全 文 ：中草稿ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月·521·
·制剂与质量·
刺五加总苷自微乳制备工艺的研究
赵海燕，刘建平。，唐蓉蓉，潘博
(中国药科大学药学院药剂教研室，江苏南京210009)
摘要：目的研究刺五加总苷自微乳的制备工艺和检测方法。方法考察了刺五加总苷在不同油、乳化剂、助乳
化剂中的平衡溶解度，通过伪三元相图的绘制、含药自微乳释药系统自微乳化效率和稳定性考察，确定最佳处方；
以刺五加中异嗪皮啶为指标，采用HPLC法测定其在微乳中的量。结果自微乳最佳处方：Car丙二醇一亚油酸乙酯
的比例为16：4：5；微乳的平均粒径为40nm，异唪皮啶的平均质量浓度为92．6pg／mL。结论刺五加微乳粒径
小，稳定性好。以异嚎皮啶为质量控制指标，方法准确可行。
美键词：刺五加总苷；自微乳给药系统；伪三元相图；异嗪皮啶；高教液相色谱
中图分类号：R283．6；R285．02文献标识码：B 文章编号：02532670(2005)042l—04
Self—microemulsifyingdrugdeliverysystemofAcanthopanaxsenticosustotalsaponin
ZHAoHai—yan，LIUJian—ping．TANGRongrong．PANt30
(DepartmentofPharmaceutics，CollegeofPharmacy，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)
Abstract：ObjectiveTodevelopself—microemulsifyingdrugdel verys stem(SMEI)DS)of
Acanthopanaxsenticosu5totalsaponins(ASTS)andthedeterminationme h d．MethodsThequilibrium
solubilityofASTSindifferentcompositionsofoils．emulsifierandassistantemulsifierwasinvestigated．
Theself--microenmlsionfor ulawasoptimizedbyconstructingthepseudo—ternaryphasediagramsofblank
SMEDDSandthestudyingtheselfmicroemulsifyingeffic encya dthestabilityofdrug—loadedSMEDDS．
Takingisofraxidin，aneffectivecomponentofA．senticosus，asthecontentdeterminationindex，the
contentwasdeterminedbvHPLC．ResultsTheoptimalselfmicroemulsionformulawascomposedof
Caf，propanediol，andethylinolenate．Theratioofthemwas16：4：5．Theav rageparticlesizewas40
nm．Theaveragecontentofisofraxidinwas92．6gg／ml。．ConclusionTheacquiredmieroemulsionwith
smallparticlesizeisstable．Thecontentde erminationme hodfiakingisofraxidinasthequalitycontrol
indexlSaccurateandreliable．
Keywords：Acanthopanaxsenticosustotalaponins(ASTS)；self—mieroemulsifyingdrugdelivery
system(SMEDDS)；pseudo—ternaryphaseiagram；isofraxidin；HPLC
自微乳释药系统(self—microemulsifyingdrug
deliverysystem，SMEDDS)是由油、表面活性剂和
助表面活性剂或少量水组成，将药物包裹在油滴中，
口服后遇体液在胃肠蠕动下白发分散形成o／w型
微乳“。J。SMEDDS在胃肠道均匀、快速分布，可以
