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Advances in studies on antitumor activity of isoprenoids from plant volatile oil

植物挥发油中异戊二烯萜类的抗肿瘤作用研究进展



全 文 :·1754· 中革菊ChineseTraditionalandHerbalDrugs第明毫第11期2007年儿月
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植物挥发油中异戊二烯萜类的抗肿瘤作用研究进展
韦敏“2,臧林泉“,陶亮1
(1.中山大学基础医学院.广东广州510080·2.广州医学院护理学院,广东广州510180
3.广东药学院药理学院,广东广州510006)
摘要:挥发油在自然界分布广泛、资源丰富,许多挥发油具有良好的抗肿瘤活性,而且其抗肿瘤机制复杂多样,因
此挥发油作为天然抗肿瘤药物具有很大的研究价值和开发前景。综述挥发油的主要成分——异戊二烯萜类的抗肿
瘤作用及机制,临床应用以及构效关系,为挥发油抗肿瘤的进一步药理研究、构效关系研究以及开发应用提供
参考。
关叠词:挥发油f抗肿癌活性l异戊二烯萜类
中圈分类号:R282.71 文献标识码:A 文章编号:0253—2670(2007)ll一1754一04
Advancesinstudiesonantitumoractivityofisoprenoidsfromplantvolatileoil
WEIMinl一,ZANGLin—quan3。TAOLiang
(1.SchoolofBasicMedicalScfences,SunYat-senUniversity,Guangzhou510080,Chinal 2.NursingSehool
ofGuangzhouMedicalCollege,Guangzhou510180,Chinal3·SchoolfPharmacology.
GuangdongPharmaceuticalUn versity,Guangzhou510006,China)
Keywords:volatileoil;antitumoractivity{isoprenoids
鏊銎县苔:普装葛2然-3科1学基金资助课题(30572177)
作者篱介:韦 敏(1973一).中山大学基础医学院药理专业在读硬土,研究方向为肿瘤药理学。
-通讯作者硪林泉E—maihzanglq@yahoo-com
万方数据
中草菊ChineseTraditionalandHerb Drugs第38卷第11期2007年11月·1755·
挥发油(volatileo )又称精油(essentialoil),是一类具
有挥发性可随水蒸气蒸馏出来的油状藏体,大部分具有香
气·如薄荷油、丁香油等。挥发油为多种型化台物的混合物,
其中有脂肪族化台物,芳香族化台物,但更多为萜类衍生物。
挥发油中的萜类主要为单萜与倍半萜。舍挥发油的植物药非
常多,尤以辱形科(薄荷、紫苏、藿香等),伞形科(茴香、当归、
芫荽、白芷、川芎等)、菊科(艾叶、茵陈篙、苍术、白术,木香
等)、芸香科(橙、桔、花椒等)、樟科(all,肉桂等)、姜科(生姜、
姜黄、郁金等),松科(油松、马尾松、红橙,华山松)、柏科(龙
柏、侧柏、塔柏)等更为丰富。
在近几十年的抗肿瘤药物研究中,人们越来越多地将目
光投向植物来源的拭癌物质,植物挥发{由的抗肿瘤作用也受
到高度关注。大量的研究表明,挥发油中的多种类异戊=烯
萜类有抗肿瘤作用。Tatman[11等通过在数据库(Dr.Duke’5
