全 文 ：中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第8期2007年8月·1199·
药理与临床
阿诺宁各组分的抗肿瘤活性和急性毒性比较研究
谢冰芬1，吴 萍2，刘宗潮1，冯公侃1，朱孝峰1，林立东2，魏孝义2
(1．中山大学肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室，广东广州 510060；
2。中国科学院华南植物园，广东广州 510650)
摘要：目的阿诺宁(Anuoning)是具有高抗癌活性的番荔枝内酯有效部位药物。对阿诺宁(A)及其主要成分
(B)、非主要成分(C)3个组分进行抗肿瘤活性和急性毒性对比试验。方法用MTT法测定阿诺宁各组分对各种
人癌细胞、正常细胞和耐药性(MDR)细胞的细胞毒作用，用小鼠肿瘤S，。。模型进行体内抗肿瘤试验。应用Bliss方
法计算小鼠的半数致死量(LD5。)。结果A、B、C在1×10“～10．0pg／mL质量浓度时，对人癌细胞CNE2的IC50
分别为3．1×10、4．3×10～、0．19弘g／mL；对Bel一7402细胞的IC50分别为0．078、0．043、0．39pg／mL；对KB细胞
的IC5。依次为0．46、0．24和1．26／*g／mL；对MCF一7细胞的IC。。分别为1．72、2．97、>10ug／mL；在上述质量浓度
下对人体正常脐血管内皮细胞(ECV304)的IC5。分别为0．39、0．27、0．99弘g／mL。在10／*g／mL质量浓度时，A、B、
C组分对人体正常肝细胞(CLC)的平均生长抑制率均小于20％。A、B、C组分对多药耐药(MDR)细胞MCF一7／
Adr的IC5。分别为0．32、3．15、>10>g／mL，对KBV200细胞的IC50分别为0．027、0．72、0．83弘g／mL。在体内试验
中，A在30gg／kg，对小鼠肿瘤S。。。的3批实验的平均抑瘤率为(52．8±9．5)％(尸60pg／kg剂量时的平均抑瘤率依次为(40．1±5．7)％、(50．7±10．3)％、(61．9±3．7)％(P<0．05～0．001)；C在
45、90和180弘g／kg剂量下的平均抑瘤率分别为(32．7±3．4)o．6、(33．5±0．6)％、(30．6±7．3)％(P<0．05～
0．01)。对小鼠ip一次A、B、C的LDso及其95％可信限分别为1．38mg／kg和0．97～1．95mg／kg，0．39mg／kg和
0．36～0．43mg／kg，2．39mg／kg和2．12～2．69mg／kg。结论A、B、C组分在体内外试验均显示不同程度的抗癌
活性，其中A的抗肿瘤活性强，毒性较小。MDR细胞对A、B、C组分均不产生抗药性。
关键词：阿诺宁；人癌细胞；小鼠移植瘤；急性毒性
中图分类号：R965，R286．91文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2007)08—1199一04
Comparativeexperimentsonantitumoractivitiesandacuteoxicity
ofAnuoninganditsfractions
XIEBing—fenl，WUPin92，LIUZong—cha01，FENGGong—kanl
ZHUXiao—fen91，LINLi—don92，WEIXiao—yi2
(1．StateK yLaboratoryofOncologyinSouthernChina，CancerCenter，SunYat—senU iversity，Guangzhou510060，
China；2．SouthChinaBotanicalGarden，ChineseAcademyofSciences，Guangzhou510650，China)
Abstract：ObjectiveTo omparetheantitumoractivitiesandacuteoxicityexhibitedbyAnuoning
(A)whichisamulti—componentdrugwithpotentanti—tumoractivity，aswella itstwodifferentparts
(B)and(C)．MethodsThecyt toxicitiesofAnuoninganditstwofractionsnvarioush mancancers，
normalce l，andmuhidrugresistance(MDR)celllineswereassayedbyMTTmethod．Themod lsofmice