提高药物溶出度和渗透率，降低药时曲线的峰谷比
和不良反应，同时，也可经淋巴管吸收克服首过效
应，在一定程度上可以避免药物在胃肠道内被酶水
解，有利于提高生物利用度口]，并且微乳易于制备，
服用方便，稳定性好，易于工业化生产。
刺五加为五加科植物刺五加Acanthopdndz
senlicosus(Rupr．etMaxim．)Harms的干燥根及
根茎，具有补肾益脾、强心健骨、延年益寿的作用，已
作为中药及保健品开发应用。临床应用的刺五加剂
型主要为注射液、片剂和胶囊，其注射液不良反应较
大o]，片剂、胶囊剂存在给药剂量大、口服生物利用
度低等问题。本实验根据刺五加主要成分的性质，研
制了刺五加自微乳化给药系统，旨在提高药物胃肠
道黏膜的渗透性，从而提高药物口服的生物利用度，
减小给药剂量，降低不良反应，为临床提供刺五加口
服的新型给药系统。
1材料与仪器
1．1 材料：刺五加(河南华龙中药饮片厂，批号
040617)由中国药科大学中药鉴定教研室鉴定。聚氧
器莩品羿：嚣莲嚣嚣1)，女，湖北省仙挑市人，中国药科大学2003级药荆研究生。E—il=：h。。h。。，。。01@。ma．一
*通讯作者刘建平Tel：(025)85339924E—mail=lpingl@tom．eom
万方数据
·522· 中草菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4,El
乙烯蓖麻油(CremophorEL，德国BASF公司)，聚
乙二醇8甘油辛酸／癸酸酯(Labrasol，法国
Gattefosse公司)，甘油f鑫科股份台肥工业大学化
学试剂厂)，丙二醇(Propanediol，上海久意化学试
剂有限公司)，乙醇(南京化学试剂一厂)，正丁醇(南
京化学试剂一厂)，异丙醇(南京化学试剂一厂)，乙
二醇单乙基醚(Transculol，卡乐康公司)，三辛酸／
癸酸甘油酯(Neohee．上海高维实业有限公司)，油
酸(E海凌峰化学试剂有限公司)，亚油酸乙酯
(ethyllinolenate，El。，上海金伴药业有限公司)，正
辛醇(上海凌峰化学试剂有限公司)，以上试剂无特
别说明均为分析纯。甲醇(江苏汉邦科技有限公司，
色谱纯)，异嗪皮啶对照品(中国药品生物制品检定
所，批号0837—200203)。
1．2仪器：80一2离心沉淀机(上海手术器械厂)，
Bs1loS电子天平(北京赛多利斯天平有限公司)．
ZetasizerH一3000激光粒度测定仪(英国Malvern
公司)，xw80A涡旋混合器(上海医科大学仪器
厂)，852型恒温磁力搅拌器(上海司乐仪器厂)，
岛津高效液相色谱仪(sPD一10AT检测器，Lc一
10A泵)，微孔滤膜(50mm×0．45gm。卜海市新亚
净化器件厂)。
2方法与结果
2．1 紫外分析方法的建立
2．1．1测定波长的确定：称取适量的刺五加总苷用
甲醇溶解并稀释制成48．8>g／mL的溶液，在200～
600rim进行紫外扫描。称取10倍处方量的辅料，制
备空白微乳，然后精密吸取25pI。用甲醇破乳定容
至10mL，200～600nrfi进行紫外扫描。结果辅料在
231nnl处有最大吸收，药物在280nm处有最大吸
收而辅料没有，故选择280nm为测定波长。
2．1．2 标准曲线的制备：精密称取异嚷皮啶24．4
mg，用甲醇溶解定容至25mL量瓶，制成0．976rag／
ml。的溶液。分别用移液管移取0．1、0．25、0．5、l、1．5
mL溶液于10mL棕色量瓶中，用甲醇定容，于280
ilm处测吸光度值。以吸光度值(A)对质量浓度(c)回
归得标准曲线。回归方程为A一6．7315(、+0．002l，
r一0．9994。结果表明，刺五加总苷在0．00976～
0．1463mg／mI，与吸光度线性关系良好。
2．2溶解度的测定：将过量的刺五加总苷分别加入
盛有2“．的各种油、表面活性剂(surfactant，
SA)、助表面活性剂(cosurfactant。CoSA)、不同pH
值的缓冲溶液中，将混合物在60C水浴中涡旋搅拌
以利于溶解，然后在37C水浴中平衡48h，3000r／
rain离心15mill。取上清液稀释一定倍数后采用紫
外分光光度法测定。测定结果见表1。可知，药物在
表面活性剂Car、亚油酸乙酯、丙二醇、pH6．80的磷
酸缓冲溶液中溶解度较大，故选择表面活性剂Caf
表1村五加总苷在不同溶剂中的溶解度
