全 文 ：·专论与综述·
山茱萸的研究近况及开发前景
张兰桐 ,袁志芳 ,杜英峰 ,王春英 Ξ
(河北医科大学药学院 　药物分析教研室 ,河北 　石家庄 　050017)
摘 　要 :对山茱萸的化学成分、含量测定、药动学研究和药理作用以及山茱萸的研究与开发进行综述。山茱萸作为
我国传统的名贵中药 ,具有多种化学成分和药理、生理作用 ,广泛应用于临床 ,是目前重点研究开发的中药之一 ,具
有良好的开发潜力和前景。
关键词 :山茱萸 ;新药开发 ;药动学
中图分类号 :R28212 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :0253 2670 (2004) 08 0952 04
Recent development and prospect of Cornus of f icinalis
ZHAN G Lan2tong , YUAN Zhi2fang , DU Ying2feng , WAN G Chun2ying
(Department of Pharmaceutical Analysis , School of Pharmacy , Hebei Medical University , Shijiazhuang 050017 , China)
Key words : Cornus of f ici nalis Sieb1 et Zucc1 ; development of new drug ; pharmacokinetics
　　山茱萸为山茱萸科植物山茱萸 Cornus of f icinalis Sieb1
et Zucc1 的干燥成熟果肉。具有补益肝肾 ,涩精固脱等功
效。山茱萸含挥发油、有机酸和环烯醚萜苷类等多种化学成
分[1～5 ] ,具有多种药理活性。本文对山茱萸的化学成分、含
量测定、药动学、药理作用以及研究与开发等方面的最新进
展作一综述。
1 　化学成分
111 　挥发性成分 :果肉中含有挥发油 ,经气相色谱分析证
明 ,其中有 9 种单萜烃、6 种倍半萜烃、5 种脂肪烃、7 种单萜
醇、6 种脂肪醇、4 种单萜醛及酮、3 种脂肪醛及酮、4 种酸、8
种酯和 15 种芳香化合物 ,其中含量较多的主要成分有异丁
醇、丁醇、异戊醇、芳樟醇氧化物、β2苯乙醇、甲基丁香油酚、
棕榈酸乙酯、油酸乙酯、亚油酸乙酯、桂皮酸苄酯、棕榈酸和
硬脂酸等。
112 　糖苷类及其苷元 :苷类成分除山茱萸苷 (cornin ,即马鞭
草苷 verbenalin)外 ,还分到 8 种单体 ,含量最高的是马钱素
(loganin)和莫诺苷 (morroniside) ,另含獐牙菜苷 (sweroside) 、
72O2甲基莫诺苷 (72O2methylmorroniside ,疑为提取过程中的
次生产物) 、脱水莫诺苷、72脱氢马钱素 (72dehydrologanin) 及
一种新的双环烯醚萜苷类化合物山茱萸新苷 (cornuside) ,该
苷中马钱素和莫诺苷两部分通过醚键相连接。从制萸肉中
分得 72乙氧基莫诺苷 (可能是由于乙醇的提取 ,也可能因酒
的炮制产生的次生产物) 。同时鉴定含有 72 O2没食子酰2D2
景天庚酮糖、葡萄糖、果糖和蔗糖。
113 　有机酸及其酯 :果肉含熊果酸、2α2羟基熊果酸、齐墩果
酸、没食子酸、苹果酸、酒石酸、原儿茶酸和 3 ,52二羟基苯甲
酸等。
114 　鞣质类及其他成分 :果肉含水杨梅素 D ,山茱萸鞣质 1
(即异诃子素 ,又名菱属鞣质) ,山茱萸鞣质 2 (即新唢呐草素
Ⅱ) ,山茱萸鞣质 3 (即新唢呐草素 Ⅰ)等 11 种鞣质 ,包括 4 种
没食子酸鞣质和 7 种鞣花鞣质。果肉及果核中均含有苏氨
酸、缬氨酸、天门冬氨酸等 17 种氨基酸和钾、钙、镁、硅、磷等
23 种矿物元素和维生素 A ,B2 ,C 等。还含有 52羟甲基糖醛、