sarcomaS㈨wereusedforinvivoantitumortest．Blissmethodwasusedtocalculatethelethaldoseof
50％(LD50)inmice．ResultsAttheconcentrationsof(1x 0～10．0)pg／mL，theIC50ofA，B，andC
forhumancancercells(CNE2)were3．1×10一4，4．3×10—3，and0．19弘g／mI。，respectively；TheIC50for
Bel一7402cellswere0．078，0．043，and0．39>g／mL，respectively；TheIC50forKBcellswere0．46，0．24，
and1．26>g／mL；TheIC50forMCF一7cellswere1．72，2．97，and>10肚g／mL，respectively．Atthe
concentrationsof(1X104—10．O)>g／mL，theIC50ofA，B，andCforhumannormalendothelialcellsin
navelb oodvessel(ECV304)were0．39，0．27，and0．99／19／mL，respectively．Attheconcentrationof
1O．0／卫g／mL。theav ragegrowthin ibitoryratesofA，B，andCforhumannormallivercells(Chang
Liverell，CLC)were<20％．TheIC50ofA，B，andCformulti—drugresistant(MDR)celllinesMCF一7／
Adrwere0．32，3．15，and>10_ug／mLandKVB200cellswere0．027，0．72，and0．83／19／mL，
收稿日期：2007—01—20
基金项目：国家自然科学基金资助项目(30572253)
作者简介：谢冰芬(1940一)，女，副研究员，硕士生导师，研究方向为肿瘤药理与抗癌药物研究。
Tel：(020)87343150E—mail：fenggk@126．corn
万方数据
·1200· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第8期2007年8月
respectively．Underthedosesof30>g／kg，invivo，theav ragetumorinhibitoryrateofAtOmicetumor
S180was(52．8±9．5)％(P<0．05一O．001)；Underthedosesof15，30，and60pg／kg，theav ragetumor
inhibitoryratesofBwere(40．1±5．7)％，(50．7±10．3)％，and(61．9±3．7)％(P<0．05一o．001)，
respectively；Underthedosesof45，90，and180ptg／kg，theav ragetumorinhibitoryratesofCwere
(32．74-3．4)％，(33．5±0．6)％，and(30．6±7．3)％(_P<0．05一O．01)，respectively．Insingleipto
mice，theLD50and95％confidencelimitofA，B，andCwere1．38mg／kgand0．97—1．95mg／kg，0．39
mg／kgand0．36—0．43mg／kg，and2．39mg／kgand2．12—2．69mg／kg。respectively．Conclusion
Anuoninganditstwofractionshaveobviousantitumoractivitiesinvitroandinvivo．Theantitumor
activityofAisthehighestwhilethetoxicitytomiceisloweramongthem．MDRcellineshavenocross—
resistancetOA，B，andC．
Keywords：Anuoning；humancancercells；transplanttumorfmice；acutetoxicity
阿诺宁(Anuoning)是中国科学院华南植物园
从国产番荔枝科植物番荔枝AnnonasquamosaL．
种子中发现的具有高抗癌活性的番荔枝内酯有效部
位药物，其由质量分数大于90％的5～6个番荔枝
内酯化合物和质量分数小于10％的未知成分组
成。其中单体化合物squamocin质量分数约占
50％～60％，bullatacin质量分数约占9．0％～