Table1 SolubilitiesofASTSinvarioussolvents
溶解度／
乳化剂
溶解度／
助乳化剂
藩解度／
缓冲溶液
溶解度／
油
(w．mL1) (mg·mL1) (mg·mL1) (mg·mL1)
{f酸／要醴甘油酯 1 13 Caf 4．28 乙醇 ． 38 0．01mol／L盐酸 38
油酸 1 8l 聚乙二醇一8一甘 1．94 丙二醇 200 pH6．8磷酸盐 82
亚油酸乙酯 l 99 油辛酸／癸酸酯 异丙醇8 pH7．4磷酸盐 8l
花牛油0．08聚氧乙烯蓖麻油 2．88 甘油 180 pH8．0磷酸盐 72
色拉漓 0 05 聚山梨酯80 3．51 正丁醇 28
刮盘80 2．50 己二醇单 50
乙基醚
为乳化剂，丙二醇为助乳化剂，亚油酸乙酯为油相。
2．3油水分配系数的测定“]：取适量的刺五加总苷
溶解在正辛醇饱和的水中，3000r／rain离心15
rain，取卜清液，得原液。取2mL原液稀释一定倍数
后用紫外分光光度法测定药物质量浓度即为c。。在
2mI。原液中加入4mI。水饱和的正辛醇，搅拌混合
12h，静置分层，取水层稀释一定倍数后用紫外分光
光度法测定水相中药物浓度即为(■。按公式K。，。一
[(co—C。)V．]／cwV。(y。：水相体积，矿。：油相体积)
计算，结果见表2。可知，刺五加总苷的油水分配系
数(P)较小，说明其亲水性较强。
裹2刺五加墓苷在水／正辛醇体系中的油水分配系数
Table2 PartitioncoefficientofASTS
inwater／n—octanolsystem
2．4油相和不同比例Caf、丙二醇混台物的假三元
图绘制：根据参考文献报道“，用滴定法绘制三元
相图考察微乳区域。将乳化剂与丙二醇按9：l、8：
2、7：3、6：4、5：5、4：6、3：7、2：8、l：9的质量
万方数据
中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月·523·
比混合，总质量为0．4g。加入亚油酸乙酯0．1g，
37e恒温水浴下，用磁力搅拌器搅拌混匀。加水同
时记录加入水的量与系统呈现的现象，并计算每一
组分在体系中的质量比率。以水、乳化剂、丙二醇为
三元相图的3个顶点，可以得到水Caf丙二醇的经
典相图，根据相图的微乳区确定表面活性剂一丙二醇
的比值(K。)。结果见图1。可知，K。在9：1～4：6
时均可形成微乳。
取固定的K。值(Caf与丙二醇质量比为1：l、
2：l、4：1时)，分别配制乳化剂／助乳化剂的混台
液，将复合乳化剂与油分别按质量比9．5：0．5、9：
1、8．5：1．5、8：2、7．5：2．5、7：3、6．5：3．5、6：4、
5：5混合，37C水浴条件下加水，记录加入水的量
与系统呈现的现象，并计算每一组分在体系中的质
量比率，以混合乳化剂、水和油作为三元相图的顶点
制备伪三元相图，并根据相图中微乳区确定3组分
稳定自傲乳系统。结果见图2。可知，K。一4：l时，
微乳区域最大。
图1 K。值的范围
Fig．1RangeofK。value
圈2 K。一1：1(A)、2：1(B)、4：1(c)时的相围
Fig．2PhasediagramofK。being1：1(A)，
2：1(B)，and4：1(C)
2．5台药自微乳释药系统性质考察：实验过程中发
现含药微乳的粒径比空白微乳的粒径小，因此通过
加药后对影响微乳性质的因素进行考察。
2．5．1 自微乳化速率的测定：自微乳化速率可通过
目测法“1观察自微乳均匀分散成微乳的时间来衡
量。取自微乳1g，加10mL水于37C水浴中磁力
温和搅拌下混匀形成微乳、观察并记录均匀分散形
成微乳的时间。
2．5．2粒径的测定：取2．5，1中的微乳用Zetasizer
H一3000激光粒度测定仪测定其粒径。
2．5．3稳定性的测定：分别于0、6h时取2mL微
乳加甲醇破乳并定容至10mI．量瓶，于280nlxl处
测定其紫外吸光度值。代入标准曲线计算质量浓度，
以c。h／C。n×100％作为考察稳定程度的指标。
2．5．4含药自傲乳释药系统性质考察：将油和3种
不同比例的Car一丙三醇混合物分别以9．5：0．5、
9；1、8．5：1．5、8l 2、7．5：2．5的比例，按2．5．1
项下方法制备微乳，以自微乳化速率、粒径、稳定性
来考察自微乳化的情况。结果见表3。
