全 文 ：中草115ChineseTraditionalandHerbalDrags第37卷第8期2006年8,El·1217·
等，有实际意义。
本实验采用了先沉淀后萃取的提取方法，能够
更加有效地去除样品中的杂质，排除干扰，且方法简
便、易行，回收率较高，能满足LC—MS测定的要求。
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川芎当归提取物对血管平滑肌细胞MAPK信号通路
与周期蛋白的调控效应
李淑颖1，侯永忠2，葛志强2+
(1．天津大学校医院，天津300072；2．天津大学制药工程系，天津300072)
摘要：目的揭示川芎当归提取物(ELCAS)抑制血管平滑肌细胞增生的分子机制。方法以体外培养的原代
大鼠血管平滑肌细胞为研究对象，应用Westernblot方法检测不同质量浓度ELCAS对血管平滑肌细胞内的
ERK、JNK、p38磷酸化水平的影响，以及周期蛋白CyclinD1和细胞周期抑制子p21的表达情况。结果ELCAS
能显著抑制ERK、JNK和p38的磷酸化以及血清诱导的CyclinD1蛋白的表达，并表现出良好的浓度依赖性；同时
ELCAS能剂量依赖性地促进细胞内周期蛋白抑制子p21过表达，并抑制pRb磷酸化水平和CyclinD1蛋白表达。
结论ELCAS可通过抑制MAPK信号通路以及对周期蛋白的调控来抑制血管平滑肌细胞增生。
关键词：川芎；当归；周期蛋白CyclinD1；血管平滑肌细胞
中图分类号：R285．5 文献标识码：A 文章编号：0253—2670(2006)08—1217—05
EffectofextractsofLigusticumchuanxiongandAngelicasinensisonMAPK
pathwayandcycleproteinsinvascularsmoothmusclecells
LIShu—yin91，HOUYong—zhon92，GEZhi—qian92
(1．HospitalofTianjinUniversity，Tianjin300072，China；2．DepartmentofPharmac u icalEngineering，
TianjinUniversity，Tianjin300072，China)
Keywords：LigusticumchuanxiongHort．；Angelicasinensis(Oliv．)Diels；cycleproteinsCy linD1；
vascll】arsmoothmusclecal】
J1f芎与当归是著名的对药，以川1芎和当归等剂
量构成的复方称之为“佛手散”。临床上主要以滴丸
和软胶囊形式用于治疗心、脑血管疾病，并具有显著
的疗效。近来研究发现复方川芎当归能明显缩小缺
血再灌注脑组织梗死范围，显著减轻病理损伤程度，
抵抗脑神经细胞坏死‘1。。该复方对实验性心肌损伤
有明显的减轻和改善作用，并显著地增强心肌的存
活率。在对复方的有效物质探索方面，近年的研究表
明川芎当归的活性物质主要为阿魏酸、挥发油和川
芎嗪。阿魏酸和挥发油是川芎当归中共有的化学成
收稿日期：2005—12-25
基金项目：国家自然科学基金重点项目(20236040)
作者简介：李淑颖(1962一)，女，河北邢台人，主管技师，研究方向为药理学。
*通讯作者葛志强Tel：(022)27403888E—mail：gezhiq@eyou．com
万方数据
·1218· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrags第37卷第8期2006年8月
分，而川芎嗪只是在川芎里少量存在，挥发油中主要
含有藁本内酯、丁基苯酞、丁烯基苯酞等复杂成分，
由于挥发油成分的不稳定性限制了其应用。在《中国
药典》上阿魏酸作为考察复方制剂的药效稳定性的
指标，显示阿魏酸在复方川芎中占有很重要的位置。
虽然研究者已经对复方川芎当归进行了一些有益的
探索和研究，但是，从分子水平上揭示复方川芎当归
和其主要的活性物质对血管平滑肌细胞和内皮的作
用机制目前还未见报道。
MAPK(Mitogenactivatedproteink nase)是