15％。阿诺宁具有强的广谱的抗肿瘤作用，且用量
小[1~3]。阿诺宁中的单体成分squamocin可诱导人
白血病细胞HL一60细胞凋亡[4]。由于阿诺宁中有效
单体成分较多，为了更好地了解各部分的作用，本课
题组将阿诺宁(简称为A)分为两个部分，即其主
要成分组分(由squamocin和bullatacin以质量比
约5：1比例组成，简称为B)和非主要成分组分
(除去squamocin和bullatacin后的剩余部分，简称
为C)。本研究拟对A、B、C进行抗肿瘤活生和毒性
(LD。。)的比较实验，进一步了解阿诺宁发挥药效和
产生毒性的成分所在，为今后开发番荔枝内酯类的
抗肿瘤新药的组方提供理论依据。
1材料与方法
1．1 受试样品和试剂：番荔枝种子粉用95％乙醇
提取3次，乙醇提取物混悬于水中，用石油醚萃取脱
脂后用氯仿萃取，氯仿萃取物用硅胶柱色谱分离、以
氯仿一甲醇(98：2～96：4)梯度洗脱进行分离，收
集、合并含squamocin和bullatacin的流份，浓缩后
获阿诺宁粗品。将粗品上硅胶柱，以石油醚一丙酮
(5：1～3：1)梯度洗脱，收集、合并含squamocin
和bullatacin的流份，浓缩、干燥后获A。将A用
HPLC[色谱柱：ODS(300mm×22mm，10弘m)流
动相：甲醇一水(85：15)；检测波长210nm]反复分
离，分别收集squamocin和bullatacin流份，合并二
个流份，浓缩、干燥获B(squamocin和bullatacin
的质量比约为5：1)；将其余流份合并、浓缩、干燥
获C。A、B、C不溶于水，溶于有机溶剂二甲基亚砜
(DMSO)，临用前用注射用水稀释。注射用环磷酰胺
(CTX)，江苏恒瑞医药股份有限公司产品，批号
04031121。DMSO，分析纯，天津福晨化学试剂厂产
品。MTT粉、RPMI一1640培养基均为Sigma公司
产品。新生牛血清为Gibco公司产品。550型酶标仪
是Bio—Rad产品。
1．2 细胞株：人鼻咽癌细胞(CNE：)、人肝癌细胞
(Bel一7402)、人口腔癌细胞(KB)和人乳腺癌细胞
(MCF一7)；多药耐药性(multidrugresistance，
MDR)细胞：对阿霉素耐药110．6倍的人乳腺癌细
胞(MCF一7／Adr)、对长春新碱(VCR)耐药100倍
的人口腔癌细胞(KBV。。。)，人体正常脐血管内皮细
胞(ECV304)；人体正常肝细胞(ChangLivercell，
CLC)；均由中山大学肿瘤防治中心肿瘤研究所
提供。
1．3实验动物及瘤株：昆明小鼠(清洁级)，雌雄兼
有，体重(21±2)g，购于广东省医学实验动物中
心，合格证号：粤监证字2004A019。小鼠移植肿瘤
S，。。瘤株，由中山大学肿瘤防治中心肿瘤研究所
提供。
1．4 细胞生长抑制试验：按噻唑蓝还原法
(MTT)[51进行。用含10％新生牛血清、1×105U／L
青霉素和1x105U／L链霉素的RPMI一1640培养
液，调整上述各细胞至4×104／mL的细胞悬液，每
孔195肛L，分装于96孔板上，置37℃、5％CO：培
养箱内培养，待细胞贴壁后分别加入受试样品，设无
药(H：O)对照、DMSO溶剂对照以及5～6个不同
质量浓度的A、B、C样品，各设4个平行孔，培养72
h，结束前4h每孑L加人MTT溶液(5g／L)10肛L，
实验结束时，倾去培养液，加入100p．LDMSO，待结
晶溶解后置酶标仪570nm波长测定各孔的吸光度
(A)值，计算生长抑制率[生长抑制率一(1一实验
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第8期2007年8月·1201·
组平均A值／对照组平均A值)x100％]，实验重复
2～3次，取平均抑制率以SPSS10．0软件统计半数
抑制浓度(IC。。)，进行比较。
1．5体内抗肿瘤实验：在无菌条件下，取小鼠移植
肿瘤S。。。腹水细胞(1×107／mL)，于昆明小鼠腋窝
皮下接种0．2mE／只，次日随机分为无药对照组、
10％DMSO溶剂对照组、CTX阳性药对照组以及
A(30#g／kg)组、B(15、30、60肛g／kg)和C(45、
90、180_ug／kg)各不同剂量组，每组10只小鼠，接
种24h后开始给药，每天ip1次，连用10d，停药
次日处死小鼠，称体重和瘤质量，计算抑瘤率[抑瘤
率一(1一实验组平均瘤质量／对照组平均瘤质量)×
100％]，并用MicrosoftOfficeExcel2003作t检验
统计P值，实验重复2次。
1．6 小鼠急性毒性(LD。。)实验：各批实验选用清
洁级昆明小鼠70只，体重(18±2)g，雌雄兼有，设
