全 文 ：中草药 C h i n e s e T r a d i t i o n a l a n d H e r b a l l ) r u g s 2 0 0 0年第 3 1卷第 1 2期 · 9 1 5 ·
· 药理实验与临床观察 ·
方剂配伍的临床药动学研究 I : 川苟与川苟芍药汤的比较△
第 四军医大学西 京医院 (西安 7 1 0 0 3 2) 任 平 ’ 黄 熙 张 莉 王 哪丽
摘 要 目的 : 为进一步验证 “ 复方效应成分动力学 ”假说提供临床药物动力学 (P K )研究依据 。 方法 : 用已建立 的
方法 〔`〕 ,研究健康自愿者一次口服川芍汤 (1 g /k g ) 、 川芍芍药 ( 1 : 1) 汤 (2 g / k g )后血清中阿魏酸 ( F A )的药动学 。 结
果 : 两组的血药 一时曲线均表现为双峰现象 , 属开放性一室模型 。 川芍汤和川芍芍药汤组 F A 的主要药动学参数分别
如 下 : K a ( L / m i n ) = 0 . 2 8 1 6 士 0 . 1 3 2 7和 o · 1 2 0 6士 0 . 0 6 2 1 ; C n a 二 ( n g / m L ) ~ 1 0 0 . 0 8 4 4 士 3 4 . 6 9 5 5和 4 7 . 5 6 7 6 士
2 8
.
2 3 5 8 ; A U C ( n g /m i
n
·
m L ) 一 1 5 7 3 4 . 8 8士 7 0 6 3 . 7 7 和 5 7 1 7 . 9 2 士 5 5 9 0 . 9 9 ; C I / F ( s ) ( L / m i n ) = 0 . 0 0 2 5 士
0
.
o o x 4和 0 . o 4 x 6士 0 . 0 2 5 4 ; v /F ( c ) ( n g / m L ) = 0 . 6 x o s士 0 . 2 8 0 0和 2 . 0 4 1 5士 1 . 1 0 6 3 。结论 : 川芍配伍芍药明显影
响川芍在血清中 F A 的吸收 、 分布和排泄等 。
关键 词 川芍 川芍芍药汤 血药浓度 药动学 配伍
S t u d i e s o n t h e E f f e c t o f D r u g C o m b i n a t i o n o n th e C l i n i e a l P h a r m a e o k i n e t i c s o f
C o m P o u n d C h i n e s e H e r b a l P r e s e r i P t i o n s
I
·
A C o m P a r i s o n B e t w e e n t h e P h a r m a c o k i n e t i e s o f D e e o e t i o n s o f L i g u s t i c u m w a l l i e h i i ( L W ) A l o n e
V e r s u s L W i n C o m b i n a t i o n w i t h P a e o n i a v e i t c h ii ( P V )
X ij i
n g H
o s p i t a l o f F o u r t h M il i t
a r y M
e
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n i v e r s i t y ( X i
’ a n 7 1 0 0 3 2 ) R e n P in g
,
H
u a n g X i
,
Z h
a n g I
J
i a n d W
a n g L i li
A b s t r a e t T o p r o v id e f u r t h e r e l i n i e a l p h a r m a e o k i n e t i e e v id e n e e i n
s u p p o r t o f t h e h y p o t h e s i s
“ P h a m a e o k i n e t i e E f f e e t o f C o m p o u n d H e r b a l P r e s e r i p t i o n s
. ”
H e a l t h y v o l u n t e e r s w e r e g i v e n e i t h e r a s i n g l e
o r a l d o s e ( 1 9 / k g ) o f I
J
W d e e o e t io n o r a s i n g l e o r a l d o s e ( 2 9 / k g ) o f I
J
W
a n d P V ( 1
, 1 ) d e e o e t io n
,
f o l
-
l o w e d b y t h e d e t e r m i n a t i o n o f s e r u m f e r u l i e a e id ( F A )
, o n e o f t h e a e t i v e p r i n e i p l e i n L W
, a s d e s e r ib e d i n
o u r p r e v i o u s l y p u b l i s h e d r e p o r t [
, ]
.
