全 文 ：丹参水溶性酚酸类化合物药理及生物合成途径研究进展
赵淑娟, 章国瑛, 刘　涤, 胡之璧Ξ
(上海中医药大学中药研究所, 上海　201203)
摘　要: 丹参具有活血化瘀、安神宁息之功效, 是中医临床治疗冠心病、脑血栓、肝炎及肝硬化等的常用药。最新的
药理研究表明, 丹参的水溶性酚酸类化合物对肝癌、糖尿型肾病、抑郁和艾滋病 (A ID S) 等具有潜在的治疗作用, 是
有待进一步开发的药用资源。对此类化合物生物合成途径的研究, 可以为更好地利用这一资源奠定基础。
关键词: 丹参; 水溶性酚酸类化合物; 生物合成途径
中图分类号: R 284. 3, R 282. 71　　　文献标识码: A 　　　文章编号: 0253 2670 (2004) 03 0341 04
Advances in research of pharmacolog ica l activ it ies and b iosyn thesis pa thway
of wa ter- soluble phenol ic com pounds of Sa lvia m iltior rh iza
ZHAO Shu2juan, ZHAN G Guo2ying, L IU D i, HU Zh i2b i
( Inst itu te of Ch inese M ateria M edica, ShanghaiU niversity of T radit ional Ch inese M edicine, Shanghai 200032, Ch ina)
Key words: S a lv ia m iltiorrh iz a Bunge; w ater2so lub le pheno lic compounds; b io syn thesis pathw ay
　　丹参水溶性成分是丹参 S a lv ia m iltiorrh iz a Bunge 的主
要活性成分之一, 已分离获得了近 20 种单体化合物。它们均
具有很强的抗过氧化和清除自由基的功能, 其中尤以丹酚酸
A (salviano lic acid A )和丹酚酸B [ salviano lic acid B , 又称紫
草酸 ( lithersperum ic acid B ) ]的含量最高, 活性最强。这些物
质含有至少一个苯环和与苯环相连的羟基, 表现出不同程度
的酸性, 属水溶性酚酸类化合物。在植物体内, 此类化合物由
苯丙烷类化合物代谢途径 (pheno lyp ropano id m etabo lism
pathw ay)产生, 是植物的一类次生代谢产物。
1　药理作用
　　中医临床上, 丹参主要用来治疗冠心病、脑血栓、肝炎及
肝硬化等。长期的临床应用背景及其在治疗疾病方面的明显
效果, 使得丹参的水溶性酚酸类化合物引起国内外学者的重
视。随着人类对相关疾病病理机制的不断了解, 对其药理作
用的研究也进一步深入。
111　护肝、抗肝纤维化和抗肝癌: 自由基及其引发的脂质过
氧化是CC l4 导致的肝细胞损伤的主要原因, 丙二醛 (M DA )
是脂质过氧化的主要产物, 谷胱甘肽 (GSH )则是清除超氧离
子和过氧化氢的清除剂。刘平等[1 ]和胡义扬等[2 ]报道, 从丹
参中提取的丹酚酸A (SA 2A ) 能有效抑制 CC l4 引起的受损
大鼠肝细胞中M DA 的增加和 GSH 的减少, 并能不同程度
地降低超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶
的活性。结果表明, 抑制脂质体过氧化可能是 SA 2A 保护肝
功能的主要机制。迷迭香酸 ( ro sm aric acid)也可能是通过清
除或降低超氧化物歧化酶和过氧化酶的作用而起到护肝作
