全 文 ：中草喃ChineseTraditionalandHerbalDrugs第30卷第10期2007年10月· 531-
粉防己碱及5一溴粉防己碱在大鼠体内的代谢产物分析
周茂金1一，万仁忠“2，苏美英3，刘昌孝1-
(1．天津药物研究院药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室．天津300193l2．沈阳药科大学
药代实验室，辽宁沈阳110016；3．山东省泰安市中心医院．山东泰安271000)
摘要：目的研究粉防己碱(Tet)厦5一谟粉防己碱(BrTet)在大鼠体内的代谢物。方法大鼠分别ivTet及
BrTet(20mg／kg)后采集尿液，粪便，胆汁和肝脏，用电喷雾离于阱多级质谱法(LC／MS“)对Tet及BrTet在大
鼠体内的代谢产物进行分析。结果大鼠ivTet后，在体内可测到2个单去甲基、1个双去甲基、2十单羟化代谢物
和2个氮氧化物；太鼠ivBrTet后，在体内可侧到3个单去甲基．2个双去甲基、2个单羟化代谢物和2个氯氧化
物，还测到脱谩代谢物(Tet)和进一步脱甲基代谢物，另外还测到4个I相代谢物，分别是BrTet双去甲基硫酸结
合物，单去甲基葡萄耱醛酸结舍物疆￡羟化硫酸结合物和单羟化葡萄糖醛酸结台密。绪论Tet和BrTet在太鼠俸
内广泛代谢，二者具有相似的代谢途径，其代谢物的结构有待于进一步分析后确证。
关键词：粉防己碱}5-误粉防己碱；代谢产物
中图分类号：R285．61 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)10一1531—05
Metabolitesoftetrandrineand5一bromotetrandrineinratinv vo
ZHOUMao—jinl”，wANRen—zhon912，SUMeiyin93，LIUChang—xia01
(1．TheStateK yLaboratoriesofPharmacodynamicsandPharmeokinetics。TianjinInstituteofPharmaeutical
Research。Tianjin300193，China；z．ShenyangPharmaceuticalUniversity．Shenyang110016，ChinaI
3．TaianCentralHospitalofShandongProvince，Taian271000，China)
Abstract：ObjectiveToinvestigatethemetabolitesof trandrine(Tet)and5-bromo—tetrandrine
(BrTet。)jnrati vivo．MethodsAfterratswereivadministeredasingledoseofTetandBrTet(20rag／
kg)，respectively，thesamplesofurine，feces，bile，andl verwerecollected．ThemetabolitesofTetand
BrTetinratsinvivowereidentifledbyLC／MC“．ResultsAf erTetwasivadministeredtorats，in
additiontoTetitself，twonor—Tets，onedi— or．Tet，twohydro—Tet，andwoTet—N—oxideswerefound，
AfterivadministrationofBrTettorats．atotalofsixteenm tabolites．includingphase1 andphaseI
metabolites．werefoundin atbile．PhaseI m taboliteswerethreenordemethyl—BrTets．two
dinordemethyl—BrTets，Tet，twonor—Tetshydroxy—BrTets，andtwoBrTets—N—oxides，