存在于细胞质中的一个丝氨酸／苏氨酸激酶(ser—
ine／threoninekinases)超级家族，广泛参与调节血
管平滑肌细胞的增生、存活、分化，同时还能通过调
节细胞周期蛋白来调节血管平滑肌细胞的增生比J。
MAPKs被分为3个主要亚家族：细胞外信号调节
蛋白激酶(ERK)(Thr—Glu—Tyr)，c—Jun—N一末端激
酶(JNKs)(Thr—Pro—Tyr)，p38蛋白(Thr—Gly-
Tyr)[3]。每个MAPK激酶被连续的MAPKKK
(MAPkinasekinasekinase)催化激活。在哺乳动物
细胞增殖周期中，一般在G，期就决定了细胞的增
生，这一过程涉及到细胞周期调控蛋白。一些研究表
明MAPK信号通路在调节细胞周期蛋白激酶的激
活过程中发挥重要作用卧]。本实验通过观察原代培养
的血管平滑肌细胞在不同川芎当归提取物浓度和不
同作用时间的影响下，其MAPK信号蛋白与周期蛋
白CyclinD1的表达变化，为从分子水平上阐述复方
川芎当归治疗心、脑血管疾病的机制奠定基础。
1材料
1．1试剂：一抗试剂包括P—ERK、P—p38、p-JNK、
pRb、p21、CyclinD1、ERK2、p38、a—actin，二抗试剂
辣根过氧化物酶标记物以及ECL化学发光试剂盒
均购于SantaCruz生物工程公司(美国)。PMSF、亮
胰肽酶抑制剂、蛋白酶抑制剂购自Amersham
Pharmacia。其他试剂为国产分析纯。
1．2川I芎与当归提取物制备：当归(产地甘肃)，川
芎(产地四川)。取川芎和当归片各100g，加400
mL乙醚回流提取，得到乙醚提取物，滤过，蒸发除
去乙醚获得川芎当归提取物(ELCAS)。称量提取
物溶解在DMEM培养基中，配成10mg／mL储存
液，并滤过除菌用于实验。
2 方法
2．1 细胞培养：实验利用大鼠胸主动脉血管平滑肌
细胞为研究对象。动物来源为健康Wistar大鼠，由
天津药物研究院实验动物中心提供，雌雄不拘，体重
150～180g。采用断颈法处死大鼠，无菌条件下分离
胸主动脉，立即置于含青霉素100U／mL和链霉素
100弘g／mL的无菌D—Hanks中。在超净工作台上清
除血管结缔组织，剥除动脉外膜。纵向剖开血管，除
内膜面，以去除内皮细胞，剩余血管中膜组织较薄、
透明、韧性好，用含青霉素、链霉素的无血清培养基
反复冲洗，去除脂滴、血凝块等杂质及可能残留的内
皮细胞和外膜成纤维细胞，然后将血管的中膜组织
置于无菌培养皿中，加少许培养液使组织保持湿润，
用眼科弯剪反复剪切成约1mm×1mm大小的组
织块。把剪切好的组织小块均匀摆置于瓶底，组织块
间距0．5cm，轻轻翻转培养瓶，让瓶底朝上并向瓶
内注入2mL培养液盖好瓶盖，放在培养箱中，烘烤
90min后，使组织块与瓶壁贴紧后，将培养瓶慢慢
翻转平放，使组织完全浸入培养液中，继续静置培养
3～5d。待有细胞从组织块周围游出后换液，当细胞
汇合后消化传代，细胞用a—actin鉴定。传代的细胞
接种于25mL培养瓶中，在37LC、5％CO。培养箱
中培养。实验采用3～6代血管平滑肌细胞，细胞接
种于6孑L板中，无血清DMEM同步化24h后进入
实验。
2．2 细胞分组与刺激：全部实验均采用3代血管
平滑肌细胞，细胞接种于6孑L板中，每孔细胞数量
1×105／mL，无血清DMEM同步化24h后进入实
验。为了观察细胞经ELCAS预处理后不同时间
MAPK信号蛋白与周期蛋白CyclinD1的表达情
况，在3个孔中分别加入ELCAS，使培养体系中的
ELCAS质量浓度达到300pg／mL，继续原条件培
养1h后，用lo％血清刺激，分别在0、15、30rain
时取细胞提取蛋白进行相关指标的测定，以未加
ELCAS处理的细胞为对照组，每次实验重复3次。
为了考察血管平滑肌细胞在不同质量浓度的
ELCAS预先处理后MAPK信号蛋白与周期蛋白
CyclinD1的表达情况，在3个孔中分别加入EL～
CAS，使培养体系中的ELCAS质量浓度达到100、
200、300>g／mL，继续培养1h后，用lo％血清刺
激15rain，取细胞提取蛋白进行相关指标的测定，