B o t h g r o u p s g a v e s e r u m F A e o n e e n t r a t io n
一
t im e e u r v e s w i t h t w o p e a k s
s h o w i n g t h e i r o P e n o n e
一 e o m p a r tm e n t m o d e l n a t u r e
.
T h e m a i n P h a rm a e o k i n e t i e p a r a m e t e r s o f I
J
W
a n d L W
+ PV d e e o e t io n s w e r e
:
K a ( L /m i n ) = O
·
2 8 1 6士 O· 1 3 2 7 a n d 0 . 1 2 0 6士 0 . 0 6 2 1 ; C m a 、 ( n g /m x一 ) ~ 1 0 0 . 0 8 4 4
土 3 4 . 6 9 5 5 a n d 4 7 . 5 6 7 6 士 2 5 . 2 3 5 8 ; A U C ( n g /m i n · m I J ) = 1 5 7 3 4 . 8 8 士 7 0 6 3 . 7 7 a n d 5 7 1 7 . 9 2 士
5 5 9 0
`
9 9 ; C I / F ( s ) ( L /m i n ) = 0
.
0 0 2 8 士 O` o o 1 4 a n d O . O4 1 6 士 0 . 0 2 5 4 ; V / F ( e ) ( n g /m L ) 一 0 . 6 1 0 8 士
0
.
2 8 0 0 a n d 2
.
0 4 1 5士 1 . 1 0 6 3 . T h e a b o v e r e s u l t s i n d i e a t e d t h a t P V e o u ld i n f l u e n e e t h e a b s o r p t i o n , d i s t r i -
b u t io n a n d e l im i n a t i o n o f F A w h e n L W w
a s p r e s e r ib e d i n e o m b i n a t i o n w i t h P V
.
T h i s P r o v id e d a n e v id e n e e
i n s u p p o r t o f t h e h y p o t h e s is o f
“
P h a r m a e o k i n e t i e E f f e e t o f C o m p o u n d H e r b a l P r e s e r i p t i o n s
” .
K e y w o r d s L i g u s t i c u m w a l l i c h i i F r a n e h
.
d e e o e t i o n o f L i g u s t i c u m 切 a l l i c h i i a n d P a e o n i a v e i t e h i i
L y n e h b l o o d d r u g e o n e e n t r a t io n p h a r m a e o k i n e t i e s d r u g e o m b i n a t i o n
国内外学者报道 了方剂配伍的动物药物动力学
特征 仁,一 `〕 , 给 复方药效成分动力学假说 s[, 6」提供 了
实验证据 , 证明方剂的配伍可明显影响彼此在体 内
化学成分的动力学参数 。 但是至今未见支持该假说
的临床药物动力学 ( P K )研究报道 。 本文以川芍单煎
汤和川芍芍药汤为工具进行该方面的研究 。
1 药物 、 试剂与方法学
1
.
1 药物 、 试剂与分析方法学 : 阿魏 酸 ( F A ) 、 血 清
中方剂来源的 F A 的样品预处理方法 、 标准曲线 、 回
收率 、 精密度和最低检测限均同文献川 。
1
.
2 汤液煎煮方法 : 川芍和芍药采取分煎合液和合
煎两种方法 。 川芍和芍药单药煎煮方法同文献川 , 然
后两种药合并 。 另外 ,两药合煎液 的煎煮方法同上 。
川芍单煎液的浓度为 。 . 5 9 /m L , 川芍芍药汤的分煎
合液和合煎液 (均为 1 : 1) 的浓度均为 1 9 / m L 。
1
.
