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植物源酪氨酸酶抑制剂研究进展
邹先伟, 蒋志胜Ξ
(南开大学 元素有机化学国家重点实验室, 元素有机化学研究所, 天津 300071)
摘　要: 酪氨酸酶是黑色素生物合成途径中的主要限速酶, 其活性与某些色素障碍性皮肤病及昆虫表皮鞣化和蜕
皮有关。研究天然植物源酪氨酸抑制剂, 不仅对于色素型皮肤病的治疗, 增白美容化妆品配方及食品添加剂具有重
要意义, 而且还可能发现新型的昆虫生命活动干扰剂。现对酪氨酸酶及植物性酪氨酸酶抑制剂对酪氨酸酶的抑制
作用和抑制机制进行综述, 并简述了其应用前景。
关键词: 酪氨酸酶; 抑制剂; 黑色素; 抑制作用
中图分类号: R 284171　　　文献标识码: A 　　　文章编号: 0253 2760 (2004) 06 0702 04
Advances in stud ies on botan ica l inh ib itors of tyrosina se
ZOU X ian2w ei, J IAN G Zh i2sheng
(Sta te Key L abo rato ry of E lem ento2O rgan ic Chem istry, R esearch Inst itu te of E lem ento2O rgan ic Chem istry,
N ankaiU niversity, T ian jin 300071, Ch ina)
Key words: tyro sinase; inh ib ito r; m elan in; inh ib ito ry effect
　　酪氨酸酶 ( tyro sinase, EC111411811)具有多种特征性催
化活性, 既可以作为酪氨酸羟化酶、多巴氧化酶, 又可以作为
5, 62二羟基吲哚氧化酶, 在黑色素生成过程中起着至关重要
的作用[1 ]。它不但用于色素增加性皮肤病 (黄褐斑、雀斑等)
的临床治疗, 而且可用于化妆品使肤色增白, 还有可能应用
于农业生产上作为一种害虫调控剂和食品工业上作为食品
添加剂。本文就天然植物源酪氨酸酶抑制剂的研究进展及其
应用前景作一综述。
1　酪氨酸酶及其抑制剂概况
酪氨酸酶广泛存在于人、动物、植物和微生物中, 是一种
以 Cu2+ 为辅助因子的金属酶, 每一个亚基含 2 个金属铜离
子, 2 个铜离子分别与蛋白质分子中 2 个平展的组氨酸和 1
个弱的直立组氨酸配体结合, 另有 1 个内源桥基将 2 个铜离
子联系在一起, 构成酪氨酸酶催化氧化反应活性中心, 酪氨
酸等底物与酶形成过渡态络合物时, 主要是羟基与酶的活性
中心上的原子键合而发生作用 [2 ]。
酪氨酸酶兼有加氧酶和氧化酶的双重功能, 在黑色素合
成过程中起关键作用。它能够催化单酚羟化成二酚, 并把二
酚氧化成醌; 醌在非酶促条件下形成最终的反应产物黑色
素。酪氨酸酶抑制剂就是通过抑制酪氨酸酶活性从而抑制黑
色素生成, 因而可用来预防和治疗色素沉着和黑色素瘤等,
从而在医药、化妆品和食品工业等领域有着广阔的应用前
景。 1988 年, A k iu 等从杜鹃花科植物熊果 A rctostap hy los
uva2u rsi (L 1) Sp reng1 的叶中分离到一种具有脱色作用的
单体物质熊果苷 (arbu tin)。自此从植物和微生物中分离天然
酪氨酸酶抑制剂引起了人们的兴趣。近年来, 从植物 [3～ 7 ]中