用的[3 ]。固醇郁积性肝损伤中, 抗细胞凋亡则可能是丹参水
溶性成分护肝的主要原因。
　　肝纤维化是肝硬变的早期过程, 抑制肝纤维化是防止肝
硬变的主要手段。一般认为, 肝成纤维细胞 (fib rob last) 和肝
星状细胞 (hepatic stella te cells, H SC) 的增生及肝细胞内胶
原的沉积是肝纤维化的主要原因。SA 2A 能抑制N IH ö3T 3
成纤维细胞的增殖, 抑制胞内胶原的合成和É 型原胶原蛋白
的基因表达。在大鼠的体外实验中 [4 ], 丹酚酸B (SA 2B )也可
以抑制 H SC 的增殖和胶原的产生, 降低胞内转化生长因子Β1 ( transfo rm ing grow th facto r2Β1, T GF2Β1) 分泌素和分裂
素 激 活 的 蛋 白 激 酶 (m itogen2activated p ro tein k inase,
M A PK)的活性。活化的 T GF2Β1 与细胞壁上的受体结合, 使
得细胞外信号经M A PK 由胞质向细胞核内传导, 从而调节
基因的表达。原胶原蛋白基因是这一信号传导过程的一个主
要靶点, 这可能是 SA 2B 抑制胶原产生的主要原因。
L iu 等[5, 6 ]报道, 丹参的水溶性提取物 (SM ) 能明显抑制
人的肝癌细胞株H epG2 细胞的增殖, 引起细胞形态的改变,
最终导致癌细胞的凋亡。这种作用具有时间和剂量的依赖
性。进一步的研究发现, SM 抑制细胞生长的特性是其引起
肝癌细胞凋亡的主要原因。这一过程可能是通过 SM 与
GSH 的直接结合, 造成细胞内 GSH 和蛋白硫 (p ro tein th io l)
含量急剧减少, 进而引起线粒体通透性转移 (m itochondria l
perm eab ility transit ion, M PT ) , 线粒体膜功能 (m itochondri2
al m em brane po ten tia l, MM P ) 丧失, 活性氧种类 ( reactive
oxygen species, RO S)增加, 最终导致癌细胞的程序性死亡。
112　抗心血管疾病: 动脉粥样硬化是常见心血管疾病。白细
胞向动脉管壁迁移和黏着是动脉粥样硬化的早期症状, 动脉
·143·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 3 期 2004 年 3 月
Ξ 收稿日期: 2003207205
基金项目: 国家自然科学基金资助项目 (30300447)
作者简介: 赵淑娟 (1971—) , 女, 2003 年毕业于上海中医药大学, 获博士学位, 现为上海中医药大学中药研究所助理研究员, 主要从事中
药生物工程工作。T el: (021) 51322495　E2m ail: zhao shu j@ho tm ail. com
内皮细胞黏着分子的表达可能在此过程中起着重要的作用。
Chen 等[7 ]的实验证明, 丹参的水溶性抗过氧化成分 SA 2B ,
抑制了肿瘤坏死因子 Α(TN F2Α) 诱导的人主动脉内皮细胞
(hum an ao rt ic endo thelia cells, HA EC s)中TN F2Α激活的核
因子 ϑ∀的活性, 阻断了此类细胞中白细胞黏着分子——血
管黏着分子 (vascu lar adhesion mo lecu lar21, V CAM 21) 和胞
间的细胞黏着分子 ( in tercellu lar cell adhesion mo lecu le21, I2
CAM 21) 的表达, 显著降低了人单核白细胞株 U 937 与
HA EC s 的结合。SA 2B 还可以提高胆固醇饲喂的兔低密度脂