respectively．PhaseI met bolitesweredi—nor—BrTets—sulfate，nor—BrTet—glucuronide，hydro—BrTet—
sulfate，andhydro—BrTet—glucuronide，respectively．ConclusionBothTetandBrTetare xtensively
metabolizedandhavesimilarmetboliepathwaysinrat．Thestructuresofthemetabolitesw llb further
confirmed．
Keywords：tetrandrine(Tet)；5-bromotetrandrine(BrTet)#metabolites
粉防己碱(汉防己甲素，tetrandrine，下文简称
Tet，结构式见图1)足从防己科植物粉防己的块根
中提取的双苄基四氢异喹啉生物碱。近年来研究表
明，Tet具有对抗心肌、脑、肾缺血，抗高血压，抗肝、
肺纤维化，降低门静脉高压，抗肿瘤多药耐药性
(multidrugresistance，MDR)，抗缺氧性肺动脉高
压和抗炎等作用E1,z3。5-溴粉防已碱(溴泰君，5一
bromotetrandrine，下文简称BrTet，结构式见图1)
是以Tet为先导物进行结构修饰、活性筛选改造而
成的一种新型的抗肿瘤药增敏剂，具有活性强、毒副
作用低等特点，对荷瘤耐药肿瘤裸鼠抑瘤率达
40％，在多药耐药的P388／adr细胞中对长春耨碱
有明显的增敏作脬“。体内外实验表明，BrTet抑制
P一糖蛋白(Pglycoprotein，P—gP)高度表达而逆转
警銎是智：留譬甾；o项目(2004cB518。02)。天津重点基金项耳(oYFJz』c01101)
尊嘉纂荏挚毒耩挲：辐撮舭院院士注要从Tel怒揽曼繇jh。m㈨。。。@m⋯
万方数据
·1532· 中革鸯ChineseTradition_IandHerbalDrugs第38卷第10期2007年10月
“3c
R=H，耢防己碱(Tet)
R=Br，5溴粉防己碱(BrTet)
图1 Tet和BrTet的结构式
Fig．1StructuresofT landBrTet
多药耐药，从而增强耐药细胞对抗肿瘤药物的敏感
性‘“。关于TetE5l及BrTetE”93在动物体内的药动学
已有报道，国内20世纪80年代初曾对Tet在大鼠
体内的代谢进行了初步研究口““]，但对BrTet的代
谢研究至今尚未见报道。本实验用电喷雾离子阱多
级质谱法(Lc／Msn)对Tet及BrTet在大鼠体内
的代谢产物进行分析，为其临床研究提供依据。
1仪器与方法
1．1药品与试剂：粉防己碱(质量分数99．5％，中
国药品生物制品鉴定所)，防己诺林碱(质量分数
98．5％，中国药品生物制品鉴定所)，5-溴粉防己碱
(质量分数99．7％，四川大学华西药学院)。醋酸铵
和冰醋酸(分析纯，沈阳化学试剂厂)，甲醇(色谱
纯，天津市康科德科技有限公司)，双蒸水自制。
1．2质谱条件：美国Finnigan公司LCQ型液相色
谱一质谱联用仪(SanJose，CA)，配有ESl(电喷雾离
子化)源及LCQl．2数据处理系统，正离子检测，离子
源喷射电压4．25kV，毛细管温度180℃，毛细管电
压6．5V，鞘气体积流量0．75mL／min，辅助气体积
流量0．15mL／min，碰撞气体He，碰撞能量25eV。
1．3色谱条件：LC—10AD泵(Shimadzu，日本)，
色谱柱：C1a柱(250mmx4．6mm，5pm，Dikma，
中国)。分析Tet时流动相为甲醇·10mmol／L醋酸
铵溶液一稀醋酸(50：50t ．15)，体积流量0．5
mL／min；分析BrTet时流动相为甲醇一10mmol／L
醋酸铵溶液一稀醋酸(60：40；0．25)，体积流量0．5
mL／min(分析I相代谢物时体积流量为0．3mL／
rain)，进样量20pL。
1．4样品的采集及处理：大鼠按20mg／kg分别iv
let和BrTet，采集不同时间的尿渡、粪便、胆汁和
肝脏，取各种生物样品(组织为25％匀浆)1．0
mL，用c，s柱固相萃取，收集1．0ml。甲醇洗脱液，粪