PbytochemicalandEthnobotanicalDatabases,Agricola,
BiologicalAbstracts,andFSTAIndexinga dAbstracting
Databases)的查找,发现了分属7个科的植物179种异戊二
烯萜类成分,对其中的41种进行了筛选,发现有不同程度的
抑制B16细胞和HL一60细胞的增殖作用。紫苏醇(perillyl
alch01)和右旋柠檬烯(d—limonene)在进行大量研究后已分
别进入临床I期和I期试验。肛榄香烯01(阻elemene)已在我
国研发为二类抗肿瘤新药——榄香烯乳注射液,目前在临床
广泛用于恶性浆膜腔积液、肺癌,消化道肿瘤、脑瘤以及其他
浅表性肿瘤的治疗。本文拟对挥发油中主要成分异戊二烯萜
类的抗肿瘤作用进行综述。
1异戊二烯萜类的抗肿瘤作用
异戊二烯萜类的抗肿瘤作用体现在肿瘤发生的多个阶
段,包括预防肿瘤的发生、抑制肿瘤的进展,抗肿瘤转移、逆
转已生成的肿瘤和化疗增敏作用,涉及多种肿瘤模型,包括
白血病、乳腺癌,肺癌、结肠癌,胰腺癌、t:l腔癌、肝癌、前列腺
癌,胃癌等。其抗肿瘤作用有一定的选择性.对肿瘤组织的作
用要大于正常组织t如萦苏醇能诱导Bcr/Abl转化的粒细胞
株H3、乳腺癌细胞“’发生细胞橱亡或细胞周期阻滞,但对正
常的组织无作用;法尼酵(farnes01)口1对子宫颈癌HeLa—S3K
细胞株有毒性,但对正常的纤维细胞CF一3无毒;}紫罗兰酮
(}ionone)和香叶醇(gersni01)u3诱导乳腺癌细胞株MCF-?
细胞停滞于G.和G。/M期,但对正常乳腺癌细胞株MCF一
10F作用很弱I}紫罗兰酮[T3对正常结肠细胞株CCDl8的
Ic。o值比其对Caco—z结肠癌细胞株Ic”高3倍。
2异戊二烯萜类的抗肿瘤机制
大量的研究表弱类异戊二烯萜类通过对肿瘤细胞周期
的阻滞“叫”和诱导凋亡o。3发挥抗肿瘤作用。进一步的机制
研究主要集中在小G蛋白的异戊二烯化的抑制、调节细胞
凋亡和细胞周期有关基因的表达、调节信号传导通路、影响
磷酯酰胆碱的代谢等。
2,1选择性抑制小G蛋白的异戊二烯化:异戊二烯萜类可
选择性抑制小G蛋白的异戊二烯化。小G蛋白功能与异戊
二烯化密切相关,异戊二烯化是小G蛋白正确的膜定位,进
而与底物和调节分子相互作用,正常转导细胞跨膜信号的前
提。因此抑制这些小G蛋白的异戊二烯化会影响细胞信号
转导通路,从而改变细胞生物学行为[1“。
进一步研究萜类对小G蛋白异戊二烯化抑制的分子机
制,最初认为是抑制了法尼基蛋白转移酵(farnesylprotein
transferase)的活性n“.后续的研究发现萜类可通过抑制
HMG—GoA还原酶.包括抑制其转录、魏译,促进其降解而抑
制蛋白质的异戊二烯化。HMG—CoA还原酶为甲羟戊酸途径
(亦称胆固醇合成途径)中的限速酶。在肿瘤组织中.HMG—
CoA还原酶的括性上调,且不受胆固醇的负反馈调节,对异
戊二烯萜类的敏感性要远远超出正常细胞,因此异戊二烯萜
类首先会选择性影响恶性肿癌的生长。HMG—CoA还原酶的
抑制会减少蛋白质异虎二烯化底物farnesyldiphosphate
(FPP)和geranylgeranylpyrophosphate(GGPP)的合成,从
而影响了蛋白质异戊二烯化o“。
2.2调节细胞鹅亡和细胞周期有关基因的表达:大量研究
表明异戊二烯萜类能通过调节细胞揭亡和细胞周期有关的
基因,而诱导细胞凋亡和抑制细胞的增殖。上调促凋亡基因
的表达或促进活性,如Bakc“、bax(“、bad[“,caspase一3Ⅲ}下
调抗凋亡基因的表达或抑制活性来诱导细胞凋亡,如BCL—
