位 Ⅵ Ⅶ Ⅸ
1 751 1 771 6 7417
2 211 7 221 9 2116
3 361 9 371 1 3617
4 331 7 331 8 3318
5 491 1 431 2 4712
6 691 5 701 8 6912
7 461 3 731 6 7815
8 751 7 811 5 7714
9 581 3 821 3 5713
10 401 5 431 6 4016
11 2061 2 2041 9 20511
12 491 1 481 6 4910
13 741 6 751 5 7416 碳位 Ⅵ Ⅶ Ⅸ14 1461 7 14612 1461 315 1121 3 11014 1121 916 311 7 3017 311 817 291 5 2311 241 018 321 9 3218 321 619 221 9 2219 221 920 171 4 1918 171 2OAc 1691 8 17017 1701 31691 5 16719 1691 81691 4211 7 2117 201 9211 3 2116 211 3211 3
　　化合物 Ⅹ:无色针晶 (石油醚2醋酸乙酯) , mp
265～ 267 ℃。EI2MS m/ z : 452。分 子 式 为
C24 H36 O8 。1 H2NMR和13 C2NMR数据与 62乙酰氧基
佛司可林的文献报道[10 ]一致 ,故鉴定化合物 Ⅹ为 62
乙酰氧基佛司可林。
化合物 Ⅺ:无色针晶 (甲醇) ,mp 204～206 ℃。
EI2MS m/ z :410。分子式为C22 H34 O7 。其1 H2NMR
数据与异佛司可林的文献报道[11 ] 一致 ;且与异佛司
可林对照品共硅胶薄层色谱展开比较 ,两者 Rf 值及
显色行为完全一致 ,故确定化合物 Ⅺ为异佛司可林。
4 　讨论
毛喉鞘蕊花是印度和我国云南民间治疗哮喘等
疾病的草药 ,使用历史悠久 ,二萜是其中的特征性成
分。通过反复硅胶柱色谱 ,结合制备薄层色谱和凝
胶色谱 ,从通城移植的毛喉鞘蕊花乙醇提取物中分
离得到 11 个单体化合物 ,并通过理化性质和波谱分
析确定了化合物的结构。结果表明 ,这些化合物与
文献报道野生毛喉鞘蕊花中化学成分基本一致 ,其
中大多具有半日花烷型二萜的骨架 ,而化合物 Ⅰ的
结构较特殊 ,为一黄酮类成分 ,且首次从鞘蕊花属植
物中分离得到。
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