全 文 ：·药理实验与临床观察·
异莲心碱抗实验性心律失常作用及对豚鼠心肌动作电位的影响△
同济医科大学药理教研室 (武汉 430030)　　张　帆 　王嘉陵　钱家庆
摘　要　采用 4种药物及冠状动脉结扎诱发的在体动物心律失常模型 ,比较了异莲心碱和奎尼丁的抗心律失常效
果 ,证实了异莲心碱对抗多种实验性心律失常 ,且作用优于奎尼丁。 采用标准微电极法 ,研究了异莲心碱对豚鼠右
心室乳头状肌的快、慢反应动作电位的影响 ,结果表明异莲心碱降低 APA、 Vmax ,缩短 APD50。 提示其抗心律失常
作用机制可能与阻滞 Ca2+ 、 Na+ 电流有关。
关键词　异莲心碱　心律失常模型　动作电位　作用机制
Effects of Isoliensinine on Experimental Arrhythmia and
Myocardium Action Potential of Guinea Pig
　　 Depa rtment o f Pha rmaco log y , Tong ji Univ er sity of Medical Sciences (Wuhan 430030)　 Zhang Fan, Wang Jialing and
Qian Jiaqing
Abstract　　 Antiarrhythmic effect o f i soliensinine ( IL) w as studied on experimental arrhythmic mo-
dels induced by co ronary artery ligation and 4 dif ferent a rrhy thmogenic drug s in comparison wi th quinidine
( Qu) . Results o f the study showed tha t the antiarrhy thmic po tency of IL w as st ronger than tha t o f Qu at
the same do sage. The ef fects of IL on fast and slow response action potentials o f myocardium were ob-
serv ed in guinea pig papi llary muscles by standard microelect rode technique, which showed that IL could
reduce APA and Vmax and shorten the APD50 . The resul ts suggested that the antiar rhy thmic mechanism
o f IL is rela ted to it s non-specific inhibition of the cur rents o f Na
+
and Ca
2+ .
Key words　　 i soliensinine　 arrhy thmia model　 action po tential　 mechanism o f action
　　莲子心是睡莲科莲属植物莲 Nelumbo nuci fera
Gaertn. 成熟种子的绿色幼叶及胚根 ,“苦寒无毒 ,
清心去热”。异莲心碱是利用现代植化技术从莲子心
中提取的一种双苄基异奎啉生物碱单体。 早期实验
表明其有抗心律失常作用 [ 1] ,进一步和系统的研究
国内外尚未见报道。我们采用多个实验性心律失常
模型进一步探讨异莲心碱抗心律失常作用 ,并运用
电生理技术研究了其抗心律失常作用机制。
1　材料与方法
1. 1　药品: 异莲心碱 ( iso liensinine,简称 IL ) HCl
盐 ,白色针状结晶 ,同济医科大学药理教研室植化组
提供 , HPLC归一化法证明含量大于 95% ,其波谱
常数与文献相符 [2 ]。 乌头碱 ( aconitine )、哇巴因
( ouabain)均为结晶粉剂 , Merck厂生产。奎尼丁
( quinidine,简称 Qui)白色粉剂 , Carl Roth厂生产。
1. 2　动物及实验性心律失常模型:实验动物均由同
济医科大学实验动物学部提供。( 1)喹巴因致豚鼠心
律失常模型 [3 ] ,豚鼠雌雄兼用 , ( 312± 23) g; ( 2)氯
化钙诱发大鼠心律失常模型 [ 4] ,大鼠雌雄兼用 ,
( 227± 18) g , ( 3)乌头碱诱发大鼠心律失常模型 [4 ] ,
大鼠雌雄兼用 , ( 243± 14) g , ( 4)肾上腺素诱发清醒
家兔心律失常模型 [5 ] ,家兔雌雄兼用 , ( 2. 25± 0. 16)
kg。在上述 4模型 ,给 IL等受试药后 ,恒速静脉灌
注诱发心律失常药 ,观察药物所致心律失常发生率、
致心律失常剂量和致死量。( 5)麻醉大鼠冠脉结扎诱
发心律失常模型 ,观察心律失常发生率等。 雄性大
鼠 , ( 375± 23) g ,戊巴比妥钠 ( 6 mg /100 g , ip)麻醉 ,
气管插管 ,用 HD-140动物人工呼吸机作人工呼吸 ,
通气量为 1 mL /g· min,频率 45次 /分。 依文献 [6 ]
行开胸手术 ,在心脏冠状动脉左前降支下用无损伤
缝合针穿一 3 /0涤伦线 ,稳定 15 min后结扎冠状动
脉。在冠脉结扎前 5 min给 IL。观察在结扎冠状动
脉后 30 min内室性异位节律数 ,阵发性室速及室性
纤颤持续时间。
1. 3　 IL 对豚鼠心肌跨膜电位的影响 [7 ]: 豚鼠
( 315± 15) g ,雌雄不拘 ,击头致昏 ,剪断颈动脉放血