·207· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 6 期 2004 年 6 月
Ξ 收稿日期: 2003210206
作者简介: 邹先伟 (1980—) , 男, 湖北宜都人, 在读硕士, 主要从事天然有机化学和农药生物学研究。
T el: (022) 23504355　E2m ail: zouxw @nankai. edu. cn3 通讯作者
分离天然酪氨酸酶抑制剂已得到人们的普遍关注。
2　植物源酪氨酸酶抑制剂
211　植物源物质对酪氨酸酶的抑制作用: 熊果苷是氢醌的
一种天然存在形式, 氢醌2Β2D 2葡萄吡喃糖苷 (hydroqu i2
none2Β2D 2glycopyrano side)的脱色作用推测可能与分子结构
中存在的氢醌基团有关。通过比较观察 18Α2甘草酸双胺盐、
熊果苷及氢醌对体外培养B 16F10 鼠黑色素瘤细胞形态、酪
氨酸酶活性、黑色素含量和细胞增殖率的影响, 结果发现 3
种化合物均显示有抑制黑色素生成的作用, 其中以 50 Λmo lö
L 熊果苷对酪氨酸酶活性和黑色素含量抑制作用最为明显,
其次是 100 Λmo löL 18Α2甘草酸双胺盐, 但二者并无统计学
上的差异[8 ]。
Kubo 等[3 ]从漆树科植物腰果A naceard ium occid en ta le
L 1 的果实中提取了漆树酸 (anacardic acid)、22甲基腰果二酚
(22m ethylcardo ls)和腰果二酚 (cardo ls)。其中 2 类主要的活
性物质: 52[8 (Z ) , 11 (Z ) , 142pen tadecatrienyl ]和 62[8 (Z ) , 11
(Z ) , 142pen tadecatrienyl ]都竞争性抑制蘑菇酪氨酸酶对 L 2
DO PA 的氧化。后来, Kubo 等[4 ]又从玻利维亚的 3 种药用植
物马钱科醉鱼草B ud d leia coriacea R em y1、菊科 Gnap hali2
um cbeiran tif olium L am 1 和 棕 榈 科 S cheelea p rincep s
(M art1) Karst1 中分离出几种酪氨酸酶抑制剂, 其中化合物
buddleno id A 和 buddino id B 的 ID 50 分别为 0139 和 0144
mmo löL。五羟黄酮类化合物槲皮素是酪氨酸酶的竞争性抑
制剂, ID 50为 0107 mmo löL。而仙鹤草素 (agrimoniin)对酪氨
酸酶的 ID 50为 01061 mmo löL。又从非洲产的萝摩科植物
M ond ia w h itei (Hook1f1) Skeels 和漆树科掌漆树R hus vu l2
g aris M eile 等中分离出一个高效酪氨酸酶抑制剂: 22羟基2
42甲氧基苯甲醛, 其抑制左旋多巴氧化的 ID 50仅需 413 Λgö
mL (013 mmo löL ) [5 ]。
银杏提取物是天然的抗氧化剂和自由基清除剂。宫霞
等[6 ]用L 2酪氨酸作底物, 测定了银杏叶提取物 (总黄酮含量
为 59% ) 对酪氨酸酶的非竞争性抑制作用, 其抑制常数 K i
为 34 m gömL , 银杏叶提取物浓度为 0116 m gömL 时, 最大
抑制率为 5218% , 银杏叶提取物有望成为预防和治疗黑色
素疾病的药物。
最近, L ee [7 ]从白头翁属朝鲜白头翁 P u lsa tilla cernua