3 煎液 内 F A 含量的测定 (测定方法另报 ) : 比较
测定川芍芍药分煎合液 , 合煎液 内 F A 含量 , 了解煎
煮方法对药液 内 F A 含量的影响 。
A d d r e s s
:
R e n P i n g
,
X iji n g H o
s p i t a l o f F o u r t h M i l i
t a r y M e d i
e a l U n
、 v e r s i t y , X i ’ a n
△国家 自然科学基金资助项 目 ( N o . 39 87 09 32 , 30 07 09 1 2 ) ,高等学校骨干教 师计 划 (教育部 )
一
9 1 6
. 中草药 C h in e s e T r a d i t io n a l a n d H e r b a l D r u g S 2 0 0 0年第 3 1卷第 1 2期
1
.
4 受试对象 : 健康 自愿 者 6名 , 4 男 2 女 , 年 龄
1 7一 3 8 岁 , 平均年龄为 ( 2 8 . 7士 7 . 1 )岁 ,体重 5 0 . 0 ~
72
·
5 k g
,血压 、 心率和脉博均正常 ,无心 、 肝 、 肾和 胃
肠道疾患 ,服药前 4I h 未饮含酒精类饮料 ,未吸烟 ,
受试期间正常饮水 。
1
.
5 实验设计 : 临床 P K 研究前进行川 芍单 煎液 、
川芍芍药分煎合液和川芍芍药合液 内 F A 含量的测
定 ,然后根据含量测定结果 , 选择上述川芍单煎液和
两种川芍芍药合煎液 内的一种进行配伍芍药对吸收
如血清中 F A 的临床 P K 的影响研究 。
1
.
6 统计学方法 : 采用成对资料 t 检验方法进行统
计学分析 。
2 实验结果
2
.
1 汤剂中 F A 含量测定结果 : 见表 1 。
表 1 Jl l弯 汤 、 Jll弯芍药中 F A 含 t 的测定 ( n = 3 , p g / m L )
F A 含量测定
汤液类型 _
1 2 3 x 士 s
川芍单煎液 2 8 8 . 9 6 2 7 1 . 5 8 2 7 8 . 8 1 2 7 9 . 7 8士 7 . 13
川芍芍药分煎 合液 2 8 1 . 8 3 2 7 9 . 2 6 2 6 9 . 3 8 2 7 6 . 9 7士 6 . 3 2 △
川芍芍药合煎液 1 7 5 . 4 0 · 17 6 . 18 18 0 . 3 3 1 7 7 . 3 0士 2 . x 6 △△
与川芍单煎液相 比 : △ p > 。 . 05 △△ p < 。 . 01
根据上表测定结果 , 决定使用川芍芍药分煎合
液作为研究制剂 。
2
.
2 药物动力学 测定结果 : 健康人 口 服川芍单 煎
液 、 川芍芍药分煎合液后血清中 F A 血药时曲线和
药动学参数见 图 1 和表 2 , 两组均属于二室开放性
模型 。
服药后 时间 t( m 云 )
与川芍汤组比较 : ` P < 0 . 0 5 , ` P < 0 . 0 1
图 1 健康人 口服川有汤 ( 1 9 / k g )和 川弯芍药汤
(2 g k/ g )后血清 F A 浓度 一时间 曲线 (n 一 6)
3 讨论
3
.
1 表 1 结果说 明川芍芍药合煎时汤剂 中 F A 含
量明显少于分煎 。 这一测定结果及其进行中药制剂
在进人体内之前的含量测定 ,其意义在两方面 : 一是
提示随后进行 的方剂 P K 研究选择分煎 ;二 是如果
选择合煎 , 可以根据合煎后待测成分的消失变化 , 与
体 内相应成分浓度变化进行 比较 , 以有利于方剂生
物药剂学和比较药动学的研究 。
表 2 健康自愿者一次 口服川弯单煎液 ( 1 9 / k g ) 和川
有芍药 ( 1 : l) 分煎合液后血清中 F A 中药动学
参数 (n 一 6 , x 士 s)
参数 川芍汤 川芍芍药汤
A (n g / m L ) 1 0 7
.
2 99 6士 4 8 . 55 0 7 130 . 22 2 4士 90 . 9 4 1 2
K e ( 1 / m in ) 0
.