蛋白 (LDL ) 中维生素 E 的含量, 降低动脉弱样硬化程度[8 ]。
SA 2B 的这种抗炎及其抑制LDL 的特性可能是其对动脉粥
样硬化具有治疗作用的主要原因。
113　抗糖尿型肾病: 病理研究发现, 醛糖还原酶 (a ldo se re2
ductase, A R ) 催化葡萄糖转化成山梨糖可能与糖尿型肾病
(diabetic neph ropathy) 的一条信号传导途径有关, 纤维连结
素的积累则导致了该疾病进一步发展。SA 2A 和LAB (SA 2
B)的镁盐[9 ]都可以抑制A R 的活性。在肾小球细胞的体外实
验中, LAB 镁盐对A R 的活性抑制效果是临床所用的 epal2
resta t 的 215 倍, 对纤维连结素的形成积累则具有剂量依赖
性。目前, 临床用于治疗糖尿型肾病的有效药物并不多。因
此,LAB 的镁盐有望在糖尿型肾病的治疗中发挥作用。
114　抗神经性疾病: 阿尔茨海默病 (A lzheim er’s disease,
AD ) 的病因有多种, 其中脑细胞中淀粉样 Β2蛋白 (am ylo id
betap ro tein) 的聚积进而纤维化是其病理机制之一。唐民科
等[10 ]在实验中发现, SA 2B 不仅明显抑制淀粉样 Β2蛋白的纤
维形成, 还可以直接阻断预先老化的淀粉样 Β2蛋白对 PC12
细胞的毒性作用。此毒性作用是导致AD 的直接原因。H ens2
ley 等证明淀粉样 Β2蛋白聚积造成的神经细胞毒性可能与自
由基的形成有关, SA 2B 则是一种有效的自由基清除剂。
　　T akeda 等[11 ]报道, 迷迭香酸 (RA ) 和咖啡酸 (CA ) 可
以明显缩短强迫游泳小鼠的不安定期限。根据报道, 脑中组
胺和NO 的释放是造成紧张和抑郁的主要原因。RA 可以
抑制肥大细胞中组胺的释放, CA 可以激活 Α12肾上腺素受体
系统, 抑制NO 的产生和释放。体外实验还发现[12 ] , CA 可以
抑制蛋白激酶A 和C 的活性。因此, CA 和RA 抗类似抑郁
的作用还可能与它们对信号传导中第 2 信使的直接调节
有关。
115　抗艾滋病: 艾滋病 (acqu ired imm unodeficiency syn2
drom e, A ID S) 是由人类缺陷病毒 (hum an imm unodeficiency
virus, H IV ) 导致人体免疫功能缺损的一种传染性极强的疾
病, 号称“超级癌症”, 目前, 尚无有效治疗药物。因此, 研发抗
A ID S 新药是国内外许多药物工作者孜孜以求的目标。H IV 2
1 型病毒是本病的病原体, H IV 21 整合酶则是病毒DNA 整
合到宿主染色体, 并在宿主细胞中稳定复制和产生感染所必
需的一种酶。该种酶在宿主内没有对应体而成为抗A ID S 药
物设计的理想靶点。A bd2E lazem 等报道[13 ] , 从丹参中提取
纯化的紫草酸 (LA ) 和紫草酸 B (LAB ) 虽不能阻止病毒
DNA 进入宿主 H 9 细胞, 不能抑制病毒逆转录酶的活性, 却
可以强烈抑制 H IV 21 整合酶的 3′端加工修饰活性和病毒
DNA 链的转移活性, 从而抑制了病毒DNA 在H 9 细胞中的
复制, 阻止了急性H IV 21 对宿主H 9 细胞的感染。与已报道
的此类药物相比, LA 和LAB 具较强的抑制效果 ( IC50值分
别是 2 和 619 Λmo löL ) 和较高的安全性 (CC100分别为> 297
和 223 Λmo löL )。LA 和LAB 在体外实验表现出的强效性和
安全性, 使它们有可能成为新型的抗A ID S 药物。
2　生物合成途径
　　上述药理研究表明, 丹参的水溶性酚酸类化合物, 尤其
是迷迭香酸、紫草酸、丹酚酸A 和丹酚酸B , 是颇有价值的药