(T hunb1) Berch t1 et Op iz1 根中分离到两种物质: 3, 42二羟
基肉桂酸和 42羟基232甲氧基肉桂酸, 它们对酪氨酸酶都有
较强的抑制作用, ID 50分别为 0109 和 0133 mmo löL , 且都为
非竞争性抑制类型。
大黄蒽醌衍生物具有较强的抗菌、抗癌活性, 对小鼠接
种黑色素瘤有显著的抑制作用。何冰芳等 [9 ]研究了大黄蒽醌
衍生物对黑色素生物合成关键酶——酪氨酸酶的影响, 发现
大黄素对酪氨酸酶有显著的竞争性抑制作用, K i 为 1151×
10- 4 mo löL , ID 50为 3616 ΛgömL , 而大黄酸对酪氨酸酶有较
弱的抑制作用。大黄蒽醌衍生物对酪氨酸酶的抑制作用可能
是大黄抗黑色素瘤的作用机制之一。
多羟基黄酮化合物是植物界分布最为广泛的黄酮类化
合物, 刘德育等[10 ]报道杨梅黄素 (m yricetin, 3, 5, 7, 3′, 4′, 5′2
六羟基黄酮) 和白蔹素 (ampelop sin, 3, 5, 7, 3′, 4′, 5′2六羟基
二氢黄酮) 对酪氨酸酶有显著的抑制作用; 在 2 mmo löL 的
L 2DO PA 浓度下, 其 K i 是 01085 mmo löL ; 而杨梅黄素对酪
氨酸酶则是混合性抑制, 其 K i 与 K i′分别是 01026 和 01072
mmo löL。黄芩素诱导体 (SD ) 也是多羟基黄酮化合物, 对酪
氨酸酶的抑制作用是竞争性抑制, 其 K i 为 01058 mmo löL
且报道其对O 2÷的清除和作为竞争性底物是 SD 竞争性抑
制酪氨酸酶的两个重要机制 [11 ]。
212　单味中药对酪氨酸酶的抑制作用: 大量研究工作发现
许多中药对酪氨酸酶有抑制作用。
尚靖等[12 ]研究了 7 种常用增白中药对酪氨酸酶的抑制
作用, 证明 7 种中药对酪氨酸酶均有不同程度的抑制作用,
其中茯苓、白鲜皮、蒺藜有显著抑制作用, 且茯苓、白鲜皮为
竞争性抑制, 蒺藜为混合性抑制, 三者皆为可逆性抑制。王建
华等[13 ]测定了芦荟、熟地黄、当归、玉竹、白茅根等 20 味中
药乙醇提取物对酪氨酸酶的抑制活性, 除决明子外, 对酪氨
酸酶均呈现不同的抑制作用, 其中以芦荟、熟地黄与当归的
抑制作用较强。雷铁池等[14 ]对中医治疗色素增加性皮肤病
方剂 69 首进行计算机拆方排序, 选出高频次出现中药 82
味, 观察这些中药乙醇提取物对蘑菇酪氨酸和无细胞系统多
巴色素自动氧化生成黑色素量的影响。结果显示白术、白僵
蚕、藁本、白芨、白附子、沙苑子、苦参、六月雪、柿叶、柴胡、香
附 11 味中药乙醇提取物对酪氨酸酶活性和黑色素生成量呈
剂量依赖性抑制, 其中前 9 味对酪氨酸酶活性抑制率与单体
化合物熊果苷无统计学差异 (P > 0105)。还有部分中药对酪
氨酸酶呈双向作用, 即对酶活性高浓度时抑制, 低浓度时激
活的有 10 味: 茯苓、甘草、白芍、细辛、苍术、商陆、桂枝、北沙
参、防风、荜茇; 在低浓度时抑制, 高浓度时激活的有 5 味: 白
芷、生地黄、骨碎补、乳香、紫草[14、15 ]。
213　复方中药对酪氨酸酶的抑制作用: 通过计算机排序选
定应用频率较高的治疗白癜风中药方剂白驳片 (紫草、降香、
重楼、白药子、白薇、苍术、海螵蛸、红花、生首乌、龙胆草、蒺
藜、甘草)、白癜风丸 (补骨脂、当归、地肤子、蒺藜)、柴胡疏肝
汤 (川芎、当归、桃仁、赤芍、生地黄、柴胡、黄芩、山栀子、天花
粉、防风、牛蒡子、连翘、甘草)、白蚀丸 (红花、牡丹皮、紫草、