XLC”,可抑制cyelinD1[“]、cyclinEt‘][1lJ、cyclinA[】t3、
CDKzn。“,CDK4n11的表达,而eyclinD、E和A的抑翩剂
p21Cipl/Wafl的表达增加“j。
2.3调节信号传导通路:紫苏醇能逆转DMBA诱导的大鼠晚
期乳腺癌,其机制可能与TGF—B信号传导途径的诱导与激活有
关[‘],TGF一口超家族成员是多细胞生物中调节生长和分化的因
子。它们广泛地调节各种基本生物学过程,对多种细胞系.如上
皮细胞、遣血细胞、内皮细胞的生长有强烈的抑制作用,还可诱
导细胞外基质和细胞黏着分子的表达,从而调控细胞间信息传
递。紫苏醇诱导TGF一8导致两个下游事件,即诱导细胞的周期
阻滞和凋亡的发生,从而发挥抗乳腺癌作用。
紫苏醇能诱导Bcr/Ab]转化的造血细胞停滞于G,期
和发生细胞凋亡.其机制是阻断Ras的下游信号传导途径和
Mek—Erk传导途径,对Ras括性和蛋白的异戊二烯化无影
响““.紫苏醇还能预防DMBA诱导的TPras小鼠细胞色索
瘤的发生,其机制可能与紫苏醇下调Ras蛋白的水平和择制
其下游的Ras/Rat/MAPK和Akt的激活有关“”。
2.4影响磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC)的代谢:磷
脂酰胆碱是真核细胞主要的磷脂,在细胞膜功能和脂蛋白分
泌以及作为第二信使前体方面起着关键作用。有实验表明异
戊二稀萜类可能通过抑制磷脂酰胆碱的合成,导致细胞凋亡
和细胞周期停滞。Thomas等“”的报道认为法尼醇诱导
CHO细胞拥亡,是由于激活磷脂酰胆碱合成途径的限速酶
三磷酸胞苷(CTP):磷酸胆碱二胞苷酰基转移酶(choline—
phosphatecytidylyltransferaselpha,CCTa),使得CCTa转
移至棱教膜,随之转移至核外.由easpases催化发生水解,从
而干扰了磷脂酰胆碱的CDP合成途径。
然而,Marcia等“51的报道与上述有所不同,他认为法尼醇
万方数据
·1756· 中革蔼ChineseTraditionalandHerbalDrugs第38卷第11期2007年11月
导致的细胞凋亡与磷酸胆碱的舍成抑制无关。可能是通过磷酸
胆碱的下游化合物——二酯酰甘油介导的一些途径有关。
2.5抗血管生成作用:Heleni等“”的实验表明紫苏醇有抗
血管生成作用,包括抑制鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)中新血管
的生成,抑制内皮细胞的增殖和形成毛细管样网状结构.抑
箭癌细胞中血管内皮生长因子VEGF的分替及内皮细胞中
血管生长亲An92的分罄,此外还能诱导内皮细胞凋亡,说
明紫苏醇较强的抗肿瘤作用与其抗血管生成作用有关。
2.6放化疗增敏作用:近年来的研究表明紫苏醇能增强肿
瘤细胞对放疔化疗的敏感性。Deepika等口”报道虽然大部分
的恶性神经胶质瘤细胞对放疗及化疗有抵抗作用,但紫苏醇
单用或与电离辐射、顺氯氨铂、阿霉素合用能诱导恶性神经
胶质宿细胞暂时停滞于Gz/M期,因为Gt/M期是对辐射最
敏感的时期。细胞停滞于Gz/M期可能是紫苏醇产生放疗增
敏作用的机制。此外紫苏醇能上调T98G细胞株中Fas—L和
增强对Fas介导的细胞凋亡的敏感性,但显性Fas相关死亡
结构域(dominantegativefas·aSSOCiateddeathdomaing+
FADD-DN)阴性和分泌CrmA的T98G细胞株能抑制紫苏
醇的放疗增敏作用,说明紫苏醇的放疗增敏作用与Fas有关
的信号传导有关。紫苏醇对前列腺癌细胞也有类似作用[1“.