表3 Caf与丙二醇质量比为l：1、2：1、4：I
的自徽乳化效率结果
Table3 Resultsofself—microemulsifyingefficiency
(SA：CoSA一1；1，2：l，and4：1)
结果表明，乳化剂在整个自微乳释药系统巾的
比例以及不同比例的乳化剂混合物对所成乳剂的粒
径有极大的影响，乳化剂混合物的比例越高以及
Caf在乳化剂混合物中所占的比例越大．所成微乳
的粒径越小，稳定性也越好；自微乳化所需的时间随
Car的比例增大而增加；空白微乳中加入药物后，含
药微乳的粒径减小，微乳区域没有增大。
2．6 自微乳的制备：取32份Caf，8份丙二醇及10
份亚油酸乙酯，在37C水浴中温和搅拌_F混匀，加
入10g刺五加总苷继续搅拌使溶解混匀，即得。
2．7微乳中异嗪皮啶的测定
2．7．1 色谱条件：色谱柱：岛津c，，拄(150mm×
4．6mm，5pm)；流动相：甲醇一水一冰醋酸(30：
70：1)；体积流量：lrnl，／rain；检测波长：344llm；进
样量：20pL。
2．7．2供试品溶液的制备：精密吸取刺五加自微乳
0．5mL，加水2mL在37c水浴中磁力温和搅拌下
混匀使成微乳，转移至量瓶中，加甲醇破乳，并稀释
定容至刻度，经0．45”m微孔滤膜滤过，得供试品
溶液。同法制备不台刺五加的空白微乳阴性对照液。
2．7．3线性关系考察：取异嗪皮啶对照品适量，加
甲醇溶解制成18．04i-g／mI。的储备液。分别精密吸
取0．2、0．4、0．6、0．8、l、1．2mI。储备液，加甲醇稀
释定容至2ml。，按上述色谱条件测定。以峰面积
(A)为纵坐标，质量浓度(C)为横坐标进行回归。回
归方程为A一7．4793×103C一4．251×103，r一
万方数据
中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第4期2006年4月
0．9994。线性范围为I．804～10．824／19／mL。
2．7．4方法专属性试验：分别取空白微乳和含药微
乳供试液，按上述色谱条件进样测定，结果见图3。
异嗪皮啶的保留时间为10．832min，空白微乳中辅
料对异嗪皮啶的测定无干扰。
A
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1l 12 13
l 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
t／ram
图3空白微乳(A)与样品(B)的高效液相色谱图
Fig．3HPLCChromatogramofneg tivesample(A)
andsampie(B)
2。7．5精密度试验：取同一质量浓度对照品溶液，
按照色谱条件进样，在同一天内连续进样5次及连
续5d测其峰面积。结果峰面积日内RSD为
0．53％，日间RSD为1．87％。
2．7．6回收率试验：精密吸取空白微乳2mL，加异
嗪皮啶对照品储备液2、2．5、3mL，加甲醇定容至
10mL，经微孔滤膜滤过，得高、中、低3个水平的供
试品溶液各3份，进样测峰面积，计算回收率。结果
高、中、低3个水平的回收率分别为100．4％、
97．26％、101．53％，RSD<3％。
2．7．7样品测定：制备3批自微乳，按供试品溶液
制备方法制备，进样20pL测定，结果见表4。微乳
中异嚷皮啶质量浓度不低于91．6btg／mI，。
表4微乳中异嚷皮暄豹测定结果白一5)
Table4 Determinationofisofraxidin
inmicroeraulsion“一5)
批号 质量浓度／(vg·mL_1)RSD／“
A 924 1．3l
B 91．6 0 58
C 94．0 0 92
3讨论
由溶解度试验可知，刺五加总苷水溶性较强。药
物的油水分配系数(P)可用于评价药物溶解性并预
测其在肠道中的吸收情况‘“。一般认为，lgP为2～3
的药物在肠道中较易被吸收，而当药物的lgP
其油水分配系数较小，说明其水溶性较强，胃肠道黏
膜透过性差，口服不易吸收。本实验研制自微乳给药
系统，目的在于增加刺五加总苷的黏膜渗透性，从而
提高药物的生物利用度。
当K。一4：1时，微乳区域最大．综合考虑微乳
的黏度、稳定性及表面活性剂用量最少的原则，乳化
剂混合物与油的比例选取8：2，刺五加自微乳的最
佳处方为乳化剂与助乳化剂、油、药比例为53：13；
17；17。
