全 文 ：· 综述与专论 ·
肝毒毗咯里西咤生物碱与中草药△
中国药科大学 (南京 2 1 0 0 38)
香港中文大学医学院
赵显 国 王峥涛 水 张 勉 徐路珊 徐 国钓
林 鸽 崔燕岩 L . A . D a m a ni
摘 要 结合研究工作 , 就含肝毒毗咯里西吮生物碱中草药的安全性 、质量控制 、合理开发利用及
从中草药中寻找拮抗 、治疗毗咯里西吮生物碱肝脏毒的活性成分等方面提出了一些思路 。
类扭词 肝毒毗咯里西咤生物碱 中草药 安全性 质量控制 开发与利用
肝毒毗 咯里西吮生物碱 (he p a to t o x ie
p y r r o liz id in e a lk a lo id s
,
H p A s )是 目前已知的
最重要的植物性肝毒成分 , 其结构由两个基
本部分组成 : n e e in e 与 n e e ie a e id 。H PA s 的一
个共同的结构特征是 1 , 2 位具双键 , 其最 明
显的毒性是肝脏毒 , 可引起肝细胞出血性坏
死 , 肝巨细胞症 (H e p a tie m e g lo e yt o s is )及静
脉闭塞症 (V e n o 一 o e e lu siv e d is e a s e )等 。 此外 ,
有的 H PA s 还对肺 、心 、肾 、胰 、脑等具毒性 ,
有的还具明显的致癌 、致突变及致畸胎作用 。
这类生物碱本身没有毒性 , 毒性来 自其在体
内 (主要是肝脏 )的代谢产物—代谢毗咯
(m e t a bo lie p y r r o le s )
, 后者具很强的亲电性 ,
能迅速地同有关的酶 、蛋 白、 D N A 及 R N A
结合 , 引起各种毒性〔‘〕。
据文献报道 , 世界上约有 3 %的有花植
物 , 即 6 0 0 余种植物含有毗咯里西吮生物
碱 (PA s ) , 但主要分布于紫草科(所有属 ) , 菊
科 (千里光族及泽 兰族 )及豆科的猪屎豆
属 〔2〕。 目前已从近 2 0 种植物中分离得到约
30 0 个 PA s , 从结构上看 , 有相 当一部分 (约
1 2 0 余个 )属于 H PA s 〔‘, 3 , 4〕。
H PA s 危害极大 。 据流行病学调查研究 ,
在南非 、阿富汗 、伊朗 、牙买加 、印度及前苏联
等国家 , 大量肝病的发生与食用含 H PA S 的
谷物 、 饮用含 H PA s 的饮料 (牛奶 、 茶叶等 )
及服用含 H PA s 的草药有关〔‘’ 5〕。 因服用含
H PA s 的草药而引起中毒死亡的现象时有报
道川 , 从而引起 国 际 医 药学 界 的关 注 , 含
H PA s 草药的毒性也成为国外毒理学研究的
热点之一 。 同时 , 为了保征临床用药安全可
靠 , W H O 专门制订了关于 H PA s 的健康及
安全指南〔3〕, 一些西方发达国家卫生部门也
制定了严格的质量标准 。如德国卫生部规定 ,
内服含 H PA s 的植物药制剂 , 每天摄取量不
得超过 1 样g , 外用时 , 每天摄取量不得超过
1 0 0 拌g 〔7〕。
我们在承担国家 “八五 ”攻关课题 “常用
中药材品种整理及质量研究 ”—紫苑类专题时 ,从一种川紫苑—鹿蹄聚吾 Li g ul a ra i
ho d gs on i H
o o k
. 当中 , 分离得到 了大量 的
H PA s 〔8〕 , 从而引起了对一些 问题的思考与探
索 (西南地区广泛以川紫苑代替紫苑使用 , 如
鹿蹄聚吾已收入四川 、贵州及云南等省药材
标准 ) 。
1 含 H P A s 中草药及其安全性与质量控制
来 A d d r e s s : W
a n g Z he n g ta o
,
Ch in a Pha r m a e e u t ie a l U n iv e