以未加ELCAS处理的细胞为对照组，每次实验重
复3次。
2．3 Western检测：具体参照各抗体的使用说明
书。细胞裂解液组成：50mmol／LTris—HCl，pH
7．5，250mmol／LNaCl，2mmol／LEDTA，10％
glycerol，0．1％NP一40，0．5mmol／LPMSF，10
#g／mLaprotinin，10弘g／mLleupeptin，1mmol／L
万方数据
中草菊 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第8期2006年8月·1219·
NaF，0．1mmol／LNa3V04，1mmol／LDTT。细胞
裂解，收集细胞裂解液，14000×g离心10min，取
上清液。细胞裂解液用Bradford方法检测蛋白。取
等量的蛋白进行SDS—PAGE电泳，转膜，封闭。膜
封闭后用抗P—ERK，P—JNK，P—p38，ERK2，Cy—
clinD1，pRb，a—actin的一抗孵育，随后，用辣根过
氧化物酶标记的二抗孵育，最后用ECL发光试剂
检测，X光片曝光。
2．4数据处理：X光片进行灰度扫描。在考察EL—
CAS作用后不同时间点的各指标改变时，将各组0
时刻的灰度值设定为1，不同时间点的灰度以此为参
照得到相对值；在考察不同质量浓度ELCAS作用后
各指标改变时，将对照组的灰度值设定为1，不同质
量浓度点的灰度以此为参照得到相对值。数据用统计
学软件SPSSl0．0进行统计学分析，结果用(z±s)
表示。采用独立样本t检验进行显著性分析。
3 结果
3．1 ELCAS对MAPK激活的抑制作用：从图1
可见，10％血清能很快激活对照组细胞的MAPK
信号通路的ERK、JNK和p38，表现在ERK、JNK、
p38磷酸化水平在10％血清刺激15min时达到最
大，与ELCAS预处理组相比均有显著性提高，P—
ERK(P<0．05)，JNK和p38(P
是在药物处理15min时达到最大程度的抑制，这3
个蛋白磷酸化的阻抑，则意味着MAPK信号转导
通路激活的抑制(图1)。
3．2不同质量浓度ELCAS对MAPK磷酸化的影
响：为了确定ELCAS是否具有浓度依赖性的抑制
MAPK通路，分别应用100、200、300tlg／mLE —
CAS对血管平滑肌细胞进行预处理，作用1h后，
再用血清刺激15min，发现ERK，JNK，p38的磷
酸化水平能够被ELCAS抑制，并且随着质量浓度
的加大，抑制作用明显增强，300,ug／mLELCAS可
使MAPK的磷酸化抑制在正常水平(图2)。
3．3 ELCAS对CyclinD1和p21的影响：从图3
可见，用不同质量浓度的ELCAS预处理细胞lh
后，再用10％血清刺激，CyclinD1蛋白的表达受到
不同程度的抑制，随着ELCAS质量浓度的增加蛋
白的表达量下降，不同质量浓度的抑制作用均有显
著性差异(P
表达量逐渐增加，p21表达增加可能抑制了Cyclin
D1蛋白的表达水平。
，、
3
趔
莨
g 2
型
蒜
薹 1
呷
盈
0
●ELCAS组
口对照组
15 30
t／min
图1 两组p-ERK(A)、P—JNK(B)和p-p38(C)的变化
Fig．1ChangesofP—ERK(A)，P—JNK(B)，
andp-p38(C)betweentwogroups
0 100 200 300
图2不同质量浓度ELCAS对MAPK磷酸化的影响
Fig．2EffectofELCASatdifferentco centrations
onphosphOrylationofMAPK
3．4 ELCAS对pRb磷酸化的影响：图4结果显
示不同质量浓度的ELCAS对pRb的迁移具有明
显的抑制作用，特别是300／生g／mL几乎可以完全抑
制pRb的迁移，而pRb的迁移意味着磷酸化的
pRb增加。
4讨论
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万方数据
·1220· 中草药 ChineseTraditionalandHerbalDrugs第37卷第8期2006年8月
测
专
晕