·753·中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　 2000年第 31卷第 10期
Adress: Zh ang Fan, Department of Ph armacology, Tongji Universi ty of Medical Sciences , Wuhan张　帆　男 , 32发 , 1990年毕业于同济医科大学药学院 ,现为同济医科大学博士生 ,研究方向为心血管分子药理。△卫生部科研基金 ( No. 98DJ15-87)资助项目
致死 ,迅速取出心脏置入用 95% O2、 5% CO2饱和
的 Ty rode液中 ,立即剪开右心室 ,制作乳头状肌标
本 ,并将其水平固定于 1 mL的恒温浴槽内 ,温度
37℃ , pH 7. 2～ 7. 4的 Ty rode液循环灌流。用标准
微电极技术引出心肌细胞动作电位 ,经微电极放大
器 ( M EZ-7101, Nihon Kohden)放大 ,信号输入计算
机。乳头肌标本由 SN E-3201刺激器经 SS-2011隔
离器 ( Nihon Kohden)输出频率 1 Hz,波宽 3 ms,
110% 阈电压刺激 ,待标本稳定后开始实验。统计学
处理采用 t检验。
2　结果
2. 1　对实验性心律失常的影响
2. 1. 1　对哇巴因致豚鼠心律失常的影响:见表 1。
　　结果显示 , IL能显著提高哇巴因所致豚鼠心律
表 1　 IL和 Qui对哇巴因引起豚鼠心律失常及致死剂量的影响 (x+ s, n= 8)
组　别 剂量 ( mg /kg ) 室早 (μg /k g) 室颤 (μg /kg) 死亡 (μg /kg )
生理盐水 　　— 182. 81± 20. 80 278. 89± 32. 24 332. 41± 30. 06
IL 　　 1. 25 216. 67± 29. 07* 319. 17± 12. 13* 364. 36± 16. 77*
2. 5 288. 78± 52. 42* * 369. 21± 34. 27* * 402. 65± 22. 73* *
Qui 5 235. 62± 19. 61* * 329. 38± 29. 54* 365. 04± 25. 00*
　　　　与生理盐水组比较: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
失常剂量和致死量 , IL 1. 25 mg /kg 的抗心律失常
作用与 5 mg /kg Qui相似 , 2. 5 mg /kg的作用则强
于 Qui 5 mg /kg。
2. 1. 2　氯化钙诱发大鼠心律失常: 对照组 (每 100
g 体重 iv N S 0. 1 mL)大鼠室颤发生率为 87. 5%
( 7 /8) ,死亡 7例。 IL组 iv 5 mg /kg室颤发生率为
12. 5% ( 1 /8) ,死亡 1例 ,与对照组相比 IL能显著
减少室颤发生率和死亡数 ( P < 0. 01)。
2. 1. 3　对肾上腺素诱发清醒家兔心律失常的影响:
对照组 (每 100 g体重 iv N S 0. 1 mL)家兔心律失常
发生率 100% ( 8 /8) ,持续时间 ( 3. 16± 1. 11) min。
Qui组 iv 3 mg /kg心律失常发生率 75% ( 6 /8) ,持
续时间 ( 1. 35± 0. 92) min。IL组 iv 3mg /kg心律失
常发生率 50% ( 4 /8) ,持续时间 ( 0. 70± 0. 91) min。
与对照组比较 IL能显著减少心律失常发生数及持
续时间 ( P < 0. 05)。
2. 1. 4　对乌头碱诱发大鼠心律失常的影响: 见表
2。
表 2　 IL和 Qui对乌头碱引起大鼠心律失常及
致死剂量的影响 (x+ s ,n= 8)
组别 剂量 ( mg /kg ) 室早 & 室颤 (μg /kg) 死亡 (μg /kg)
生理盐水 — 　　　 45± 4 　 156± 25
IL 5 51± 5* 192± 22*
Qui 10 51± 3* 246± 46* *
　　与生理盐水组比较: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
IL 5 mg /kg能明显提高乌头碱诱发大鼠心律
失常用量和致死量 ,其作用与 Qui 10 mg /kg基本
相当。
2. 1. 5　对麻醉大鼠冠脉结扎诱发心律失常的影响:
见表 3。
结果显示 , IL能显著减少大鼠心律失常发生数
和死亡数 ,并显著减少心律失常持续时间。
表 3　 IL和 Qui对心肌缺血引起大鼠心律失常及
致死剂量的影响 (x+ s ,n= 8)
组　别 剂　量
( mg /kg )
心律失常数 室颤数 死亡数 持续时间
( min)
生理盐水 — 　　 7 　　 6 　　 2 12. 76± 5. 07
IL 3 2* * 0* * 0* 0. 38± 0. 74* *
Qui 3 6 1* * 0* 4. 50± 4. 93* *
　　与生理盐水组比较: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
2. 2　对豚鼠心肌快反应动作电位 ( Action Po ten-
tial, AP)的影响: 如图 1, 2显示 , IL可剂量依赖性地
降低动作电位零相最大上升速率 (Vmax )、动作电位
幅度 ( APA ) , 并 使 复 极 20%动 作 电 位 时 程
( APD20 )、复极 50% 动作电位时程 ( APD50 )、复极