苍术、蒺藜、龙胆草、甘草、补骨脂、何首乌、丹参、灵芝)、通窍
活血汤 (赤芍、川芎、桃仁、红花、生姜、老葱白、大枣、麝香) 和
黄褐斑方剂六味地黄丸、逍遥丸、桃红四物汤、金匮肾气丸、
补中益气汤, 应用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法测定酪氨酸
酶活性, 结果治疗黄褐斑方剂中六味地黄丸、补中益气汤可
使酪氨酸酶活性降低[16 ]。
3　酪氨酸酶抑制剂对酪氨酸酶的抑制作用机制
酪氨酸酶抑制剂的作用机制至今尚未研究得十分清楚。
黄芩素诱导体 (SD ) 是一种多羟基黄酮化合物, 已研究证实
具显著的紫外吸收、抑制酪氨酸酶和清除O 2÷作用。经过对
SD 抑制酪氨酸酶作用的动力学研究后认为其抑制机制可能
是: (1) 由于在酪氨酸酶催化氧化过程中, O 2÷既是引发剂又
·307·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 6 期 2004 年 6 月
是反应物, 因此 SD 对O 2÷的清除作用既阻断了反应的引发,
也削弱了酪氨酸酶的供氧作用, 从而使酪氨酸氧化反应的强
度减弱, 即削弱了酪氨酸酶的作用。 (2) 由于 SD 的母体为
5, 6, 7, 4′2四羟基黄酮, 其B 环上的结构与酪氨酸相同, 都是
对位苯酚的结构, 每一步氧化的产物在结构上也与酪氨酸极
为相似, 所以, SD 也可被酪氨酸酶催化, 是酪氨酸酶的竞争
性底物。它们可与酪氨酸酶竞争性结合, 从而削弱了酪氨酸
酶对酪氨酸及其系列氧化产物的催化氧化作用。所以, 清除
O 2÷和作为竞争性底物是 SD 抑制酪氨酸酶的两个主要作用
机制。
其他多羟基黄酮化合物对酪氨酸酶也具有不同程度的
抑制作用, 虽然它们在结构上有一定差异, 但对O 2÷的清除
作用则是它们的共性, 这说明所有O 2÷的清除剂将都是酪氨
酸酶的抑制剂。
非洲草药中的高效酪氨酸酶抑制剂——22羟基242甲氧
基苯甲醛抑制酪氨酸酶的机制虽尚未明确, 但一个显见的原
因可能是由于醛基一般易与和生理上起重要作用的亲核性
基团, 如巯基、氨基或羟基等结合, 尤其能和伯胺形成希夫碱
(sch iff base)。若将其和正丁胺反应, 能得到一个氮和其邻位
羟基的氧经氢键连接的拟六元环, 使之更加稳定, 而失去其
对酪氨酸酶的抑制作用。其次, 也应注意到醛基化合物除还
原外, 还有螯合作用。尽管有些实验表明还原剂对酶的Cu2+
并无影响, 但铜离子的半径可能较其他二价离子更有利于螯
合, 这也可能是抑制机制一方面。
银杏叶提取物主要成分为银杏黄酮和银杏内酯, 其分子
结构含有多个还原性羟基的功能团。研究表明, 银杏叶提取
物是有效、天然的多种自由基清除剂和强抗氧化剂, 参与调
节和提高 SOD、GSH 2Px 等抗氧化酶活力, 同时可直接清除
O ÷、·OH、脂质过氧自由基等。通过研究银杏叶提取物对酪
氨酸酶的非竞争性抑制作用, 推断其抑制机制可能是: (1) 银
杏叶提取物及时清除了过氧自由基, 从而终止了自由基链的
引发, 减弱了酪氨酸的氧化; (2)银杏叶提取物作为强抗氧化
剂可拮抗氧对酪氨酸酶的激活; (3) 银杏叶提取物结构中的
还原性羟基具有孤对电子可与酪氨酸酶分子中的 Cu2+ 络合
影响酶的活性。
Kubo 等[17 ]报道槲皮素 (quercetin) 和莰非醇 (kaempfer2
o l) 等是酪氨酸酶的竞争性抑制剂, 且认为前者的抑制机制