刺五加含多种化学成分，异嗪皮啶为其主要有
效成分之一，具镇静安神、抗肿瘤等作用，可作为微
乳定量测定的指标。异嗪皮啶的测定有薄层扫描法、
HPLC法等。本实验采用高效液相法测定异嚷皮啶，
回收率符合分析方法的要求，用其作为刺五加自微
乳制剂异嗪皮啶定量控制的方法是可行的。
References：
[1]PoutonCW Lipidformulationfororaladministrationof
drugs：fiOYIemulsifying，selfemulsi yingandself—microemul
sifyingdrugdeliverysystems[J]EurJPharmSci，2001，11
(Suppl2)i$93一$96．
[2]ConstantiaidesPP，Lipidmicroemnlsionsforimprovingdru
dissolutionandralabsorption：physicalandbiopharma—
ceutiealaspectsEJ]．P^㈣Res1995，12(11)：15611572
[3]LiAz，ZhangLLiteratureanalysison96casesofacan
thopanaeisloadedinjectionadverseactions[J]ChinPharm
A玎(中国药事)，2005，19(2)：123124．
[4]ZhengJ M，LiQX NovelTransdermalD ugDelivery
System(经皮给药新剂型1[M]．Beijing：Pevple‘sMedical
PublishingHouse，1997
口] WangQ．DingHM，ZhoutIYStudyonphasediagramand
preparation01microemulsion[J]．NorthwestPharmJ(西北
药学杂志)，1997，12(2)：7273
[6]GershanikT，BenzenoS，BenitonS．Interactionofself
emulsifyinglipiddrugdeliverysystemwiththe vertedrat
intestinalIllaC08aas functionofdropletsizenndsurface
charge[J]．PharmRes，1998，15(6)：863—869，
[7]WuYH．WuYT．Theapplicationofpartltioncoefficientot
druginwater／n—octano]system[J]．GuangdongPharm(广
东药学)．2000．10(4)：12—14．
敬告读者
《中草药》杂志编辑部尚存部分过刊合订本，包括：1974—1975年、1976年、1979年、19851994年( 0元／
年)，1995一1997年(110元／#-)、1998年(120元／年)、1999年(135元／年)、2000年(180元／年)、2001—2003
年(200元／年)、2004年(220元／年)、2005年(220无／年)。1996年增刊(50元)、1997年增刊(45元)、1998年
增刊(55元)、1999年增刊(70元)、2000年增刊(70元)、2001年增刊(70元)、2002年增刊(65元)、2003年增
刊(65元)、2004年增刊(65元)、2005年增刊(65元)。欢迎订购。订闽者请直接与《中草药》杂志编辑部联系。
电话：(022)2747491323006821传真：(02213006821E-mail：zcyzzbjb@tjipr．com
万方数据
刺五加总苷自微乳制备工艺的研究
作者： 赵海燕， 刘建平， 唐蓉蓉， 潘博， ZHAO Hai-yan， LIU Jian-ping， TANG Rong-rong
， PAN Bo
作者单位： 中国药科大学药学院,药剂教研室,江苏,南京,210009
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(4)
被引用次数： 6次
参考文献(7条)
1.Pouton C W Lipid formulation for oral administration of drugs:non-emulsifying,self-emulsifying and