5 ,52二甲基糠醛醚和β2谷甾醇等。
2 　含量测定
211 　高效液相色谱法
21111 　RP2HPLC 法测定马钱素和莫诺苷含量 :张兰桐等[6 ]
报道了高效液相色谱法同时测定山茱萸注射液中的马钱素
和莫诺苷的含量。色谱柱为 Kromasil2100 C18柱 ,流动相为
0105 mol/ L NaH2 PO4 缓冲液2乙腈 (614∶1) ,马钱素和莫诺苷
的平均回收率分别为 99179 %和 99173 %( n = 6) 。可作为山
茱萸注射液质量控制方法。
潘扬等[7 ]采用 RP2HPLC 法对不同加工方法及药用部
位山茱萸中马钱素的含量进行测定。固定相为 WYG C18色
谱柱 (250 mm ×416 mm) ,流动相为甲醇2水 (30∶70) ,检测波
长为 236 nm ,结果山茱萸中马钱素含量为 0109 %～1103 %。
提示山茱萸不同加工方法及药用部位均含有一定的马钱素 ,
但其含量有明显的差异 ,其规律为生品的含量高于炮制品 ,
果肉的含量高于果核。
《中华人民共和国药典》(2000 年版) 山茱萸质量控制仅
·259· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 35 卷第 8 期 2004 年 8 月
Ξ 收稿日期 :2003210222
基金项目 :河北省教育厅科学研究计划项目 (山茱萸抗心律失常药学及药理学研究 ,2001128) ;河北省科学技术研究与发展指导计划项
目 (山茱萸活性成分与药物动力学研究 ,012761176)
作者简介 :张兰桐 (1955 —) ,男 ,河北故城县人 ,河北医科大学药学院教授 ,博士 ,博士生导师 ,从事药品的质量研究与中药有效成分的药
动学研究 ,发表学术论文 60 余篇。Tel : (0311) 6265625 　Fax : (0311) 6052053 　E2mail : zhanglantong @263. net
收载熊果酸 (脂溶性成分)的薄层扫描定量分析法 (规定不得
少于 0120 %) ,显然这对大部分制剂是不适用的 ,特别是当
山茱萸采用水煎煮或低浓度乙醇提取工艺时 ,马钱素、莫诺
苷等环烯醚萜苷类化合物是山茱萸中主要的水溶性成分 ,生
物活性很强。近年来国内先后报道山茱萸的免疫抑制活性 ,
从而纠正了它是免疫促进药的传统观念。进一步的实验表
明 ,山茱萸不同成分的免疫药理作用不同 ,总苷是其主要免
疫抑制成分。因此 ,认为有必要加强对这类成分的含量控
制 ,以保证山茱萸及其制剂的质量。
21112 　RP2HPLC 法测定熊果酸含量 :《中华人民共和国药
典》(2000 年版) 采用索氏提取、薄层色谱分离 ,用薄层扫描
法测定山茱萸有效活性成分熊果酸的含量。该法操作繁琐 ,
又费时间。文献[8 ]采用超声波提取、高效液相色谱法测定熊
果酸 ,具有精密度高、检测速度快、分离效果好、重现性好的
特点。通过比较 ,二者所测得含量基本一致。证实后者取代
前者是完全可行的。
21113 　RP2HPLC 法测定没食子酸含量 :采用 C18柱 ,流动相
为水2乙酸 (98∶2) ,紫外检测波长 272 nm。结果没食子酸检
测线性范围为 014～10μg ,最小检测限为 6 ng ,重现性试验
RSD 为 0148 % ,精密度试验 RSD 为 0138 % ,平均回收率
10017 % ,RSD 为 2158 %[9 ] 。采用此法测定浙江、北京、安
徽、陕西、河南等产地的山茱萸药材 ,发现北京药材没食子酸
含量最高 ,达 0124 % ,而久置的浙江、陕西药材含量仅有北
京药材的一半 ;浙江产采集时期不同的样品 ,久置者没食子
酸含量有所下降。本法灵敏度高、重现性好 ,可作为评价山
茱萸药材质量的一种方法。