3异戊二烯萜类抗肿瘤的构鼓美累
Crowell””研究了26种柠檬烯类似物对人结肠癌细胞株
HT一29的增殖的影响.发现其抑制细胞增殖的能力与官能团结
构有密切关系:单羟基一醇一醛>硫醇>酸=二醇=环氧化合
物>三醇>未取代。He等[2”发现环状舍氧单萜紫苏醛,香芹
酚、百里香酚对B16(F10)黑索癌细胞增殖的抑制作用比右旋
柠烯稍强。大量关于右旋柠烯与紫苏醇的研究证实了紫苏醇、
紫苏酸等古氧话类的抗肿瘤活性比未取代的右旋柠烯强。
Holstein等口”研究了包括紫苏醇、右旋柠烯在内的20
种单萜类化合物的结构与其调控Ras及Ras相关蛋白表达
的活性,总结出构放关系的模型:六元的环状结构为必需结
构,CMC5或C6或C7应有含氧取代;C1—2和C8—9位为单
键或双键结构;C4可为s或R构蛩。此构效关系模型为萜类
抗肿瘤活性与结构的研究提供了一定的参考价值。
4紫苏醇和右琏柠烯的临床试验
类异戊二烯萜类当中的右旋柠烯和紫苏醇已分别进人
J期和l期临床实验。紫苏醇的I期[t0,20]和I期[2l。”实验
表明有一系列与剂量相关的不良反应,主要是消化道反应,
如恶心、呕吐、厌食、饱胀、打噎、腹捋或便秘、不适气昧等,另
外还有疲劳,低血钾(可通过I:1服钾制剂克服[1”)。由于紫苏
醇的不良反应可能与镧剂中使用的大豆油基质有关‘驯,在
使用量更高的紫苏醇制剂,每700rag古675mg的紫苏醇。
可减步每日摄人的大豆油,从而减少胃肠道反应。
紫苏酵的I期临床实验结果不容乐观。晚期卵巢癌症病
人口服紫苏醇肢囊(每500mg古有250mg紫苏醇和250
rag大豆油)1200mg/m2,每天4次,未见有明显积极的临床
效果口”。晚期激素抵抗性前列腺癌病人的I期临床实验也
未观察到客观的抗癌活性口u。紫苏醇l期临床实验缺乏抗
癌话性的原因可能与肿瘤的域感性有关,另外也与受试者不
能耐受胃肠道反应,服药时间不够有关。
5}榄香烯抗肿瘤的临床应用
目前榄香烯乳刺在临床主要用于恶性浆膜腔液、肺癌、
消化道肿瘤、脑癌以及其他拽表性肿瘤化疗,对白血病、恶生
潍巴瘤、食管痞、胃癌、乳腺癌等亦有一定疗教。胸膜腔内注
射榄香烯对恶性胸腔积液有良好的疗效,榄香烯乳剂组完全
缓解率76.7%,总缓解率93.3“·优于对照组(顺铂,DDP),
而且榄香烯乳剂组近期疗效、生活质量、生存时间均优于
DDP。榄香烯乳剂联合化疗可提高胃癌细胞对化疗药物的敏
感性,逆转晚期胃癌患者对化疗药物的耐药性。榄香烯乳联
用化学药物能有效控制卵巢癌腹水形成.提高患者生存质
量,并减轻化疗药物的胃肠道反应和骨髓抑制等毒剐作用。
肝动脉插管灌注榄香烯乳治疗32例中晚期肝癌,结果发现
能有效地灭括肿瘤.并可改善中晚期肝癌患者的肝功能和临
床症状,提高其生活质量。
6展望
挥发油有脂溶性高,易于穿透生物膜的特性,使得它在
抗病毒、抗菌、抗肿瘤药物开发方面具有良好的前景。如何在
有效的挥发油中分离出作用更强的有效部位或单体是今后
进一步研究的方向。此外在挥发油抗肿瘤机制的基础研究
中,鲜有诱导分化作用的报道.值得进一步研究。
挥发油中最引人注目的成分——紫苏醇在抗肿瘤的l
期临床试验中,结果并不理想,所需服用的剂量大,剂量限制
的胃肠道反应等都是有待解奂的同题。进一步的剂型改造,
减少或取代紫苏醇胶囊中的大豆油基质可能有助于减少胃
肠道反应。如何以紫苏醇为先导化合物,进行结构修饰与改
造,获得抗肿瘤作用更强的化合物也值得关注。此外,利用我