H。O对照组、10％DMSO溶剂对照组以及各样品
的5个不同剂量组(组间距r为0．7)，ip给药1次，
观察14d，记录各组小鼠的死亡数、死亡时间和毒
性表现。按Bliss方法计算动物的半数致死剂量
(LD。。)及其95％的可信限。
2 结果
2．1 体外细胞毒作用：A、B、C在1×10_4～10弘g／
mL质量浓度下对CNE2、Bel一7402、KB和MCF一74
种人癌细胞的IC5。在3．1×10_4～2．97弘g／mL，除
C对MCF一7细胞的IC5。>10．0弘g／mL外，均显示
强的细胞毒作用，其中对CNE。细胞的作用最强，
IC。。度下，对人体正常脐血管内皮细胞ECV304的IC。。
均<1．0#g／mL。在10#g／mL时，上述3个组分对
CLC生长的平均抑制率分别为(15．8±4．5)％、
(14．5±1．6)％和(14．7±7．2)％，均无明显的抑
制生长作用，见表1。A和B组分对MDR细胞株
(MCF一7／Adr、KBV。。。)及其敏感细胞株(MCF一7、
KB)的细胞毒作用相似，以它们的IC。。比较，差异
均无显著性，A组分对耐药的MCF一7／Adr细胞和
KBV。。。细胞的细胞毒作用明显强于对敏感株MCF一
7细胞和KB细胞的作用(P2．2 阿诺宁各组分对小鼠肿瘤S，。。的作用：30弘g／
kg的A组分对小鼠S，∞肉瘤3批实验的平均抑瘤
率为(52．8±9．5)％；B组分对小鼠S，。。的2批抑瘤
实验中，剂量为15、30、60Pg／kg的平均抑瘤率依次
为(40．1±5．6)％、(50．7±10．3)％、(61．9±
3．7％)；C组分对小鼠S。。。的2批抑瘤实验中，剂量
在45、90、180pg／kg时，平均抑瘤率依次为(32．7土
3．4)％、(33．5±0．6)％、(30．6士7．3)％，其抑瘤作
用没有剂量依赖性。阳性对照药CTX(50mg／kg)
的平均抑瘤率为65．9％，P％0．001，见表3。
表1 阿诺宁各组分(A、B、C)对人癌细胞和正常细胞
的细胞毒作用
Table1 CytotoxicitiesofAnuoningA，B，andC
onhumancancerandnormalce ls
表2 阿诺宁各组分A、B、c对MDR细胞和敏感细胞的Ic。
Table2 IC50ofAnuoningA，B，andConMDR
andsensitivecelllines
与MCF一7比较：一P’’P表3 阿诺宁各组分A、B、C对小鼠肿瘤$180的抗瘤作用
(z±S)
Table3 AntitumoreffectsofAnuoningA，B，andC
onsarcomaS180inmice(；士s)
与10％DMSO维比较：一P’’P<0．01⋯P<0．001口510％DMSOgroup
2．3对小鼠的急性毒性(LD。。)实验：A单次ip的
LD5。及其95％可信限为1．38mg／kg和0．97～
1．95mg／kg，B组分的LD。。及其95％可信限分别
为0．39mg／kg和0．36～0．43mg／kg，C组分的
LD。。及其95％可信限分别为2．39mg／kg
和2．12～2．64mg／kg。它们的毒性是B>A>C。阿
诺宁各组的小鼠在给药后均表现为安静，少动，经
0．5～h后反应迟钝，逐渐行走不稳，趴下，轻度发
绀，继之呼吸困难，1～1．5h后开始死亡，绝大多数
万方数据
·1202· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第8期2007年8月
小鼠均在24h内死亡。尸解小鼠各脏器，肉跟未见
明显的改变，观察14d，两个对照组小鼠体重增加，
未见毒性表现和死亡。
3讨论
阿诺宁的主要成分是番荔枝内酯化合物，具有
很强的抗癌活性r2’3]。番荔枝内酯的抗肿瘤作用机制
与临床上现用的抗肿瘤药物不同，它的靶点是线粒
体。主要是通过阻断细胞线粒体把葡萄糖的能量转
为ATP的过程。它是一种细胞呼吸抑制剂，它阻断
了癌细胞赖于生存、增殖的能量，使癌细胞“饿
死”[6]。其抗肿瘤作用机制独特。番荔枝内酯类化合
物是目前研究发展最快的一类新的天然物质之一。
本研究结果表明，A、B、C对4种人癌细胞均有
明显的细胞毒作用(除C对MCF一7细胞没有明显
的作用外)。其中A和B两个组分的细胞毒作用均
很强，IC。。均小于0．5pg／mL，而C组分稍差。不同
的细胞株对阿诺宁各部分的敏感性亦不一样，其敏
感次序为CNE：>BEL一7402>KB>MCF一7。阿诺宁
的A、B、C组分对人体正常脐血管内皮细胞
(ECV304)均有不同程度的细胞毒作用，其作用相
似于对人癌细胞(KB和MCF一7)的作用，表明阿
诺宁对人体正常ECV304细胞和人癌细胞的细胞
毒作用没有明显差异。但阿诺宁的A、B、C组分对