便取50％甲醇溶液离心后的上清液1．0mL，40℃
空气流吹千，用流动相复溶后，进行Lc／MP分析。
2结果与分析
2．1 Tet在大鼠体内的I相代谢产物：比较大鼠iv
Tet前与给药后0～12h肝脏组织样品的总离子流
色谱图(图2)，发现给药后的肝脏组织中除检测到
准分子离子m／z623外，还发现了一系列新的相关
离子，对这些离子进行多级质谱分析，根据质谱及色
谱行为，并与原形药对比，推测代谢物的结构。
△√∑ N。L：m¨即
aMlb
t／{
M
?笑f7《：M3a
NL：547E9
SIMm／z623
SIM，Ⅳ2609
SIM舢e595
NLl55E8
SIM册0∞9
l／删n
圈2丈量¨let(20mg／kg)后0～12h肝组织中
原形药厦其代谢物色谱圈
Fig．2ChromalogramsfTetenditsmetabolites
Inlivertissuein0---12hafteriv丑dminis—
trationofTet(20mg／kg)torats
原形药M0([M+H]+m／z623)在一级全扫
描质谱分析中其准分子离子为m／z623，色谱保留
时间为13．3min，对其进行二级全扫描质谱分析，
得到的主要碎片离子为m／z592(脱去一分子
NH。CH。)，还有m／=580(脱去一分子CH：=
NCH。)，对m／2592进行三级全扫描质谱分析，得
到的主要碎片离子为m／z56l(继续脱去一分子
NH：CH。)(图3)。将Tet对照品溶液进行LC／MS”
分析，所得的一级、二级和三级全扫描质谱及色谱保
留时问与MO相同，由此确认MO为原形药Tet。
代谢物Mla和Mlb([M+H]+m／z609)在
一级全扫描质谱分析中其准分子离子均为m／z
609，色谱保留时同分别为8．4、11．3rain，相对分子
质量比原形药少14，推测为同分异构体，即原形药
脱去1个甲基后形成的代谢物。对Mla进行二级全
扫描质谱分析，主要得到碎片离子为m／z578(脱
去一分子NH。CH。，基峰)，还得到碎片离子m／z
566(脱去一分子CH。=NCH，)。对m／z578进行三
级全扫描质谱分析，得到的主要碎片离子为m／z
547(继续脱去一分子NH：CH。)(见图4)。将防己
诺林碱(汉防己乙素，fangchinoline，Fan)对照品
溶液进行LC／MsD分析，所得的一级、二级和三级全
万方数据
中革喃 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第10期2007年10月
月以623-* A
580
6232
56l2 I192I28lm “63
2C0 300 400 500 600 700
5612
，州l623--592_B
772
35nl 5922
294．239t2 ”9．11
』
200 300 400 500 600
rr#z
圈3 Tet(M0)的二级(A)和三级(B)盒扫描质谱围
Fig．3MS2(A)andMS3(B)spectraonEM+H]+
ofTet(M0)at屏／z623
57a0
an／z60¨ A
367．I 5662
r-掣一p：3J200 300 400 500 600 700
月瞻
“t
m如609呻5784B
5782
362．1 545：
|}822
2DO 300 400 500 卯0
田4 Fan(Mla)的二级(A)和三短(B)童扫描质谱田
Fig．4MS2(A)andMS3(B)spectraof[M+H]+
otFan(Mla)at埘／z609
扫描质谱及色谱保留时间与Mla相同，由此确认
Mla为Fan。对Mlb进行二级全扫描质谱分析，主
要得到碎片离子为m／z367(基峰)，还得到碎片离
子m／z566(脱去一分子cH2一NCHa)和m／z578
(脱去一分子NH；CH。)。由于无对照品，无法确定原
形药在氧原子或氮原子上去甲基的位置。
代谢物M2[M-{-H]+m／z595)在一级全扫描
质谱分析中其准分子离子为m／z595，色谱保留时
间为7．8min，相对分子质量比原形药少28，推测
MZ为原形药脱去2个甲基后形成的代谢物。对其