212 　气相色谱法 :山茱萸核粗粉 40 g ,置索氏提取器中 ,乙
醚浸泡 24 h 后提取 5 h ,挥尽乙醚后称取 1 g ,先用硫酸2甲醇
混合液进行甲酯化 ,再用气相色谱仪测定脂肪酸的种类与含
量。结果表明 ,山茱萸核的油酯中含有月桂酸、棕榈酸、硬脂
酸、油酸、亚油酸和亚麻酸等 ,不饱和脂肪酸含量很高 ,在
90 %以上 ,其中亚油酸占 71 %左右。提示该核油可能具有
重要的药用价值[10 ] 。
213 　薄层扫描法 :采用双波长薄层扫描法对山茱萸中熊果
酸及齐墩果酸的成分进行分析 [11 ] 。结果表明 ,其熊果酸的
平均含量和 RSD 分别为 01173 2 % ,0118 % ;齐墩果酸分别
为 01241 8 % ,2114 %。
王晓红[12 ]采用双波长薄层扫描法测定山茱萸几种炮制
品中熊果酸含量。结果表明 ,生品与酒制品、醋制品、盐制品
的含量变化不大 ,而蒸制品含量有所下降。依次为酒制品
(0132 % ±216 %) > 生 品 ( 311 % ±118 %) > 醋 制 品
(0130 % ±117 %) > 盐制品 ( 0129 % ±117 %) > 蒸制品
(0125 % ±213 %) 。酒制品的含量比生品略有增加 ,是否酒
增加熊果酸的溶出 ,有待进一步研究。蒸制过程是否使熊果
酸损失 ,也值得进一步研究。
3 　药动学研究
311 　山茱萸注射液中马钱素与莫诺苷的药动学研究 :张兰
桐等[13 ]首次建立了山茱萸注射液中马钱素和莫诺苷血药浓
度的 RP2HPLC 测定方法 ,同时测定血浆中单体成分马钱素
和莫诺苷的浓度 ,研究小鼠 iv 和 ig 给药后体内药动学特点 ,
阐明马钱素和莫诺苷的药动学参数。小鼠 iv 山茱萸注射液
后 ,药动学行为均符合二室模型 ;通过对小鼠 ig 给药实验表
明 ,山茱萸提取液胃肠道吸收不规则 ,血药浓度较低 ,药动学
曲线经拟合后出现 3 个吸收峰。数据无法进行统计学处理 ,
故认为不符合房室模型 ,还有待于进一步研究。
谢跃生等[14 ,15 ]报道了小鼠 ig 给药后 ,单体成分马钱素
与复方六味地黄汤中马钱素的药动学研究 ,证明复方中马钱
素与单体马钱素的药动学行为有差异 ,六味地黄汤中马钱素
小鼠体内过程符合单室模型一级吸收 ,而单体马钱素为二室
模型一级吸收。
312 　山茱萸总苷滴眼液眼内药动学及药效学研究 :孟晶
等[16 ]采用自制山茱萸总苷滴眼液 , HPLC 法对该滴眼液的
药动学进行研究。山茱萸总苷滴眼液眼内有效峰浓度出现
在点药后 01986 h ,4 h 基本被代谢清除。
4 　药理作用
山茱萸作为我国传统的名贵中药 ,已广泛应用于临床 ,
具有良好的应用价值和开发前景。山茱萸具有免疫调
节[17 ] ,降低血糖[18 ] ,抗血小板聚集 ,对心功能及血流动力学
的影响 ,抗菌、抗炎等作用。近年的研究发现 ,山茱萸具有抗
休克、强心作用 ,抗心律失常 ,抗氧化、抗衰老 ,抗癌、抗艾滋
病和治疗不育症等作用。
411 　抗休克、强心作用
41111 　山茱萸注射液治疗失血性休克 :李士懋等 [19 ]最早采
用水提醇沉法将山茱萸制成静脉注射液 (1 g/ mL) ,给失血
性休克的大鼠和家兔颈部下浅静脉点滴或耳静脉注入 ,结果
实验组血压均迅速回升 ,回升的幅度及血压心搏波振幅平均
增值均明显高于对照组 ,并能延长生存时间 ,当补回全部失
血量时作用尤其明显 ,大鼠血压下降时间大为延长。表明 iv
有迅速明显升高血压的作用 ,对临床抢救有重要的意义。
41112 　马钱素与辛弗林对家兔重症失血性休克模型的作
用 :王天山等[20 ]用 24 只家兔通过放血制备重症失血性休克
模型 ,以平均血压、心律、平均肾血流量和动物存活率为指
标。枳实成分 ———辛弗林 016 mg/ kg、山茱萸成分 ———马钱
素 110 mg/ kg iv ,对家兔重症失血性休克模型均显示较好的