上峥待 男 , 1 9 8 2 牛毕业士过 丫中医字阮 甲约系 , 1 98 4 年士扰阳 约科大字获顿士字位 , 1 9 8 9 年士中国 约料大字获傅士学位 (师从徐国钧院士) 。 现任中国药科大学生药学研究室主任 、教授 、博士生导师 。 学术兼职 : 中国药典委员会委员 , 中国药典 (英文版)副主编 , 中国药学会中药天然药物专业委员会委员 , 南京市药学会理事 , 中药专业委员会副主任委员 , “九五 ”国家重点科技攻关项目“中药材质量标准规范化研究 ”华东协作组组长 , 中国新医药博士联谊会理事 。 专业研究方向 : 中药鉴定 、质量评价 、资源开发与活性研究。 主要科研成果 : 获国家科技进步一等奖 1 项 , 三等奖 1 项 , 国家重大科技成果 1 项 , 局级
科技进步一等奖 2 项 , 出版专著 7 部 ,
△ 国家“八五”重点科技攻关项目 、国家自然科学基金及香港政府研究资助局资助项目
《中草药》1 9 98 年第 29 卷第 5 期 · 3 4 3
据初步统计 , 含 H PA s 的中草药共 38
种 , 其中临床常用或较常用的有 12 种即 。 有
些种类所含 H PA s 不仅毒性大 , 且含量高 ,
如 : 农吉利为豆科野百合 C ro tal a ri a se s il -
刀。ra L . 的全草 , 主治恶性肿瘤 (如皮肤癌 、
宫 颈 癌 、 直 肠癌 等 ) , 所 含 H PA S 主 要 为
m o n o e r o t a lin e
, 含量达 0 . 2% 〔9〕 ;猪屎豆为豆
科植物猪屎豆 C . m uc ro na ta D es v . 的全草及
种子 , 具补肝肾 、明 目 、固精 、散结 、清湿热之
功效 , 主 治遗尿 、遗 精 、 肝 肾不 足 、 乳腺炎
等 〔‘〕 , 所含 H PA s 有 e r o ta s tr ia t in e , u s a r a m i-
n e , in t e g r e im in e 及 n ilg r ir in e 等 〔‘〕。 现代毒理
研 究表 明 , 这 些 H PA S 均具 明显肝脏 毒 ,
m o n o e r o t a lin e 还可引起肺动脉高血压 〔‘〕 , 临
床上也有服用这些 中药 引起肝脏毒的报
道 〔‘。〕 。 千里光为菊科千里光 S e n e c io : c a n d e n s
B un
c h一H a m 的全草 , 具清热解毒 、凉血明 目
的功效 。 主治上呼吸道感染 、急性肠炎 、急性
阑尾炎及结膜炎等‘印 , 所含 H PA s 有 s e n ec i-
o n in e
、 S e n e e ip hy llin e 等 , 它 们均具明显肝脏
毒及致癌作用 〔‘〕。 款冬为菊科植物款冬 T us -
sil
a
go fa 厂fa ra L
. 的 花 蕾 , 所 含 H PA s 有
se n ki rk in
e 等 , 现代毒理 学研究发现其具 明
显的致癌作用〔‘l〕 , 且款冬本身也具致癌作
用 〔‘2〕 。佩兰为菊科植物佩兰 E uP at or iu m fo r -
tu ne i T ur c z
. 的地上部分 , 具清热化湿 、和 胃
止 呕 之 功 能 , 主 治发热 、 头 痛 、 胸 闷 , 所含
H PA S 有 r ed e r in e 、 s u p in in e 、 7 一O 一 a e e t ylr id e r -
in e 等〔‘, , 总碱含量仅为 0 . 0 0 9 5 % 〔‘3〕 , 但毒理
学研究发现 , 所含 总碱也具明显肝脏毒〔‘4〕 。
我们最近研究发现 , 民间使用的一些 山紫苑
类 药 材 , 如 大 黄 真 吾 L . d u ifo r m is
( C
.
W i
n k l
.
) H a n d一M a z z . 、 宽 舌 真 吾
L
.
Pla ty岁 o s s a (Fr a n e h . ) H a n d一M a z z . 、 齿
叶聚吾 L . d e n ta t a (A . G r y )H a r a 等 , 其根及
根茎 H PA S 含量很高 , 毒性很大 〔印 。
此外 , 菊科 、豆科 、紫草科等 H PA s 集中
分布的植物类群 , 尚有很多种类 , 其化学成分
尚未研究报道 , 因而究竟多少药用 、食用植物
中含有 H P A s 难于统计 , 其使用的安全性值
.