人体正常肝细胞(CLC)均无明显的增殖抑制作用，
若与人肝癌细胞Bel一7402相比较，对Bel一7402细
胞的毒性较对CLC细胞的毒性要大25．6～232．5
倍以上，若与最不敏感的MCF一7细胞比较，对
MCF一7细胞的毒性较对CLC细胞的毒性要大
3．4～5．8倍，表明阿诺宁各部分在杀伤癌细胞的同
时对人体正常肝细胞损伤较少。提示阿诺宁各部分
对人癌细胞有一定的选择性杀作作用。其原因可能
是因为人癌细胞本身没有ATP库，ATP的供给靠
外源输入，加上癌细胞增殖速度快，ATP耗量也较
大，故使癌细胞的增殖严重受阻。而正常经胞有
ATP库，生长缓慢，ATP耗量较少，故对正常细胞
的增殖抑制影响较少[1]。此外推测正常肝细胞的线
粒体特别丰富，也可能影响阿诺宁的抑制线粒体对
能量传递的能力。故可能是阿诺宁的A、B、C组分
均对人肝细胞无明显的杀伤作用的原因。多药耐药
性(MDR)细胞(MCF一7／Adr和KBV2。。)对阿诺
宁的A、B、C组分均不产生抗药性，此结果是与
Raynaud[71报道的结果相一致的。本研究中的两种
MDR细胞均是具有典型的P一糖蛋白(P—gP)表
达；肿瘤细胞中mdr基因过度表达产生的P—gP是
MDR产生的最重要和最常见的原因。番荔枝内酯
化合物对MDR细胞的作用可能是其抑制了线粒体
MADH氧化还原酶，抑制了线粒体呼吸链的传递，
使细胞产生的能量迅速减少，而P—gP实际上是依
赖于能量的药物排出泵使细胞内能量产生障碍，从
而影响了P—gP的功能，最终导致P—gP功能丧失，
故此克服肿瘤细胞的MDR[8]。MDR细胞对阿诺宁
的A、B、C组分均不产生抗药性的作用机制尚未清
楚，有待进一步研究。
体内抗肿瘤实验结果表明，A和B组分对小鼠
肿瘤S，。。有显著的剂量依赖的抑瘤作用，A的作用
与先前报道[2’3]是一致的。而C组分用高于A和B
的1．5～6倍剂量，但其抑瘤率仅在33％左右，且
没有剂量依赖性。表明C组分抗肿瘤作用明显比A
和B弱。对小鼠的LD。。实验已证明，它们的毒性大
小次序为B>A>C，表明B组分的毒性最强，是后
两者的3．5和6．1倍。
综上所述，A在体内外具有显著的抗肿瘤活性，
与B组分相似，但其毒性比B组分要小(B毒性为
A毒性3．5倍)。同时两种耐药细胞株对A均不产
生抗药性，故认为A是一个较理想的抗癌高效部位
药物，无需作进一步成分的分离，值得进一步研究，
很有希望开发为天然植物来源的抗肿瘤新药。
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万方数据
阿诺宁各组分的抗肿瘤活性和急性毒性比较研究
作者： 谢冰芬， 吴萍， 刘宗潮， 冯公侃， 朱孝峰， 林立东， 魏孝义， XIE Bing-fen， WU
Ping， LIU Zong-chao， FENG Gong-kan， ZHU Xiao-feng， LIN Li-dong， WEI Xiao-yi
作者单位： 谢冰芬,刘宗潮,冯公侃,朱孝峰,XIE Bing-fen,LIU Zong-chao,FENG Gong-kan,ZHU Xiao-
feng(中山大学,肿瘤防治中心华南肿瘤学国家重点实验室,广东,广州,510060)， 吴萍,林立
东,魏孝义,WU Ping,LIN Li-dong,WEI Xiao-yi(中国科学院华南植物园,广东,广州,510650)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2007,38(8)
被引用次数： 2次

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9. 包桂兰.杜智敏.赵中华.白旭华.王玉莹.强欣.Bao Guilan.DU Zhimin.Zhao Zhonghua.Bai Xuhua.Wang Yuying.
Qiang Xin 五味沙棘散对慢性支气管炎动物模型的作用及急性毒性的研究[期刊论文]-现代中西医结合杂志
2009,18(5)
10. 黄伟.孙蓉.尹建伟.任海勇.HUANG Wei.SUN Rong.YIN Jian-wei.REN Hai-yong 南、北柴胡不同组分对小鼠急
性毒性试验比较研究[期刊论文]-中国药物警戒2010,07(8)

引证文献(2条)
1.王瑞.杨海英.杨琪伟.黄山君.王峥涛 板蓝根的质量标准研究[期刊论文]-中草药 2010(3)
2.杨海军.张宁.曾庆琪.余启平 番荔枝科中内酯类成分抗肿瘤作用的研究进展[期刊论文]-中国肿瘤外科杂志
2011(2)


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