0 05 2士 0 . 0 02 6 0 . 0 2 7 5士 0 . 02 1 4
K a ( 1 /m , n ) 0
.
2 8 1 6士 0 . 132 7 0 . 1 20 6士 0 . 06 2 1 .
t l z Zk, (m i n ) 0
.
7 24 4士 0 . 9 28 9 7 4 03 8士 3 . 8 45 2 任 份
t 一z Z k。 (m i n ) 1 65
.
78 2 8士 6 5 . 0 7 1 7 64 . 86 1 2士 57 . 5 39 5 份
T
P e a k ( m in ) 1 2
.
0 45 1士 5 . 63 3 0 23 . 66 7 8士 9 . 36 8 3 .
C ma
二
( n g /m l ) 10 0
.
08 4 4士 34 . 6 95 5 47 . 5 67 6士 28 . 2 35 8 书
A U C ( n g / m i n
·
m L ) 15 7 34
.
8 8士 7 06 3 . 77 5 71 7 . 92士 5 590 . 99 苍
C I / F ( s ) ( L / m i n ) 0
.
00 2 8士 0 . 00 1 4 0 . 0 41 6士 0 . 0 25 4 苦 .
V / F ( e ) ( n g /m L ) 0
.
6 10 8士 0 . 2 80 0 2 . 0 4 1 5士 1 , 106 3 备
与川芍汤比 : ` P < 0 . 0 5 “ P ( 0 . 0 1
3
.
2 6 例健康人 口服两种川芍复方后全 面出现 了
血清中 F A 浓度 一时间曲线的双峰 ( 图 1 ) 。 可能预示
着机体存在 尚不为人知的对多成分方剂的特殊处置
机制 。 比较肯定的原 因是由于川芍复方中 F A 以外
的其他成分使然 。 因为当口 服阿魏酸钠单体时 ,血 中
F A 并不出现双峰曲线 v[, ” 〕。
双峰现象的主要机制是 由于肠 一肝循环 (E H C ) 、
肠 一肠循环 ( E E C )和胃 一肠循环 ( G F C )所致 。 E H C 时
由于循环药物进人胆汁 ,随胆汁排人肠道 , 经肠道菌
群水解 , 随胆汁再吸收人血循环 ,重吸收药物即形成
第二峰 。 E E C 时 由于循环血药转运至 胃液中浓集 ,
一旦随胃液排人肠腔 , 因该处 的 p H 接近 中性 , 使大
量的药物转变成非离子型 ,易于跨膜转运又被重吸
收而形成第二峰 0[, ` 。〕 。 本文川芍复方 吸收人血 中 F A
双峰曲线机制属于哪一种仍然不清楚 , 但是有一点
比较清楚 , F A 单独进人 体内并在血循环 中单独运
行时并不 出现双峰 , 而与川芍复方 中其他成分伴行
时并 出现了双峰 , 至于是哪一种成分促使 的并不清
楚 ,但其中之一肯定存在川芍这味药材中 。 探明其造
成双峰的成分具有重要的理论与实践意义 。
3
.
3 P K 参数 (表 2) 表明健康人服较大剂量川芍汤
后 , 血清中 F A 吸收非常迅速 ( K a , t l /2K ,和 T p ) ,消除
缓慢 K e , t : / k2 。和 lC / F s 值 ) 。 配伍用赤芍后降低 F A
的吸收 ( K a , t , / ZK。 , C m 。 二 , A U C , P < 0 . 0 5一 0 . 0 1 )和加
快了 F A 的消除 ( K e , t l / Zk e 和 C I / F s 值 , P < 0 . 0 5 ~
0
.