用资源, 均蕴藏着巨大的市场潜力。为了更好地利用这一资
源, 阐明它们的生物合成途径就具有重要的意义。在植物体
中, 酚酸类化合物由苯丙烷类化合物代谢途径产生。该代谢
途径分为一般途径和分支代谢途径, 其一般途径已基本明
了, 但其分支途径却是非常庞大而复杂的, 有待深入研究。
　　水溶性酚酸类化合物的生物合成分支途径的研究很少,
丹参中此类化合物的生物合成途径的研究, 更未见报道。同
科 (唇形科) 物种紫草和紫苏培养细胞中进行的迷迭香酸的
生物合成代谢的研究, 可以为丹参的水溶性酚酸类化合物的
代谢研究提供有益的借鉴。
丹参水溶性酚酸类化合物, 除丹参素和咖啡酸等几种单
苯环物质可由氨基酸直接氧化脱氨生成外, 其余均可视为由
咖啡酸与丹参素酯化缩合产生。根据 Yam amo to 等[14～ 18 ]的
工作, 将迷迭香酸生物合成途径加以概括, 如图 1 所示。苯丙
氨酸解氨酶 (PAL ) 是苯丙氨酸进入此代谢途径的限速酶, 42
香豆酸辅酶A 连接酶 (4CL ) 催化产生活化形式的 42香豆酰
CoA 是后续分支途径的前体分子之一。42香豆酰 CoA 和由
酪氨酸经酪氨酸 Α2酮戊二酸转氨酶 (TA T ) 的氧化脱氨和羟
基苯丙酮酸还原酶 (H PR ) 的还原作用产生的 42羟基苯乳
酸, 在迷迭香酸合成酶 (R S) 作用下首先生成 22氧2(42香豆
酰) 232(42羟基苯) 乳酸——迷迭香酸生物合成途径中一个
重要的中间产物, 最后由细胞色素 P450 蛋白——CYP98A 6
的催化生成迷迭香酸。
黎连娘将部分丹酚酸类化合物的骨架结构生源合成途
径概念如图 2 所示。这一途径虽然缺少直接的实验依据, 却
具有一定的理论基础, 对我们开展丹酚酸类化合物的生物合
成途径工作具有启发意义。
3　结语
　　从药用植物中筛选药物是新药开发的主要手段之一。丹
参水溶性酚酸类化合物的药理研究虽然还只是在体外细胞
学水平进行, 但这些结果却显示出, 此类化合物有着广泛的
应用前景, 蕴藏着无限商机。现代科技的发展, 使得基因工程
技术生产有效药用成分成为可能。代谢产物生物合成途径的
研究则是基因工程工作的前提。因此, 丹参水溶性酚酸类化
合物生物合成途径的研究工作, 终将会为我们更好地利用这
一资源奠定基础。
·243· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 3 期 2004 年 3 月
图 1　迷迭香酸的生物合成途径
F ig. 1　Biosyn thesis pathway of rosmar in ic ac id
图 2　丹酚酸A , B, C, E 可能的生源合成途径
F ig. 2　D educed biosyn thesis pathway of sa lv ianol ic ac id A , B, C, and E
References:
[ 1 ]　L iu P, H u Y Y, L iu C H , et a l. Effects of salviano lic acid A
(SA 2A ) on liver in ju ry: SA 2A action of hepatic perox idation
[J ]1 L iver, 2001, 21: 3842390.
[ 2 ]　H u Y Y, L iu C H , W ang R P, et a l. P ro tective actions of
salviano lic acid A on hepatocyte in ju ried by perox idation in
v itro [J ]1 W orld J Gastroen terol, 2000, 6 (3) : 4022404.