3 4 4
-
得引起我们高度重视 。
2 从中草药中寻找拮抗及治疗 H PA s 肝脏
毒的活性成分
H PA s 引起各种肝损伤 , 目前还未找到
一个有效的预防及治疗药物 。 尤其是这类生
物碱 , 除具肝脏毒以外 , 有的还具有细胞毒及
抗癌等其他药理活性 , 但均因其肝脏毒而限
制了其在 临床上的广泛使用 , 如在美国进入
二期临床 、对急性淋 巴细胞白血病具较好疗
效的抗癌药物—in d ie in e N 一o x id e 〔‘5〕。 合成高效低毒的类似物 , 国内外进行了大量工作 ,
但收效甚微 。 为此 , 美 国国立肿瘤研 究所
(N C I) 提出联合用药 , 走化学预防之路 , 但 目
前进展不大 〔‘6〕 。 另一方面 , 中医药是世界传
统 医药学 中的瑰宝 , 我们的祖先在同疾病作
斗争中 , 积累了丰富的用药经验 。 对含大量
H P A S 而临床长期使用又无毒性或毒性较低
的中草药进行深入研究 , 不仅有助于阐 明中
医用药的科学性与合理性 , 而更为重要的是 ,
结合中医临床用药的理论与实践 , 可以从中
草药中寻找拮抗与治疗 H PA s 肝毒的有效
成分 , 开发研制新的有效药物 。 为此 , 我们提
出如下思路 :
2
.
1 从含 H PA s 的中草药中寻找内源性拮
抗物质 : 一些 H PA s 含量高的中草药 , 如川
紫苑 , 在临床上广泛使用 , 却未见中毒报道 ,
说明这些中药本身可能含有拮抗其肝脏毒的
活性成分 。因此 , 根据中医相生相克的朴素哲
学思想 , 可探索从这些药本身中寻找解毒成
分 。我们最近研究发现 , 鹿蹄真吾所含总生物
碱及 主要 H PA一cli vo ri n e 均 对大鼠具 明显
肝脏毒性 , 而给予含 c hvo ri n e 相应剂量的鹿
蹄真吾水煎液 , 毒性明显降低 , 说明其水煎液
中可能含 有拮 抗 c hv or in e 肝脏毒性的活性
成分 〔8〕 。
2
.
2 从复方配伍药物中寻找解毒成分 : 中医
用药的最大特色之一就是复方用药 , 用一种
药物降低或克制另一种药物的毒副作用 。 如
中医临床认为 , 紫苑偏重于祛痰 , 款冬偏重于
止咳 , 两味药多合用 , 同时常同甘草配伍应用
(加味紫莞散 ) 。 因紫苑与款冬 两 味药均含
H PA S
, 而甘草为中医公认的解毒 (和 中缓
急 )剂 , 内含 件甘草次酸能降低 cli vo ri ne 的
急性肝脏毒 〔8〕 。
2
.
3 从中草药中寻找保肝活性成分 : H P A s
的肝毒机理与一般的肝毒物质不同 , 降低其
毒性的关键是 :调控其代谢路线 , 加速其有毒
代谢物的清除 。最近研究发现 , 代谢毗咯可同
谷胧甘 肤结 合而 被 清除 , 从 而 降低其毒
性 〔1’, ‘的 。 国内外学者在中草药中发现许多具
保肝活性的有效成分 , 有的已开发用于临床 ,
如从中药五味子中分离得到的五味子素能提
高肝脏依赖 细胞色 素 P 一 4 50 的有关酶的活
性 , 改变一些化学致癌物在肝脏内代谢途径 ,
使其朝着致癌性弱的方向转化 。 由五味子丙
素发展而来的联苯双醋 , 可诱导肝细胞泡浆
液中谷胧甘肤一S 一转移酶的活性 〔‘9〕。其是否可
因此加速对 H PA S 代谢产物的清除 , 有待研
究 。 此外 , 从胡黄连 p ic ro r hiz “ 无u r ro a R o y le
e x B e n th
. 根茎 中制备的 以 p ie r o s id e l 及
k ut k os 记 e 为主成分 (1 : 1 . 5 )的标准提取物
—一Pi cr ol iv , 对多种肝毒剂所致肝 损伤均具保护作用〔, 。〕 , 同时还发现其对 m o n o e r o t a lin e
所致肝损伤也有修复作用〔21 〕 。 因此 , 从中毒
.的机理 出发 , 选用已有的保肝活性成分 , 对其
进行药理研究 ,也是一条途径 。
3 含 H PA s 中草药的合理开发与利用
由于 H PA S 危害很大 , 一些发达 国家严
格禁止使用含 H PA S 的草药 , 如澳大利亚严
格禁止使用含 H RA s 的款冬 、千里光等 。 但
含 H PA s 的中草药资源很丰富 , 中医临床又
长期使用 ,也有确切的疗效 , 现代科学研究表
明 , 有的还含许多其他生物活性成分 。我们在
对真吾属药用植物进行细胞毒及杀虫活性筛
选时 , 也发现一些种类具很好的活性 〔8口。 因
此 , 应该 “扬长避毒 ” , 对其进行合理的开发利
用 。 鉴此 , 我们认为有必要开展 以下研究工
作 :
3
.