self-microemulsifying drug delivery systems 2001(z2)
2.Constantinides P P Lipid microemulsions for improving drug dissolution and oral
absorption:physical and biopharmaceutical aspects[外文期刊] 1995(11)
3.Li A Z.Zhang L Literature analysis on 96 cases of acanthopanacis-loaded injection adverse actions
[期刊论文]-中国药事 2005(02)
4.Zheng J M.Li Q X 经皮给药新剂型 1997
5.Wang Q.Ding H M.Zhou H Y Study on phase diagram and preparation of microemulsion 1997(02)
6.Gershanik T.Benzeno S.Beniton S Interaction of self emulsifying lipid drug delivery system with
the everted rat intestinal macosa as a function of droplet size and surface charge[外文期刊]
1998(06)
7.Wu Y H.Wu Y T The application of partition coefficient of drug in water/n-octanol system[期刊论文]
-广东药学 2000(04)
本文读者也读过(9条)
1. 杨华.易红.YANG Hua.YI Hong 我国微乳技术在药学领域中的研究进展[期刊论文]-中国新药杂志2006,15(10)
2. 谢欢.周伟.刘姹.杨大坚.XIE Huan.ZHOU Wei.LIU Cha.YANG Da-jian 四乙酰基葛根素自微乳化给药系统的制备
及体外评价[期刊论文]-中南药学2010,08(6)
3. 王晶.王晓黎.郭俊生.WANG Jing.WANG Xiao-li.GUO Jun-sheng 氢溴酸东莨菪碱微乳的组成对其制备的影响[期
刊论文]-中国医药工业杂志2009,40(4)
4. 张旭东.王蕊.张淑慧.张咏梅 RP-HPLC法测定复方刺五加糖浆中紫丁香苷的含量[期刊论文]-河北中医药学报
2008,23(4)
5. 李强.余江南.徐希明 自微乳化释药系统研究进展[期刊论文]-中国药师2006,9(12)
6. 黄林清.张恩娟.葛勤.刘同华.曹健.曾蓁.HUANG Linqing.ZHANG Enjuan.GE Qin.LIU Tonghua.CAO Jian.ZENG
Zhen 维甲酸自乳化制剂的处方筛选初步研究[期刊论文]-中国药房2007,18(13)
7. 王玉林.杨效登.WANG Yu-lin.YANG Xiao-deng 微乳液相行为的研究进展[期刊论文]-山西化工2006,26(5)
8. 敬登伟.李干佐.张剑.柴金岭.张高勇 微乳液体系相行为的一种表达--鱼形相图[期刊论文]-日用化学工业
2003,33(4)
9. 沙先谊.陈小飞.李婵.方晓玲 9-硝基喜树碱自微乳化给药系统研究[期刊论文]-中国医药工业杂志2004,35(8)
引证文献(6条)
1.刘丽芳.张阳德 中药纳米乳研究进展[期刊论文]-中医药导报 2010(8)
2.张晓峰.韦玮.陆皞然.张铁军.龚苏晓 自微乳化释药系统(SMEDDS)的研究进展[期刊论文]-现代药物与临床
2009(5)
3.张永军.王科燕.樊莲莲.李高 阿苯达唑自微乳的研制及稳定性分析[期刊论文]-石河子大学学报（自然科学版）
2009(1)
4.张蕾.周庆华.吕鑫 微乳的制备及其在中药制剂中的应用[期刊论文]-中医药学报 2007(6)
5.兰雪莲.贾晓斌.陈彦.孙娥.金晓勇.李连达 几种纳米给药系统在改善中药ADME/Tox性质方面的应用[期刊论文]-
中草药 2008(11)
6.姚小军.蓝苑元.耿彤.潘勤 中药和天然药物自乳化释药系统的研究进展[期刊论文]-现代药物与临床 2009(5)
本文链接：http://d.wanfangdata.com.cn/Periodical_zcy200604013.aspx