国丰富的植物资源.继续寻找挥发油中其他有抗肿瘤的成
分,也是挥发油研究的方向。
挥发油的安垒性评价亦是值得关注的一个问题。Beth
等口“报道紫苏醇在NMBA诱导的大鼠食管癌的早期有轻
微的促癌作用,而高剂量的紫苏醇能使肿瘤体积稍有下降。
因此需要有更多的证据表明挥发油的安全性。
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藏药雪灵芝研究进展
李明1,伍贤学1,成丽2
(1.玉溪师范学院化学与环境科学系,云南玉溪653100;2.四JI『大学华西药学院.四川成都610041)
摘要:讨论雪灵芝在藏药中的特定古义,综述了雪灵芝的药用沿革,药理活性、化学成分研究进展,提出雪灵芝深
人研究开发的方向。
关键词:藏药;甘肃蚤缀;卵瓣蚤缀
中国分类号:R282.71 立献标识码:A 文章编号:0253—2670(2007)11一附l一03
AdvancesinstudiesonTibetan日PrbaAren riaeKansuensis
LIMin91,WUXfan—xtlel,CHENGLi2
(1.DepartmentofChemistryandEnviromentaIScfence,YuxiNormalUniversity,Yuxi653100,China‘
2,WestChinaSchoolofPharmacy.SichuanUniversity,Chengdu610041,China)
Keywords:Tiabetanherb;Arenariak nsuensisMaxlm.#ArenariakansuensisMaxim.var
owatipetalaTsui
雪灵芝系石竹科(Caryophyllaceae)蚤轻属(Arena—a
L.)多年生草本植物。石竹科蚤缀属卫称为无心菜属.本属
植物常被统称为蚤缀,雪灵芝或无心菜。蚤缀属植物全世界
共有306种、17种亚.隶属于10个亚属、主要分布于北半球
温带和寒带;我国有6个亚属约llO种Ct]。文献对蚤缀属植
物记载较多,但记录不一,容易混淆。本文将对藏药雪灵芝
(甘肃蚤缀和卵瓣蚤缀)与蚤缀属其他种植物之间的关系进
行讨论,同时将对藏药雪灵芝的药理、化学成分研究进展做
器萎盆羿:挈07-明02(-109969~).男.云南省石屏县人,副教授._眭期从事分析化学的教学和科研工作.发表科研论文30余篇
Tel:(0877)2057047Email:xxw@yxtc.net.










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万方数据
植物挥发油中异戊二烯萜类的抗肿瘤作用研究进展
作者: 韦敏, 臧林泉, 陶亮, WEI Min, ZANG Lin-quan, TAO Liang
作者单位: 韦敏,WEI Min(中山大学基础医学院,广东,广州,510080;广州医学院护理学院,广东,广州
,510180), 臧林泉,ZANG Lin-quan(广东药学院药理学院,广东,广州,510006), 陶亮,TAO
Liang(中山大学基础医学院,广东,广州,510080)
刊名: 中草药
英文刊名: CHINESE TRADITIONAL AND HERBAL DRUGS
年,卷(期): 2007,38(11)
被引用次数: 2次

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