1 对我国 H PA s 集中分布的植物类群进
行深入的调查 ,包括资源 、分布 、药用历史 、使
《中草药》1 9 9 8 年第 29 卷第 5 期
用地区及 产销情况 、 中医临床主要疗效及用
药经验等 。
3
.
2 应用现代分析手段对 H PA s 集中分布
的类群 , 尤其是 目前使用地区广 、临床用量大
的中草药进行检测分析 , 掌握含 H PA 、 药用
植物的种类 、H PA s 含量 。
3
.
3 对有代表性的中草药中的 H PA s 进行
系统分离鉴定及药理学 、毒理学研究 , 对含
H PA s 的中草药的安全性作出全面评价 。
3
.
4 建立快速 、灵敏 、可靠的现代分析检测
手段 , 并结 合药 理 、 毒理 研 究 , 制订 出 含
H PA S 中草药的科学的质量标准 。 对 H PA s
含量高 、毒性大的中草药 , 要严格禁止使用或
合理使用 。
3
.
5 根据祖国医学理论并结合现代药理学
研究 , 在 阐 明 H PA s 毒性 、 中毒机理的基础
上 , 在中草药中寻找 对抗 H PA s 毒性 的成
分 , 开发新型保肝药物 。
’参 考 文 献
1 M a tt o e k
s
A R
.
Ch e m i
s t r y a n d t o x ie o lo g y o f p y r
r o li
z i-
d in
e a
lk a lo ld s
.
L o x记o n : A e a d e m ie P r e s s , 1 9 8 6
2 C u lv e n o r C C J
.
A lk a lo id
s a n d h u m a几 d is e a s e . in
“
T o x i
e o lo g y in th e T r o p ie s
”
(
e
d s
.
S m ith R L
, e t a l
.
)
工o n d o n : T a ylo r a n d F r a rze is , 19 8 0
3 R o b in
s
D J
.
N a t P r o d R 叩 , 1 9 8 6 , 3 : 2 9 7 ; 1 9 8 7 , 4 : 5 7 7 ;
19 8 9
,
6
:
2 2 1
、
5 7 7 ; 1 9 9 0
, 7 : 3 7 7 ; 1 9 9 1
, 8 : 2 1 3 ; 19 9 2
,
.
9 :
、
3 1 3 ; 1 9 9 3
,
1 0
: 4 8 7 ; 1 9 9 4
,
11
:
6 1 3 ; 19 95
, 12
: 4 1 3
4 I id d ellJ R
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N a t P r o d R e P
,
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5 S m ith LW
, 亡t a l . j N a t P r o d , 19 8 1 , 4 4 : 1 2 9
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A
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,
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, 尸t a l D t s e h A p o t h Z t g , 1 99 2 , 13 2 : 1 4 0 6
8 赵显国 . 含肝毒毗咯里吮生物碱的山紫莞类药材系统
研究 : 〔博士学位论文〕. 南京 : 中国药科大学 , 1 9 9 7
9 南京药学院《中草药学 》编写组 . 中草药学 . 中册 . 南
京 :江苏人民出版社 , 1 9 7 6 . 4 6 1 、 1 1 7 8 、 1 1 9 7
1 0 H a o J G
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Chin In te r n M e d
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J N a t l C a n e e r In
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13 Z h a o X L
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A n
1
J Chin M e d
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, 1 9 9 1
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·
C a n e e r T
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T o x iel A PP I Ph a r m a e o l
,
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1 2 7
:
5 8
1 8 Y a n C C
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T o x iel A PP I Ph a r m a e o l
,
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:
1 3 2
.
3 4 5
.