一
赵
蜷
ELCASp／(ug-mL“)
图3不同质量浓度ELCAS对CyclinDI和p21
表达的影响
Fig．3EffectofELCASatdifferentcO centrations
onCyclinD1andp21expressions
图4不同质量浓度ELCAS对pRb磷酸化的影响
Fig．4EffectofELCASatdifferentco centrations
onphOsphOryIationofpRb
复方中药在分子水平上的作用机制是目前药理
学和基础医学领域研究的热点，也是中药现代化的
关键部分之一。因此本实验选择在治疗心血管疾病
中常用的川芎当归提取物为对象，研究其在抑制血
管平滑肌细胞增生过程中的分子机制，从而为认识
复方中药的作用机制奠定基础。
MAPK是有关刺激哺乳动物类细胞增殖、分
化，存活信号在细胞内传递的交汇点或共同通路，许
多增殖信号和抑制因子通过其受体或其他跨膜途
径，激活或抑制胞内蛋白激酶如TPK和PKC，通过
相应因子介导，最终激活或抑制MAPK。ERK是最
主要的MAPK，也是当前研究得比较透彻的
MAPK家族成员之一。活化的ERK能催化激活蛋
白一1(AP一1)等转录因子的磷酸化，调节基因的表
达，从而引起一系列细胞增生、分裂等效应[5]。p38
MAPK和JNK通常认为由于生理或环境的胁迫，
诸如化学、热、渗透、紫外线、ROS、缺氧、炎症因子等
的刺激而激活的¨]。与ERK一样，这些应激反应激
活MAPK转录因子磷酸化专一位点，从而调节细
胞增生、分化、凋亡和存活[7]。本实验发现在10％的
血清作用血管平滑肌细胞15rain时，ERK、JNK、
p38磷酸化水平明显上调，说明MAPK信号通路被
激活。而ELCAS能显著抑制ERK、JNK和p38的
磷酸化，特别是在处理15min时达到最大程度抑
制。此外ELCAS的作用强弱与其浓度有明显的依
赖关系，这对指导该药物的临床使用具有一定的指
导意义。这3个蛋白磷酸化的阻抑，则意味着
MAPK激活的抑制，继而阻断了MAPK介导的下
游信号的传递，最终抑制了血管平滑肌细胞的增生
过程：
在正常细胞周期中G。期是决定细胞增生的重
要时期，而cyclinD／CDK4(6)和cyclinE／CDK2
复合物调节这一过程。CyclinD／CDK4最先形成并
且是对外界环境的信号应答的关键靶点。血浆中的
生长因子与血管平滑肌细胞表面受体结合，激活
MAPK激酶，将信号传递到细胞核，刺激细胞增生
的基因和蛋白的表达。其中之一的基因是Cyclin
D1[“。CyclinD1蛋白表达，通过激活CDK4，继而使
其靶蛋白pRb磷酸化[8]。pRb的磷酸化促使细胞从
G，期进入S期[9]。细胞周期抑制子p21具有专一
性，通过结合G。期Cyclin／CDK复合物抑制DNA
复制呻]。动脉粥样硬化的血管中，p21的高表达有利
于抑制动脉修复中血管平滑肌细胞的增生‘11]。本实
验发现ELCAS能较好的抑制10％血清诱导的
CyclinD1蛋白的表达，同时促进p21表达量增加，
CyclinD1蛋白的表达下调可能与p21表达上调有
关。此外，ELCAS通过对pRb磷酸化的抑制作用，
可能在阻止血管平滑肌细胞从G，期进入S期过程
中也发挥了重要作用。
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沙苑子黄酮对S,80小鼠的抑瘤作用及对其免疫功能的影响
张熠，韦翠萍，刘春宇，顾振纶
(苏州大学医学院药理学教研室、苏州中药研究所，江苏苏州 215007)
沙苑子为豆科植物扁茎黄芪AstragalusC0172-
planatusR．Br．干燥成熟的种子，具有温补肝肾、
固精、益肝明目的功能。沙苑子黄酮(flavonoidsof
AstragaliComplanali，FAC)是从扁茎黄芪干燥成
熟种子中提取的一种有效部位。先前实验证实FAC
具有明显的保肝和抗脂质过氧化作用n]。本实验探
讨FACig给药后对小鼠s。。。肉瘤生长的抑制作用，
并初步观察其对荷瘤小鼠免疫功能的影响。
1材料
1．1 药品和试剂：FAC，质量分数80％，苏州中药