90% 动作电位时程 ( APD90 )缩短。
与对照组比较: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
图 1　 IL对豚鼠右心室乳头肌跨膜电位的 APA、 Vmax
的影响 (x+ s,n= 6)
2. 3　对豚鼠心肌慢反应动作电位的影响:如图 3, 4
示。 IL 3, 10, 30, 100μmol /L可浓度依赖性地降低
Vmax、 APA,缩短 APD20、 APD50、 APD90。该作用与阳
性对照维拉帕米 (见表 4) 1, 3μmol /L相似 ,但在相
同剂量下维拉帕米的作用稍强。
3　讨论
·754· 中草药　 Chinese Traditiona l and He rbal Drug s　 2000年第 31卷第 10期
与对照组比较: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
图 2　 IL对豚鼠右心室乳头肌跨膜电位的 APD
的影响 (x+ s ,n= 6)
与对照组比较: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
图 3　 IL对高 K+ 去极的豚鼠右心室乳头肌跨膜电
位的 APA、 Vmax的影响 (x+ s,n= 6)
与对照组比较: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
图 4　 IL对高 K+ 去极的豚鼠右心室乳头肌跨膜
电位的 APA、 Vmax的影响 (x+ s, n= 6)
哇巴因、肾上腺素、冠脉结扎引起的心律失常均
与心肌细胞内 Ca2+ 超负荷有关 [8, 9 ] ,氯化钙诱发心
表 4　维拉帕米对高 K+去极的豚鼠右心室乳头肌动作
电位的影响 (x+ s ,n= 6)
指标 对照 10- 6mol /L 3× 10- 6mol /L
Vmax ( v / s) 35. 5± 9. 4 28. 3± 6. 1 25± 4. 7*
RP( mV) - 45± 6. 9 - 44. 3± 6. 1 - 45. 3± 6. 2
APA( mV) 73± 6. 2 67. 8± 7. 6* 64. 7± 6. 6
APD20( ms ) 75. 7± 21. 9 70. 5± 19. 7* 63. 3± 21. 1
APD50( ms ) 121± 33. 3 111± 29. 1* 103. 8± 30. 4* *
APD90( ms ) 173. 75± 40. 5 164± 37. 3* 157. 8± 39. 7* *
　　与对照组比较: * P < 0. 05　* * P < 0. 01
律失常的作用机制较复杂 [8 ] ,它不仅有 Ca2+对心脏
的直接作用 ,而且与肾上腺素能神经对心脏的影响
也有关。 IL对这些模型均有效 ,提示 IL的抗心律失
常机制与其抑制心肌 Ca2+转运有关 ,另亦可能涉及
抗肾上腺素能神经。
乌头碱诱发大鼠心律失常 [10 ] ,主要是使心肌细
胞 Na+通道开放所致 , IL对之有效 ,说明其还可能
抑制心肌细胞 Na+内流。
电生理实验表明 IL能降低豚鼠乳头状肌快
AP的 Vmax和 APA,而零相主要是快 Na+ 内流引起
的 [11 ] ,表明其对心肌细胞快 Na+ 内流具有抑制作
用 ,这一点与 Qui相似。 IL抑制高 K+ 去极的豚鼠
乳头状肌跨膜电位 APA和 Vmax ,也能缩短 APD50 ,
表明它对 Ca2+通道有抑制作用 [12 ] ,这与钙拮抗剂维
拉帕米相似。这些结果与异莲心碱抗实验性心律失
常模型的结论是一致的。 因此异莲心碱的抗心律失
常作用机制可能与阻滞 Ca2+ 、 Na+ 通道有关。
参 考 文 献
1　王嘉陵 ,董登贤 ,王祖文 ,等 . 中国药学杂志 , 1992, 27( 6): 359
2　王嘉陵 ,胡学明 ,尹武华 ,等 . 中国中药杂志 , 1991, 16( 11): 673
3　王嘉陵 ,农　艺 ,江明性 . 同济医科大学学报 , 1992, 21: 317
4　胡国胜 ,钱家庆 ,程绍瑜 ,等 . 中国药理学通报 , 1990, 6( 2): 109
5　徐叔云 ,卞如濂 ,陈　修主编 . 药理实验方法学 (第二版 ) . 北
京:人民卫生出版社 , 1991: 1013
6　 Kane K A, Parrat t J R, Wi lliams F M. Br J Pharmacol, 1984,
82: 349
7　 Li G R, Li X G, Lu F H, Acta Pharmacol Sin, 1989, 10( 5): 406
8　张宝恒 . 药理学进展 ( 1980) (心血管分册 ) . 北京:人民卫生出
版社 , 1981: 136
9　 Nayler W G, Mas-oliva J, W illi am s A J. Ci rc Res , 1980,
46( 6 Pt2): I161
10　 Tan z R D. J Pharmacol Exp Th er, 1974, 191( 2): 232
11　 Shig enobu K, Sch neid er J A, Sperelakis N. J Ph armacol Ex p
Th er, 1974, 190( 2): 280
12　 Windisch H, Tri t thart H A. J Mol cell cardiol , 1981, 13: 457
( 2000-03-20收稿 )
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