[ 3 ]　O sakabe N , Yasuda A , N atsum e M , et a l. Ro sm arin ic acid,
a m ajo r po lypheno lic componen t of P erilla f ru tescens, re2
duces lipopo lysaccharide (L PS ) 2induced liver in ju ry in D 2
galacto sam ine (D 2GalN ) 2sensit ized m ice [J ]1 F re R ad B iol
M ed , 2002, 33 (6) : 7982806. [ 4 ]　L iu P, L iu C H , W ang H N , et a l. Effect of salviano lic acidB on co llagen p roduction and m itogen2activated p ro tein k inaseactivity in rat hepatic stellate cells [J ]1 A cta P harm acol S in(药学学报) , 2002, 23 (8) : 7352738.[ 5 ]　L iu J , Shen H M , O ng C N. S a lv ia m iltiorrh iz a inh ib its cellgrow th and induces apop to sis in hum an hepatom a H epG2 cells[J ]1 Cancer L ett, 2000, 153: 85293.[ 6 ]　L iu J , Shen H M , O ng C N. Ro le of in tracellu lar th io l dep le2t ion, m itochondrial dysfunction and reactive oxygen speciesin S a lv ia m iltiorrh iz a2induced apop to sis in hum an hepatom aH epG2 cells [J ]1 L if e S ci, 2001, 69: 183321850.[ 7 ]　Chen Y H , L in S J , H u H H , et a l. Salviano lic acid B attenu2ates V CAM 21 and ICAM 21 exp ression in TN F2Α2treated hu2
·343·中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 3 期 2004 年 3 月
m an ao rtic endo thelial cells [J ]1 J Cell B iochem , 2001, 82:
5122521.
[ 8 ]　W u Y J, Hong C Y, L in S J , et a l. Increase of V itam in E
con ten t in LDL and reduction of athero sclero sis in cho les2
tero l2fed rabb its by a w ater2so lube an tiox idan t2rich fracion of
S a lv ia m iltiorrh iz a [J ]1 A rteriocscler T h rom b, 1998, 18:
4812486.
[ 9 ]　Jung M , L ee H C, A hn C W , et a l. Effective iso lation of
m agnesium litho sperm ate B and its inh ib it ion of aldo se reduc2
tase and fib ronectin on M esangial cell line [J ]1 Chem P ha rm
B u ll, 2002, 50 (8) : 113521136.
[ 10 ]　T ang M K, Zhang J T. Salviano lic acid B inh ib its fib ril fo r2
m ation and neuro tox icity of am ylo id beta2p ro tein in v itro [J ]1
A cta P harm acol S in, 2001, 22 (4) : 3802384.
[ 11 ]　T akeda H , T su ji M , Inazu M , et a l. Ro sm arin ic acid and
caffeic acid p roduce an tidep ressive2like effect in the fo rced
sw imm ing test in m ice [J ]1 E u r J P harm acol, 2002, 449:
2612267.
[ 12 ]　N ardin iM , Scaccin i C, Packer L , et a l. In v itro inh ib it ion of
the activity of pho spho rylase k inase, p ro tein k inase C and
p ro tein k inase A by cafferic acid and a p rocyan idin2rich p ine
bark (P inus m arittim a ) ex tract [J ]1 B iochem B iop hy s A ct,
2000, 1474: 2192225. [ 13 ]　A bd2E lazem I S, Chen H S, Bates R B, et a l. Iso lation oftwo h igh ly po ten t and non2tox ic inh ib ito rs of hum an imm u2nodeficiency virus type 1 (H IV 21) in tegrase from S a lv ia m il2tiorrh iz a [J ]1 A ntiv ira l R es, 2002, 55: 912106.[ 14 ]　Yam amo to H , Inoue K, Yazak i K. Caffeic acid o ligom ers inL ithosp erm um ery th rorh iz on cell suspension cu ltu res [J ]1P hy tochem istry , 2000, 53: 6512657.[ 15 ]　Yam amo to H , Zhao P, Yazak i K, et a l. Regu lation of litho s2perm ic acid B and sh ikon in p roduction in L ithosp erm um ery 2th rorh iz on cell suspension cu ltu res [J ]1 Chem P harm B u ll,2002, 50 (8) : 108621090.[ 16 ]　M atsuno M , N agatsu A , O gilhara Y, et a l. Syn thesis of 22O 2( 42coum aroyl) 232( 42hydroxyphenyl) lactic acid, and im 2po rtan t in term ediate of ro sm arin ic acid b io syn theis [J ]1 ChemP harm B u ll, 2001, 49 (12) : 164421646.[ 17 ]　M atsuno M , N agatsu A , O gihara Y, et a l. CYP98A 6 fromL ithosp erm um ery th rorh iz on encodes 42coum aroyl24′2hydrox2yphenyllactic acid 3′2hydroxylase invo lved in ro sm arin ic acidb io syn thesis [J ]1 F EB S L ett, 2002, 514: 2192224.[ 18 ]　Kim K H , Petersen M. cDNA 2clon ing and functional exp res2sion of hydroxyphenylpyruvate dioxygenase from cell suspen2sion cu ltu res of Coleus blum ei [J ]1 P lan t S ci, 2002, 163:100121009.