0 1 )
。上述方剂配伍对人体 ( 临床 )药动学参数的影
响的研究工作未见文献报道 。 为 “ 复方效应成分动力
学 ” 假说提供了临床药动学证据 。但上述配伍导致的
F A 参数的变化的临床意义有待于进一步研究 。
参 考 文 献
1 黄 熙 , 任 平 ,张 莉 ,等 . 中草药 , 19 9 9 , 3 0 ( 3 ) : 1 7 5
ǎ侣奢à侧淞代岛鹅周
中草药 C hi ns e eT r a d i ti o na l a nd H r e ba l Dr u g s 20 0 0 年第 3 1 卷第 1 2期 一 91 7.
H u a ng X
,
R e n P
,
W e n A D
, e t a l
·
W o r ld J o u r n a l o士G a s t r o e n -
t e r o l o g y
, 1 9 99 , 5 ( 1 1 )
:
1
黄 熙 , 夏 天 , 任 平 , 等 . 中 国中西 医结合杂志 , 1 9 94 , 14
( 5 )
:
2 8 8
寺泽捷年 . 国外医学 一中医中药分册 , 19 8 , 1 0 ( 3) : 59
H u a n g X
,
J i
a n g Y P
,
W e n A D
·
C J IM
,
1 9 9 5
,
l ( 4 )
:
2 9 7
黄 熙 , 陈可冀 ,任 平 ,等 . 中国中药杂志 , 19 97 , 2 2 (4 ) : 2 50
F u jiw a r a S
,
N o u m i K
,
S u g im o t o l
, e t a l
·
C h e m P h a r m B u ll
·
1 98 2
,
30 ( 3 )
: 9 7 3
F u j i w a r a S
,
H a m a d
e a T
·
S
u g im o t o l
, 已t a l . C 告l e m P h a r m B u l l ,
1 98 3
,
3 1 ( 3 )
: 10 7 9
L e n n e r n a s H
,
R e g a
r
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飞
C G
.
P h a r m R e s
, 1性) 9 3 , l ( , ( 6 ) : 8 7 9
M
u m n i a n e n i V
,
D
r e s s m a n j B
.
P h a r m R e
、 , 19 9 4 , 1 1 ( 1 1 ) :
1 5 9 9
UO刁0
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( 2 0 0 0
一
0 5
一
0 8 收稿 )ōhtl
葡萄籽原花青素抗促癌作用 的实验研究△
南京中医药大学中药学院 ( 2 1 0 0 29)
江苏省中医院消化内科
赵万洲
孙志广
陆 菌 ” 闰新琦 阮君 山 张世玮
摘 要 以二甲基苯葱 (D M B A )作为启动剂 , 以 巴豆油作为促癌剂诱发小鼠皮肤乳头状瘤 , 原花青素 (P V 20 。。 )能
显著性对抗巴豆油对皮肤乳头状瘤形成的促进作用 , 使小鼠生瘤百分率降低 , 平均每鼠生瘤个数显著减少 ,但对
D M B A 启动阶段的抑制不强 。 并发现 N O 与小鼠皮肤乳头状瘤的形成呈正相关 , 原花青素对巴豆油促癌过程 的抑
制作用与降低皮肤组织中 N O 含量有一定关系 。 此外 ,原花青素尚能显著性抑制促癌物 巴 豆油所致的小鼠耳廓肿
胀 。 葡萄籽原花青素小鼠 i p 给药的 L D S。为 1 4 4 · 7 m g /k g , 19 给药的 I D S。为 3 5 3 5 m g / k g 。
关健词 原花青素 葡萄 乳头状瘤 抗促癌作用
I n h i b i t o r y E f f e e t o f G r a P e S e e d P r o e y a n id i n s o n T u m o r P r o m o t i o n
C
o l le g e o f T r a d it io n a l C h i n e s e M
a t e r ia M
e
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n g U n i v e r s it y o f T C M ( N
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n g 2 1 0 0 2 9 ) Z h a o W
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,
J ia n g s u H o s p it a l o f T C M S
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A b s t r a e t T o s t u d y t h e e f f e e t o f p r o e y a n id i n s o b t a i n e d f r o m t h e s e e d o f V i t i s v i n l’fe ar I才 . i n p r e v e n t -
i n g t u m o r i n i t i a t i o n a n d p r o m o t i o n i n d u e e d b y d im e t h y l b e n z 〔a 〕 a n t h r a e e n e ( D M B A ) a n d e r o t o n 0 11 . T w o
s t a g e m o u s e s k in p a p i l lo m a w a s i n i t i a t e d b y D M B A a n d p r o m o t e d b y e r o t o n 0 11
, a n d p r o e y a n id i n
( P V Z o OO) w a s u s e d t o a s s e s s i t s i n h ib i t o r y e f f e e t o n t h e i n i t i a t io n a n d p r o m o t i o n o f t h e t u m o r
·
I t w a s
f o u n d t h a t P V 2 0 0 0 e o u ld o b v i o u s l y d e e r e a s e t h e i n e id e n e e o f p a p i l lo m a d u r i n g t h e e r o t o n 0 11 p r o m o t i o n
s t a g e
,
b u t w i t h o u t e f f e e t o n t h e D M B A i n i t i a t io n s t a g e
.