是因为槲皮素与该酶的底物L 2DO PA 存在结构上的相似性
(structu ral sim ilarity)。
总之, 酪氨酸酶抑制剂对酪氨酸酶抑制作用的可能机制
归纳如下: (1) 清除了过氧自由基, 终止了自由基链的引发,
削弱了酪氨酸酶的供氧作用, 即削弱了酪氨酸酶的作用。(2)
结构与酶底物相似, 作为酪氨酸酶的竞争性底物, 从而削弱
了酪氨酸酶对酪氨酸及其系列氧化产物的催化氧化作用。
(3)络合了酪氨酸酶中的Cu2+ , 影响了酶活力。(4)作为强抗
氧化剂拮抗了氧对酪氨酸酶的激活。
4　尚待进一步研究的问题
用蘑菇酪氨酸酶和无细胞色素自动氧化成黑色素体系大
规模筛选酪氨酸酶抑制剂, 方法简单可靠。但蘑菇酪氨酸酶与
哺乳动物细胞来源的酪氨酸酶毕竟存有差异[4 ] , 且不同昆虫体
内该酶的酶学特性也有不同表现。因此, 有必要用体外培养的
人黑色素细胞或B16F10 鼠黑素瘤细胞进一步确认酪氨酸酶抑
制剂对黑色素生成的影响; 另外, 针对专一物种的酪氨酸酶研
究也可为定向抑制剂开发提供理论依据。除此以外, 在植物提
取过程特别是中药处理过程中不同程度地使用了乙醇, 而乙醇
对酪氨酸酶催化氧化左旋多巴反应呈可逆性抑制 [18 ] , 可能影响
实验结果, 因而应推进这方面的研究。
天然的酪氨酸酶抑制剂可能是一种替代目前应用的非
天然酪氨酸酶抑制剂的先导化合物的良好来源, 从植物中寻
找天然抑制剂的研究将随着医药、化工和食品工业等领域的
发展而不断深入, 同时也应加强植物活性物质的纯化、鉴定
及药理学研究。
5　植物源酪氨酸酶抑制剂的应用及其发展前景
酪氨酸酶的化学本质是铜蛋白, 在黑色素生成过程的最
初两步中起着催化作用, 对昆虫蜕皮、色素沉着过度、防止皮
肤黑色素沉着和食品酶促褐变反应等都有一定影响, 故在控
制虫灾、化妆品配方、食品添加剂和抗黑色素沉着等方面都
有其应用价值。目前已有苯二酚和对苯二酚2苄醚 2 个酪氨
酸酶抑制剂进入了临床应用。
511　在医药、化妆品领域的应用: 大多数能使皮肤脱色的物
质都通过抑制酪氨酸酶活性来阻滞皮肤黑色素生成, 属酪氨
酸酶抑制剂型皮肤脱色剂 (dep igm enting agen t)。由于自然
环境的破坏, 大气中的臭氧层减少, 紫外线辐射日益加剧, 促
使酪氨酸酶合成及催化活力升高, 催化酪氨酸氧化成多巴
醌, 多巴醌再经一系列化学变化, 最后产生黑色素, 若体内黑
色素合成过多, 则表现为色斑及黑色素瘤的形成。国内外学
者常利用抑制酪氨酸酶活性试验, 研究筛选治疗皮肤色素沉
着症的药物, 并将一些酪氨酸酶抑制剂应用到增白美容化妆
品中。酪氨酸酶抑制剂正日益成为化妆品中的一个重要组成
部分, 以控制黑色素过量生成而用作增白产品。因此, 寻找有
效且对人体无不良反应的天然酪氨酸酶抑制剂已成为药学
和化妆品行业研究的趋势。
512　在食品工业领域的应用: 在食品工业方面, 酪氨酸酶主
要在酶促褐变反应中起作用, 这类反应主要在处理和运输过
程中发生。酶促褐变反应由酪氨酸酶催化含两个邻二酚基团
的多酚化合物氧化成相应的邻二醌, 再进一步氧化聚合成黑
色素, 严重影响食品的营养、风味及外观品质。不同品种的褐
变程度是不一样的, 因为不同品种中酚含量和酪氨酸酶活性
是不同的[19 ] , 酶促褐变的防止和控制也已有报道 [20 ]。
柠檬酸在抑制酶促褐变方面具有双重功能, 不但可以作
为酸味剂降低体系 pH , 而且还可以作为络合剂, 与从酪氨酸
酶上解离下来的铜离子作用形成络合物, 降低酶活性。因而