重楼化学成分和药理作用研究进展
武珊珊, 高文远3 , 段宏泉, 贾　伟Ξ
(天津大学药物科学与技术学院, 天津　300072)
摘　要: 重楼主产于我国云南省, 具有重要的药用价值。其主要化学成分为甾体皂苷, 并含有 Β2蜕皮激素、多糖、黄
酮苷及氨基酸; 具有较强的生理和药理活性, 包括抗肿瘤、止血止痛、抑菌消炎、免疫调节等作用, 广泛应用于临床。
现归纳近年来重楼化学成分、药理作用和临床应用等研究成果, 指出重楼良好的开发前景, 特别是作为抗肿瘤药和
妇女用药, 值得进一步的开发研究。
关键词: 重楼; 化学成分; 药理作用
中图分类号: R 282. 71　　　文献标识码: A 　　　文章编号: 0253 2670 (2004) 03 0344 04
Advances in stud ies on chem ica l con stituen ts and
pharmacolog ica l activ it ies of R h izom a P a r id is
W U Shan2shan, GAO W en2yuan, DUAN Hong2quan, J IA W ei
(Schoo l of Pharm aceu tical Science and T echno logy, T ian jin U niversity, T ian jin 300072, Ch ina)
Key words: R h iz orm a P a rid is ; chem ical con st ituen t; pharm aco logica l effect
　　重楼属植物是一类极具药用价值的植物, 全世界共有
24 种, 我国拥有 19 种, 其中西南各省区种类和资源极为丰
富[1 ]。国内外学者很重视对重楼的研究, 其具有较强的生理
活性及独特的药用价值。重楼在李时珍所著的《本草纲目》中
以蚤休之名收载, 为下品; 并以重台根 (《日华子》) 等异名被
历代本草古籍记载。《中华人民共和国药典》1995 年版和
2000 年版收载该药为云南重楼 P aris p olyp hy lla Sm ith var.
y unnanensis (F ranch. ) H and. 2M azz. 和七叶一枝花 P. p oly2
p hy lla Sm ith var. ch inensis (F ranch. ) H ara 的干燥根茎。重
楼具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊之功效, 用于臃肿、咽
喉肿痛、毒蛇咬伤、跌打伤痛、凉风抽搐等症。现已从该属植
物中分离鉴定了 50 余种化合物, 主要有 C27甾体皂苷、C21孕
甾烷苷、脂肪酸酯、甾醇及其苷、黄酮苷、Β2蜕皮激素及多糖。
其中甾体皂苷 44 种, 占总化合物的 80% 以上, 甾体皂苷元
·443· 中草药　Ch inese T radit ional and H erbal D rugs　第 35 卷第 3 期 2004 年 3 月
Ξ 收稿日期: 2003205225
作者简介: 武珊珊 (1980—) , 女, 天津人, 天津大学药物科学与技术学院 2002 级硕士研究生, 主要从事中成药质量标准和中药指纹图谱
的研究工作。3 通讯作者　T el: (022) 87402071　E2m ail: pharm gao@ho tm ail. com