宋振玉 , 等 · 当代药理学 . 北京 :中国协和 医科大学及 2 1 D w iv e d i Y , 。 t a z . Pha r m a e ol R e s , 2 9 91 , 2 3 : 5 9 9
北京医科大学联合出版社 , 2 9 9 4 . 3 9 3 (1 9 9 7 一1 1 一 0 6 收稿)
杨绍英 . 国外医药一植物药分册 , 1 9 9 6, 1l( 6 ) : 2 59 1 9 9 7 一1 2 一 1 7 修 回)
类胡萝 卜素与癌症的化学预防
青岛大学天然色素研究所 (2 6 6 0 7 1) 高 蓝 来 李浩明
摘 要 综述了类胡萝 卜素对癌症化学预防作用的研究进展 。流行病学和药理实验都肯定 a 一 、俘一胡
萝 卜素 , 番茄红素 , 叶黄素等类胡萝 卜素具有抗癌作用 。 其中 , 俘一胡萝 卜素对一些癌症和癌前病变如
口腔粘膜白斑病 、 鼻咽癌等有比较好的治疗效果 。 类胡萝 卜素对肺癌的疗效尚需在临床研究中得
到证实 。
关键词 类胡萝 卜素 癌症 药理实验 临床效果
类胡萝 卜素是一类油溶的化合物 , 很多
植物和动物的黄色和红色是由它们产生的 ,
多种类胡萝 卜素已从深桔黄色 、黄色和黑绿
叶果蔬中分离出 。 有多项证据表明许多类胡
萝 卜素有抗癌 活力 , 它 们的应用可能使因癌
症致死的危险性降低 20 %一 30 % 。
1 类胡萝 卜素的摄人与吸收
类胡萝 卜素广泛存在于蔬菜 、水果 、植物
和海洋生物中 。 从日常饮食摄入类胡萝 卜素
时 , 血清类胡萝小素水平为 1 ~ 3 拜g / m L , 其
中 1 5 %一 3 0 %为 卜胡 萝 卜素 (a ll一 t r a n s 一p-
ca ro te ne )
, 其余为 a 一胡萝 卜素 、番茄红素 (ly -
e o p e n e )
、 叶黄素 (lu te in ) 、月一隐黄质印一 e r yp -
to x a n thin )和玉米 黄质 (z e a x a n th in )等类胡
萝 卜素 。 此外 , 虾青素 (a s t a x a n thin ) 、鸡油菌
黄 质 ( e a n tha x a n th in e ) 、 a 一藏 花 酸 (。 -
er oc e ti n) 等经常食用的对人体健康有益的类
胡萝 卜素也已被尝试用于药物研究 。 在人体
中 , 脂肪组织是类胡萝 卜素最大的贮存处 , 可
贮存 80 % ~ 85 %的类胡 萝 卜素 , 肝 中贮存
8 % 一 12 % , 肌 肉中有 2 % ~ 3 % , 血清 中有
1 %
。
血清 p一胡萝 卜素水平在健康男性和女性
中分别比癌症发生者高出 14 %和 5 . 5 % (但
其易受到饮食变化的影响 ) 。流行病学研究把
癌症的发生与饮食和血清 p一胡萝 卜素的低含
量联 系起来 , 如当饮食中多摄入水果或蔬菜
时 , 会降低 口腔癌和鼻咽癌的发生 , 而往往那
些病人的血清中 , p一胡萝 卜素的水平均很低 ;
血清中 件胡萝 卜素的水平与子宫颈癌和癌前
病变的发生有反向的关系 。 调查表明 , p一胡萝
卜素有预 防肺癌的作用〔D , 对宫颈癌 、 卵巢
癌 、食管癌 、喉癌 、 口腔癌和鼻咽癌也有预防
作用 , 对乳腺癌 、前列腺癌 、结肠直肠癌和 胃
癌的作用不明显 , 认为发生癌症的危险性与
饮食中件胡萝 卜素的缺乏或血清中低含量 日-
胡萝 卜素有关 , 而与 Vi t A 无关 。对其它类胡
萝 卜素的流行病学研究发现 , 番茄红素的血
清水平和子宫颈病变 、肺癌及胰腺癌的发生
有反向的关系 , 叶黄素的血清水平和肺癌有
反向关系 , a 一胡萝 卜素的血清水平和宫颈癌
有反 向关系 。
2 药理实验结果
在以仓鼠为动物效应模型的研究中 , 对
经二 乙基亚硝胺 (D E N A )诱导肺肿瘤的仓鼠
皮下注射 件胡萝 卜素(0 . 02 8 m m ol /k g 体重 ,
每周 2 次 ) , 并在饮食中供给 V it A (4 · 8 m g
视黄醇 /k g 饮食 ) , 可抑 制肺肿瘤的发生 ; 给
带 A d d r e s s : G a o L a n , N a t u r al Pig m e n ts R e s e a re h In s titu t e , Q in g d a o U n iv e r s ity
,
Q in g d a o高 蓝 1 9 8 9 年毕业于中国科技大学生物系分子生物学专业 , 获硕士学位 。 至今在青岛大学天然色素研究所从事天然产物的研究与开发工作 , 发表论文 20 余篇 , 获多项科研奖励 。
.
3 4 6
.