进行二级全扫描质谱分析，得到的主要碎片离子为
m／z564(脱去一分子NH：CH。)，还得到碎片离子
m／z552(脱去一分子CH2-NCH3)。由于无对照
品，无法确定氧原子或氮原子上去甲基的位置。
代谢物M3a、M3b、M3e和M3d([M+HI+
m／z639)在一级全扫描质谱分析中其准分子离子
均为m／z639，推测它们为同分异构体．色谱保留时
间分别为?。9、9．9、14．O、16。8min，相对分子质量
比原形药多16，推测它们为原形药羟化或氮氧化后
形成的代谢物。对其进行二级全扫描质谱分析，M3a
主要得到的碎片离子为m／=621(脱去一分子
H。O，基峰)，M3b除了得到碎片离子m／z621外
(基峰)．还得到碎片离子m／=592(脱去一分子
NH：CH，)。由于无对照品，无法确定M3a和M3b
羟化的位置。M3c和M3d主要得到碎片离子m／z
592，(脱去一分子O—NH：CH。，基峰)，均无脱水
峰，推测它们为原形药的氮氧化物。
在尿液、粪便和胆汁样品中，均测到M0、Mla、
M1b、M3a、M3b、M3c，未测到M2和M3d。
2．2 BrTet在大鼠体内的I相代谢产物：比较大鼠
ivBrTet前与给药后O～12h胆汁样品的总离子漉
色谱图(图5)，除原形药外还发现一些代谢物。原形
药M0([M+H]+m／z701和703，溴的同位素峰)
在一级全扫描质谱分析中其准分子离子为m止701
和703，色谱保留时间为21．7min，对其进行二级全
扫描质谱分析，得到的主要碎片离子为m／z621
(脱去一分子HBr)、m／z590(脱去一分子HBr和
NH：CH。)和m／z578(脱去一分子CH：=NCH，)，
对m／z621进行三级全扫描质谱分析，得到的主要
碎片离子为m／=590(脱去一分子NH￡Ha)<图
6)。将BrTet对照品溶液进行LC／MS“分析。所得的
一级、二级和三级全扫描质谱及色谱保留时间与胆
汁样品中M0相同，由此确认MO为原形药BrTet。
代谢物M1a、M1b和Mlc(EM+HI+m／=687
和689)在一级全扫描质谱分析中其准分子离子均
为m屈687和689，色谱保留时间分别为9．6、
11．4、12．6min，相对分子质量比原形药少14，推测
为同分异构体，即原形药脱去1个甲基后形成的代
谢物。对其进行二级全扫描质谱分析，得到的主要碎
片离子为m／=607(脱去一分子HBr)和m／=564
(脱去一分子CH。一NCH。)。由于无对照品，无法确
万方数据
中簟蟊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第10期2007年lo月
NL：219盯
STMm06妇
NL219E7
SIM，m：609
NL‘942E6
SIM舯：717
0 5 10 15 20 25 30
，／min
图s大置ivBrTet(20mg／kg)0～12h后胆汁中
原形药夏其代谢物色谱图
Fig5 CbromatogramsofB Tetanditsmetabolites
inbileIn0～12hafterivadministration
ofBrTet(20mg／kg)torats
62l2
ndz70I呻 ^
5902 70l，l
2{‘8 qo2 ”8-11 r
300 400 500 600 700
5902
∞O 300 400 500 600
m
圈6 BrTet(Mo)的=级(A)和三级(B)全扫措质谱图
Fig，6MS2(A)andMS3(B)Sl弛ctra佃[M+H]+
ofBrlet(M0)atm／z609
定氧原子或氮原子上去甲基的位置。
代谢物M2a和M2bd-M+H]+m／z673和
675)在一级全扫描质谱分析中其准分子离子为
m／z673和675，色谱保留时问为7．4、8．9min，相
对分子质量比原形药少28，推测它们为同分异构
体，即原形药脱去z个甲基后形成的代谢物。对其进
行二级全扫描质谱分析。得到的主要碎片离子为
m止593(脱去一分子HBr)。由于无对照品，无法确
定氧原子或氮原子上去甲基的位置。
代谢物M3([M+H]+m／z623)在一级全扫