升压作用 ;两药合用后 ,升压的 Q 值为 1115 ,表现为升压作
用相加。
国内有关山茱萸抗休克活性的研究仅局限于有效部位 ,
而未深入到有效成分。马钱素具有使休克模型家兔血压缓慢
升高并得以维持、改善肾血流量及延长动物生存时间等作用 ,
马钱素和辛弗林合用具有一定协同作用。提示山茱萸抗休克
的有效成分为环烯醚萜类化合物 ,初步研究证实马钱素为心
血管活性物质 ,为新的抗休克成分 ,对于阐明山茱萸抗休克作
用的药效物质基础有一定意义 ,其作用机制有待研究。
41113 　抗厥脱有效部位研究 :山茱萸水煎煮 2 次 ,药渣弃
去。将水煎液浓缩为相对密度 1120 (80 ℃) 的浸膏 ( Ⅰ) ,在
浸膏中拌入硅藻土 ,混匀 ,制粒 ,80 ℃干燥得干颗粒 (浸膏 +
·359·中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 35 卷第 8 期 2004 年 8 月
硅藻土) ,再用苯、乙醚、醋酸乙酯、丙酮、乙醇、水依次回流提
取 ,并浓缩得苯提取物 ( Ⅱ) ,乙醚提取物 ( Ⅲ) ,醋酸乙酯提取
物 ( Ⅳ) ,丙酮提取物 ( Ⅴ) ,乙醇提取物 ( Ⅵ)和水提取物 ( Ⅶ) 。
上述除 Ⅰ用水稀释成含生药 0125 g/ mL 的水液外 ,其余各提
取部分均用水稀释成含生药 015 g/ mL 的水液 ,置冰箱内贮
藏 ,临用前须摇匀 ,使用。结合药理实验寻找抗厥脱有效部
位 ,观察山茱萸水煎液及各提取部分对小鼠断头后喘气时间
的影响。结果山茱萸水煎液及提取物 Ⅳ～ Ⅶ均使小鼠断头
后张口喘气时间延长 ,提示其能降低组织耗氧 ,提高物质代
谢和能量代谢 ,表现出抗脑缺氧作用。实验结果为山茱萸中
抗厥脱有效部位的确立奠定了基础 [21 ] 。
412 　抗心律失常作用
41211 　抗心律失常作用的有效部位研究 :张兰桐等 [22 ]首次
发现山茱萸具有明显的抗心律失常作用 ,对山茱萸 4 种不同
提取液进行了研究 ,确定其抗心律失常的有效部位。观察了
山茱萸提取液对氯仿诱发小鼠室颤模型的影响 ,对乌头碱诱
发大鼠心律失常模型的影响以及对哇巴因诱发豚鼠心律失
常模型的影响 ;同时对豚鼠离体乳头肌电生理效应进行了研
究。药效学及心肌电生理实验结果表明 ,离体心肌电生理实
验结果支持整体药效学实验结论 ,证明山茱萸提取液具有十
分明显的抗心律失常活性。其作用机制可能与降低心肌组
织的自律性、兴奋性和延长动作电位时程有关。
山茱萸提取液的抗心律失常作用 ,效应强度为总提物 >
X 成分 > 总有机酸成分 ,总苷类成分无效。令人意外的是残
留液具有肯定的抗心律失常作用 ,在离体乳头肌具有延长动
作电位时程和增大静息电位绝对值的作用。说明其中含有
高效的微量抗心律失常活性物质 ,暂且将这种未知成分定名
为 X 成分 ,这种成分可被醋酸乙酯所萃取 ,但是不能溶于正
丁醇。对此种成分还需采用制备分离和高精度的检测手段
(如液2质联用技术)等才能进一步证实。其抗心律失常的有
效部位为总有机酸和一种未知的微量 X 成分 ,总苷类成分
不具有抗心律失常活性 ,但其有效成分和作用机制还有待于
研究。特别是提取残留液的强活性作用 ,为“中药微量成分
的强活性”假说再次提供了有利的实验佐证 ,具有重要的理
论指导意义和应用价值。
41212 　抗心律失常作用的实验研究 :采用乌头碱和氯化钙
诱导大鼠心律失常 ,观察不同剂量山茱萸预防性给药对出现
心律失常潜伏期和死亡率的影响。同法诱导大鼠离体乳头
肌收缩节律失常 ,在灌流液中加入不同剂量的山茱萸 ,观察
其对心脏乳头肌收缩节律失常的预防和治疗作用 [23 ] 。结果
山茱萸高、低剂量组均能明显延长乌头碱诱发大鼠心律失常
的潜伏期 ,降低氯化钙致大鼠室颤的发生率和死亡率 ,明显