研究所植化室提供；FT一207(Tegafur，替加氟)济
南制药厂生产，批号991204；肉瘤S。。。由中国科学
院上海药物研究所提供；MTT(Amerso分装)；
ConA(刀豆素A)Sigma公司产品。
1．2动物：昆明种小鼠，雄性，SPF级，18～22g，由
苏州大学实验动物中心提供(实验动物生产许可证
号XCYK(苏)：2002—0008，实验动物使用许可证
号：SYXK(苏)2002—0037)。
2实验方法
2．1 对S。。。肉瘤小鼠的抑瘤作用[2]：无菌条件下，
抽取小鼠腹腔内连续传代的S。。。细胞，调整细胞浓
度至1×1010／L，小鼠右腋皮下接种0．2mL，接种
后随机分组，每组10只。接种次日FAC高、中、低
剂量组(300、150、70mg／kg)，模型对照组(NS)，
阳性对照组(FT～207，250mg／kg)，连续ig给药
10d。停药24h后处死小鼠，剥取瘤块称质量，计算
抑瘤率。
抑瘤率一(空白对照组瘤质量一给药组瘤质量)／空白对
照组瘤质量×100％
2．2对免疫应答效应的影响口]：在S。。。小鼠体内抑
瘤试验结束后处死各组小鼠，解剖、剥离瘤块同时，
取胸腺、脾，分别计算胸腺指数[胸腺指数=胸腺质
量(mg)／体重(g)]和脾指数[脾指数一脾质量
(mg)／体重(g)]。
2．3对荷瘤小鼠存活期的影响[2]：按2．1方法造
模、给药，连续给药10d后，停止给药，正常饲养，直
到自然死亡，逐日记录荷瘤小鼠存活状况，计算各组
平均生存期和生命延长率。
2．4对荷瘤小鼠巨噬细胞功能的影响[4]：在S，∞小
鼠体内抑瘤试验处死小鼠前，尾iv1：7的墨汁，分
别在注射后1min(￡。)和6min(屯)从眼球后静脉
丛取血20mL，溶于0．1％碳酸钠溶液2mL中，混
匀，于680nm处测吸光度(A)值，计算碳粒廓清指
数K。[K一(19A1--lgA2)／(≠。一￡。)]
2．5对荷瘤小鼠淋巴细胞转化功能的影响[5]：操作
同前，于第10天无菌取脾制备脾细胞悬液(2×106／
mL)，于96孔板每孔加脾细胞200l“L，再加入
ConA使其终质量浓度8／19／mL，置37℃、5％C02
培养箱中培养72h，每孔加MTT(5mg／kg)10
肚L，继续培养4h，离心，弃上清液，每孑L加DMSO
150弘L，振荡5min，于酶标仪上570nm处测A值。
3 结果
3．1对S，。。肉瘤小鼠的影响：见表1。FAC对S。。。肉
瘤的抑制率为34．1％～76．5％，且呈现剂量依赖关
系，与模型组比较，FAC高、中剂量组抑瘤率差异显
著(P<0．01)。
3．2对S。。。肉瘤小鼠免疫应答效应的影响：见表2。
与模型组比较，FAC高、中剂量组能明显增加小鼠
收稿日期：2005—11—15
作者简介：张熠(1977一)，男，浙江宁波人，讲师，硕士，从事神经和肿瘤药理学的研究。E—mail：zhangyi@suda．edu．cn
万方数据
川芎当归提取物对血管平滑肌细胞MAPK信号通路与周期蛋白
的调控效应
作者： 李淑颖， 侯永忠， 葛志强， LI Shu-ying， HOU Yong-zhong， GE Zhi-qiang
作者单位： 李淑颖,LI Shu-ying(天津大学校医院,天津,300072)， 侯永忠,葛志强,HOU Yong-zhong,GE
Zhi-qiang(天津大学,制药工程系,天津,300072)
刊名： 中草药
英文刊名： CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年，卷(期)： 2006,37(8)
被引用次数： 2次
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Wei-jun.LIU Xu-guang 艾灸对实验性RA家兔滑膜细胞MAPK信号通路影响的研究[期刊论文]-中华中医药学刊
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引证文献(2条)
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