描质谱分析中其准分子离子为m／z623，色谱保留
时间为8．5min，相对分子质量比原形药少78，推测
它们为原形药脱去溴后形成的代谢物。其二级和三
级全扫描质谱及色谱保留时间与Tet相同，由此确
认M3为Tet。
代谢物M4a和M4b([M+H]+m／z609)在
一级全扫描质谱分析中其准分子离子均为m／z
609，色谱保留时间分别为7．4、8．5rain，相对分子
质量比原形药少92，推测它们为同分异构体，即原
形药脱去演和1个甲基后形成的代谢物。对其进行
二级全扫描质谱分析，M4a的二级和三级全扫描质
谱及色谱保留时间与Fan相同．由此确认M4a为
Fan。M4b得到的主要碎片离子为m屈593(脱去一
分子HBr)。由于无对照品，无法确定氧原子或氮原
子上去甲基的位置。
代谢物MSa、MSb、MSc和M5d(EM+H]+
m屈717和719)在一级全扫描质谱分析中其准分
子离子均为m屈717和719，色谱保留时间分别为
10．5、12．8、15．2、19．2min，相对分子质量比原形药
多16，推测它们为同分异构体，即原形药羟化或氮
氧化后形成的代谢物。对其进行二级全扫描质谱分
析，M5a和M5b均主要得到的碎片离子为m屈699
(脱去一分子H：O，基峰)和667‘脱去一分子H：O
和NH。CH。)，推测M5a和M5b为原形药的羟化
物；M5c和M5d均主要得到的碎片离子m／z670
(脱去一分子O—NH：CH。，基峰)，还得到碎片离子
m止637(脱去一分子HBr)，均无脱水峰。推测
M5c和MSd为原形药的氮氧化物。
在尿液、粪便和肝匀浆样品中，均测到M0、
Mla、M1b、M2a、M3、M4a、M5b，M5d，未测到
Mlc、M2b、M4b、M5a、MSc。
2．3 BrTet在大鼠体内的1相代谢产物：比较大鼠
ivBrTet前与给药后O～12h胆汁样品的总离子流
色谱图(图7)，发现一些I相代谢物。M1([M+
HI+m／z753和755)在一级全扫描质谱分析中其
准分子离子为m屈753和755，色谱保留时间为
6．8min，相对分子质量比原形药(BrTet)的双去甲
基代谢物多80，对m／z753进行二次全扫描质谱分
析．其碎片离子为m／z673和675(--80，基峰)，对
m／z673进行三级全扫描质谱分析，主要得到的碎
片离子为m屈593(脱去一分子HBr)。推测M1为
双去甲基硫酸结合物。
万方数据
中草蒋ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第10期2007年10月·1535·
尘∑∑△ 髓。一
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I M。47lE5
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0 5 10 15 20 25
t／rain
围7大鼠ivBrTet(20mg／kg)0～12h胆汁中
原形药I相代谢物色谱围
Fig．7Chromatogramsofph seImetabolitesofBrTet
inbilesample0～12hafterIvadministration
ofBr]et(20mg／kg)torats
M2([M+H]+m／=863和865)在一级全扫
描质谱分析中其准分子离子均为m／z863和865，
色谱保留时间分别为12．1min，相对分子质量比原
形药(BrTet)的单去甲基代谢物多176，对m屈
863进行二级全扫描质谱分析，其碎片离子为m／z
687和689(一176。基峰)，对m／=687进行三级全
扫描质谱分析，主要得到的碎片离子为m／=607
(脱去一分子HBr)。推测M2为单去甲基葡萄糖醛
酸结合物。
M3(EM+HI+m／z797和799)在一级全扫
描质谱分析中其准分子离子为m屈797和799，色
谱保留时间为15，8min，相对分子质量比原形药
(BrTet)的单羟化物多80，对m／z797进行二级全
扫描质谱分析，其碎片离子为m屈717和719(一