柠檬酸在抑制芦荟制品酶促褐变方面具有较为显著的功效,
其有量一般为 015%～ 1%。曲酸 (ko jic acid)也是较理想的酪
氨酸酶抑制剂, 对水果、蔬菜有着显著的护色效果, 且不影响
食品的口味、香味及质感。另外, 曲酸有很好的保鲜防腐作
·407· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 6 期 2004 年 6 月
用。因此, 曲酸被广泛应用于化妆品和作为食品添加剂 [21 ]。
自然界的天然植物中存在许多生理活性物质, 从植物中寻找
纯天然的酪氨酸酶抑制剂将随着食品工业的发展而不断深
入进行。
513　在农业抗虫领域的应用: 在昆虫方面, 酪氨酸酶对邻二
酚和邻二醌形成的作用已有报道, 如形成色素, 伤口愈合, 对
寄生虫包裹 (parasite encap su lat ion) 和表皮硬化 ( sclero tiza2
t ion)等[22, 23 ]。在较高等的无脊椎动物如节肢动物中, 酪氨酸
酶具有多种功能, 它不仅参与黑色素形成、角质的硬化和伤
口的愈合, 而且在宿主的防御反应中还作为非自身识别系统
发挥功能。酪氨酸酶是黑色素形成的关键酶, 为黑化反应形
成的色素沉着对有机体起到保护作用。此外, 酪氨酸酶还通
过硬化反应来硬化角质, 它是唯一参加角质硬化的酶。硬化
对所有昆虫的成活都是至关重要的, 因为它为柔软的无脊椎
动物身体提供保护。在硬化过程中, 酪氨酸酶产生的醌与角
蛋白及甲壳质相互作用, 最终交联形成角质, 高度硬化的角
质能阻断微生物和异物的入侵。
在节肢动物中, 酪氨酸酶还参与其他两种重要的生理过
程——防御反应 (节肢动物免疫)和伤口愈合。对于小颗粒异
物如细菌, 宿主可通过吞噬作用来消灭它。当入侵的异物太
大 (如寄生虫) , 宿主便通过黑色素包被作用来抵抗和消灭寄
生虫, 而酪氨酸酶在这个过程中起重要作用。酪氨酸酶在伤
口处催化产生黑色素沉淀以防止血淋巴丢失, 并阻止入侵的
微生物乘机进入, 由此对机体产生保护作用。通过抑制酪氨
酸酶活力, 使害虫丧失防御能力从而间接达到合理控制虫害
的目的。由于这些过程可能是害虫形成防御体系的重要反
应, 因此酪氨酸酶有可能作为害虫控制中的一个作用靶标,
天然酪氨酸酶抑制剂就有可能成为继几丁质抑制剂后一类
新的对环境友好的害虫生物调控剂。谢桂英等 [24 ]研究了曲
酸对小菜蛾酚氧化酶的抑制活性和类型, 为研究开发新型的
“昆虫生命活动干扰剂”进行了有益探索。
514　植物源酪氨酸酶抑制剂的应用发展前景: 近年来, 对酪
氨酸酶的研究已转向色素障碍性疾病, 黑色素瘤、白化病及
阿尔茨海默病的应用上。开发利用植物性物质, 将酪氨酸酶
抑制剂应用于医药、化妆品、食品工业和农业生产之中, 充分
利用大自然赐予的天然产物对于保护人类的健康和生态环
境, 对防控害虫是十分有益的, 而且也是大有潜力的。同时,
随着对酪氨酸酶了解的不断深入, 从植物中寻找高效、安全
的酪氨酸酶抑制剂, 其生物活性和作用也将越来越受到人们
的重视, 其应用也将越来越广泛, 尤其在医药、化妆品和食品
等领域有着非常广阔的应用前景。
致谢: 承蒙山东农业大学罗万春教授审阅初稿, 并提出
诸多宝贵意见和建议。
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·507·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 6 期 2004 年 6 月