I t w a s f o u n d f o r t h e f i r s t t im e t h a t n i t r ie o x id e
( N O ) 15 p o s s i t i v e l y r e l a t e d t o t h e p r o m o t i o n o f m i e e p a p i l l o m a
, a n d p r o e y a n id i n s w e r e f o u n d t o b e a b l e t o
d e e r e a s e t h e l e v e l o f N O i n t h e i n f e e t e d s k i n d u r i n g e r o t o n 0 11 P r o m o t i o n s t a g e
, a s s h o w n b y i t s i n h ib i t o r y
e f f e e t o n m ie e e a r e d e m a in d u e e d b y e r o t o n 0 11
·
A e u t e t o x i e it y t e s t s o n P r o e y a n id i n s s h o w e d t h a t i t s L D
S。 ,
19 m i e e w a s 3 5 3 5 m g / k g a n d i p m ie e 1 4 4
·
7 m g / k g
·
P r o e y a n id i n s f r o m g r a p e s e e d p r o v e d t o b e s a f e a n d
w o r t h f o r f u r t h e r
K e y w o r d s
d e v e l o Pm e n t
.
p r o e y a n id i n s V i t i: v i nj 若ar I J . p a p i l l o m a in h ib i t o r y e f f e e t o n t u m o r p r o m o t io n
原花青素 ( p r o e y a n id i n s ) 是植物王国中广泛存
在 的一大类多酚化合物的总和 ,是 由不同数量 的儿
茶素或表儿茶素缩合而成 。 最简单的原花青素是儿
茶素或表儿茶素形成的二聚体 。按聚合度的大小 ,通
常 将 二 一 四 聚 体 称 为 低 聚 物 ( P r o e y a n id l i e
o l ig o m e r s )
, 将 五 聚 体 以 上 的称 为 高 聚 体 ( P r o -
c y a n id o l i e p o ly m e r s )
。
5 0 年代以来 , 人们从葡萄果
实 、 叶和其它部位分离 、 鉴定的成分达 1 0 多种 。 在
众多成分之 中 ,人们最感兴趣 的是原花青素川 。 到 目
前为止 , 已从葡萄籽和皮中分离 、 鉴定 了 16 种原花
青素 , 其 中有 8 个二 聚体 、 4 个三聚体 、 其它为四 聚
体 、 五聚体和六聚体 。 葡萄 (籽和皮 )作为原花青素的
·
A d d r e s s
:
Z h a o W a n z h o u
,
C o l l e g e o f C h i
n e s e M a t e r i a M e d i e a
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N a n jin g U n i v e r
s i t y o f T C M
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N a n j i n g
赵万洲 男 , 27 岁 , 博士研究生 , 原为南京中医药大学中药药理学硕士究室攻读博士学位 ,方向为肿瘤药理学 。
“ 现在江苏省海洋药物研究中心△中国博士后基金资助项 目
现在中国协和医科 大学中国医学科学院药物研 究所药理学第一研