80，基峰)。对m／=717进行三级全扫描质谱分析，
主要得到的碎片离子为m居699(脱去一分子
HzO，基峰)和667(脱去一分子H：O和NH。CH。)，
推测M3为单羟化硫酸结合物。
M4([M+H]+m／=893和895)在一级全扫
描质谱分析中其准分子离子为m止893和895，色
谱保留时间为18．2min，相对分子质量比原形药
(BrTet)的单羟化合物多176，对m如893进行二
级全扫描质蹭分析，其碎片离子为m居717和719
(一176，基峰)，对m如717进行三级全扫描质谱分
析，主要得到的碎片离子为m／z699(脱去一分子
H：O，基峰)和667(脱去一分子H。O和NH：CH。)，
推涮M4为单羟化葡萄糖醛酸结合物。
尿液中测到M0、Ml、M2、M4{粪便中测到M0、
M1、M2、M3、M4；而肝匀浆中未测到I相代谢物。
林沐彬等‘“1报道，大鼠ig给予Tet(200rag／
kg)后用薄层色谱法从尿中可检测到两个Tet—N一
2-氧化物差向异构体和N一2’一去甲基Tet，本实验用
LC／MP法从大鼠肝组织中发现7种代谢物，可能与
本实验使用先进的检测手段有关。BrTet与Tet结构
相似，在动物体内具有相似的代谢途径。肖淑华等01
报道，大鼠ivBrTet(20mg／kg)后从尿、粪和胆汁
中排泄的原形药很少，分别占给药总量的0．15％、
2．1％和0．63％，主要以代谢物的形式排出体外，在
胆汁中发现4个代谢物，尿、粪中也存在类似的代谢
物。本实验结果与上述报道一致，推测大鼠ivBrTet
后．主要以I相和Ⅱ相代谢物的形式存在。
3结论
大鼠ivTet后，在体内可测到2个单去甲基、1
个双去甲基、2个单羟化代谢物和2个氯氧化物；大
鼠ivBrTet后，在体内可测到3个单去甲基、2个双
去甲基、2个单羟化代谢物和2个氮氧化物，还测到
脱演代谢物(Tet)和进一步脱甲基代谢物，另外还
测到4个1相代谢物，分别是BrTet双去甲基硫酸
结合物，单去甲基葡萄糖醛酸结合物，单羟化硫酸结
合物和单羟化葡萄糖醛酸结合物。由于代谢物无对
照品(Tet和Pan除外)，且质谱断裂规律较为复
杂，所以这些代谢物结构只有获得对照品通过核磁
共振谱(NMR)分析后进一步确证。
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万方数据
粉防己碱及5-溴粉防己碱在大鼠体内的代谢产物分析
作者： 周茂金， 万仁忠， 苏美英， 刘昌孝， ZHOU Mao-jin， WAN Ren-zhong， SU Mei-ying
， LIU Chang-xiao
作者单位： 周茂金,ZHOU Mao-jin(天津药物研究院,药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室
,天津,300193;山东省泰安市中心医院,山东,泰安,271000)， 万仁忠,WAN Ren-zhong(天津
药物研究院,药代动力学与药效动力学省部共建国家重点实验室,天津,300193;沈阳药科大学
药代实验室,辽宁,沈阳,110016)， 苏美英,SU Mei-ying(山东省泰安市中心医院,山东,泰安
,271000)， 刘昌孝,LIU Chang-xiao(天津药物研究院,药代动力学与药效动力学省部共建国
家重点实验室,天津,300193)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(10)
被引用次数： 2次

参考文献(11条)
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8. 刘昌孝 方兴未艾的中药代谢组学研究[期刊论文]-中国天然药物2008,6(2)

引证文献(2条)
1.谷元.司端运 粉防己碱在大鼠体内的代谢途径研究[期刊论文]-济宁医学院学报 2012(5)
2.吕莉.韩国柱 中药药动学研究中生物分析和实验技术的研究进展[期刊论文]-医药导报 2013(7)


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