提高乌头碱诱发大鼠离体左室乳头肌节律失常的阈剂量 ,且
对乌头碱和氯化钙诱发的大鼠左室乳头肌收缩节律失常有
明显逆转作用。表明山茱萸可用于临床预防和治疗心衰合
并心律失常。一般认为整体动物的心律失常模型接近于临
床实际 ,而离体器官或组织例如离体心房和乳头肌则更适合
于观察药物对心脏的直接作用。实验表明山茱萸在整体和
离体水平都有明显抗心律失常作用 ,提示其对心脏的作用是
多方面的 ,这与文献 [22 ]的报道相一致。值得注意的是 ,山茱
萸在抗心律失常的同时 ,具有显著的正性肌力效应 ,这一特
点是多数抗心律失常药所不具备的。众所周知 ,对急性心肌
梗死导致的心源性休克 ,心衰和严重心律失常是导致患者死
亡的两大重要原因 ,在心律失常伴有心衰、休克的情况下 ,临
床常用的抗心律失常药如奎尼丁、心得安等在抗心律失常的
同时 ,因有明显的负性肌力效应而列为禁忌 ,而山茱萸在抗
心律失常的同时 ,具有强心作用 ,使其能在心血管急症的治
疗中发挥独特的作用。
临床实践中 ,降低自律性和延长不应期是抗心律失常药
物作用的重要基础之一。以山茱萸为主组成的复方来复汤
的电生理特征研究表明 ,该方能显著降低大鼠离体心房和乳
头肌的自律性 ,延长不应期 ,这也很可能是山茱萸抗心律失
常的药理学基础。另外 ,细胞内失钾亦是自律性升高的原因
之一。山茱萸为富含 K+ 的中药 ,用药后 K+ 向细胞内转运
也是山茱萸抗心律失常的作用机制之一。
413 　抗氧化、抗衰老作用 :山茱萸具有较明显的抗氧化作
用 ,增加血红蛋白含量的作用极其显著 ,同时具有明显的抗
衰老作用 ,能增加小鼠 Hb 的含量 ,明显增强小鼠体力和抗
疲劳、缺氧耐受力和增强记忆力的作用。
414 　抗癌、抗艾滋病作用 :以 20 %山茱萸煎剂实验 ,并用正
常唾液腺细胞和精巢细胞作为对照。表明山茱萸在体外能
够杀死全部小鼠腹水癌细胞 ;对精巢细胞亦有同样作用 ,但
唾液腺细胞仅有小部分被杀死。对于因化疗及放疗引起的
白血球下降 ,有使其升高的作用。另外 ,山茱萸成分还具有
重要的免疫活性 ,据美国加利福尼亚州中医诊所长期的研究
证明 ,山茱萸具有抗艾滋病的功效。
415 　治疗不育症 :山茱萸中的马鞭草苷属于环烯醚萜苷类 ,
这类化合物具有较强的生物活性 ,报道有与麦角相似的收缩
子宫的作用 ,近年发现有兴奋子宫、促进子宫发育的作用 ,与
前列腺素 E2 ( PGE2)合用有增强效应。但马鞭草苷元有很强
的抑制子宫作用 ,二者相拮抗。马鞭草苷还可促进兔血液凝
固 ,并能促进哺乳动物持久的乳汁分泌 ,其大剂量可促使蛙
黏膜剥离 ,并引起痉挛。山茱萸在许多国家和地区用于治疗
不育症[5 ] ,如巴拉圭、印度、墨西哥和南非 ,在我国台湾省更
是常用的滋补药品。最近 ,国外学者用 HPLC 法从山茱萸中
分离出 4 种组份 C1 、C2 、C3 、C4 ,其中 C4 组份有提高人精子活
力作用。以不同浓度的山茱萸溶液与精子在 37 ℃共培养
30 min ,其中以 1 mg/ mL 的效果最佳 ,粗品山茱萸可提高精
子活力 68 %。C4 的活性用 CASA 测定法可增长 120 % ,
TMMR 测定法可增长 91 % ,而对其他组份则无效 ,推测 C4
很可能是提高精子活力的有效成分 ,也有可能是粗品中的其
他组份干扰甚至抵消 C4 活性所致。
5 　新药开发
山茱萸具有补益肝肾、涩精固脱等功效 ,山茱萸营养丰
富 ,具有提高细胞免疫功能和抗疲劳等保健作用 ,现已广泛应用
于临床 ,并受到国内外学者的重视和推崇。我国中医药临床
·459· 中草药 　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 35 卷第 8 期 2004 年 8 月
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