全 文 ：化学学报 乙习口人 O妇匡 M I O人 日 IN I OA I的 , , 翻 , 邵 7e 召盛3
杜鹃花科植物有毒成分的电子结构及构效关系
陈常英份 刘助国 潘心富 连洪寿 李玉林 陈春华
(中国人民解放军药物化学研究所 ,北京 , 10 2加句
本文应用 I N D o 方法 , 对由杜鹃花科植物中提取分离的九个化合物进行了量子化学计算 ,得到
了分子轨道波函数等多种电子结构信息 , 并计算了这些化合物活性部位的分子静电势 , 得到了静电
势图 . 用分子图形技术与药理性质相同的其它生物碱类毒素进行了空间结构比较 . 研究了它们的
电子结构特征和活性部位 ,讨论了作用机理及电子结构与毒性之间的关系 .
杜鹃花科植物在我国分布很广 , 其有毒成分毒性大 , 结构特殊 , 作用于钠离子通道受体 1
部位 , 增加了钠在细胞膜上的渗透性 , 属于心脏一神经毒 , 是一种较专一的神经细胞膜毒素 . 国
内外对该类化合物研究颇多卜 4 1 , 但从电子结构角度进行理论研究尚未见报道 .
我们对由杜鹃花科植物中提取分离的九个化合物件一0 )进行了量子化学计算 , 对它们的
电子结构特征及活性部位 、 作用机理 、 构效关系等进行了讨论 .
在九个化合物中 , 化合物 1 , 3 , 6 , 6 , 叮和 . 是由我们提取分离得到的有毒成分 . 其中化
合物 1 , 7和 9 是国内外未见报道的新有毒成分 . 化合物 1 (我们命名为 hR od oa n 伍in , 团花毒
素 )系 目前国内外取自杜鹃花科植物中毒性最强的成分 . 其余化合物引自文献阵」. 化合物分
子结构见表 1, 毒性由强到弱排列 .
表 1 化合物 1一刁 的结构与生物活性
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二34肠`18.
. 石刀的 表示受试小鼠的半致死剂鱼 .
1的。 年 10 月 3 日收到 . 修改稿于 1 9 91 年 4月 习 7 日收到。
. 北京工以盛信箱 4朋 号 , 刀眨留肠 , 文中 1玩al ~ 盛 . 18 U 。
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计 算 方 法
应用 由 F叮七r an 语言编写的 IN I刃 计算机程序对九个化合物进行了量子化 学计算 .所
用结构参数由有关晶体数据得到旧 .个别佣链基团参考有关基团的晶体数据 , 并经 D r e i d远g
分子模型检验合理性 . 利用班 D O 波函数计算分子静电势 , 再用自编的计算机绘 图程序绘出
静电势等值图 . 应用分子图形微机系统进行了某些化合物的分子空间结构拟合 . 上述计算方
法经多次应用验证后证明是可靠的阶。 1 . 其中文献 7[ 」给出了 工N D O 方法计算原理 , 文献 [8]
给出了分子静电势及绘图的原理与方法 .
结 果 与 讨 论
电子结构特征
表 2 列出了九个化合物的前线轨道 (最高占据轨道 H OM O 和最低空轨道 L U MO ) 附近的
分子轨道 〔H OM O (一 3) 一 L U M O (十 3 ) ]能级 、 轨道主要成分及其所占比重 . 其中轨道主要成分
是由分子轨道中原子轨道系数的大小决定的 , 而所占比重则指某一原子或基团的电子密度占
该分子轨道总电子密度的百分比 . 表 2 中每格第一行数字为能级 , 所标明的原子或基团为主
要成分 , 旁边数字为该主要成分所占比重 . H OM O 附近的占据轨道有利于提供电子 , L U M O
附近的空轨道有利于接受电子 . 前线轨道附近的分子轨道性质对分子生物活性影响极大 , 对
确定活性部位和作用机理等能够提供重要信息洲 .
由表 2 可见 , 2 , 3一环氧基团在前线轨道附近占有很大比重 , 特别是构成 L U M O 和 H OM O
( 一 1 )的主要成分 , 表明其具有很强的接受电子与提供电子的能力 , 在与受体相互作用时 , 既可
充当电子接受体 , 又可作为电子给予体 , 对该类化合物生物活性有重要影响 . 从供电子角度来
看 , 2 , 孚环氧基团占主要成分的 H OM O (一劝是向受体供电子的“反应中心轨道” . 其它氧原
子在且O MO 附近的占据轨道中也占有较多成分 , 因而亦具有供电子能力 .
表 3 显示出负 电荷集中在氧原子上 , 正 电荷主要集中在与氧相连的碳原子上 . 取代基的
变化也会使电荷集中部位有所增减 . 表 3 中的 O (a0) 为 1华甲基中碳原子 , 0 (2劝为 -6 或 1夯
取代基中拨基碳原子 , 其余氧原子编号见表 2 注解 .
我们计算了这些化合物的 H OM O 附近 20 条以内占据轨道上氧原子 的 电子 密度 , 发现
2
, 争环氧基团或争经基中的氧原子O (1) 和 1今经基 中氧原子 O (4 )的 电子密度 D 。 , ) 和 D仪 . )
分别与毒性 l[ og ( 1 /石几 o) 〕正相关 (表 4) . 表明 O (1) 和 O径)的电子密度越大 , 同受体作用时
的供电子能力越强 , 因而有利于同受体结合使活性增强 .
为了获得更加客观的电荷分布图象 , 我们对这些化合物的活性部位所在平面进行了分子
静电势计算 , 得到了分子静电势等值图 . 发现氧原子周围均存在较强的负 电势场 , 其中 2 , 冬
环氧基团周围的负 电势场最为宽广 , 表明该区域是最重要的负电中心 (图略 ) .
化合物 1 与 马的电子结构比较
通过对该类化合物电子结构特征分析 , 我们确定了对生物活性有重大影响的若干活性部
位 , 据此分析它们的作用机理和构效关系 . 限于篇幅 , 仅对化合物 1 和马的电子结构特征及其
对生物活性的影响进行讨论 ,
1 是该类化合物中目前已知毒性最强的有毒成分 , 它同马的化学结构相同 , 都具备了 卜 2 ,
化学学报 人O TA O HI M 工OA 日I NI OA I卯 2一 3 2宫 。
表 2前线轧道附近的分子轨道能级a ( .u .) 、 轨道主要成分和所占比重 (界)
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化合物 H OM O (一 3) H O M O (一 2 ) H O M O (一 l) H OM O L U M O L甘M O (+ 1) L U M O (+ 2 ) L U M O (+ a)
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表 3 主要原子净电荷 (Q .u .)
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表 4某些电子密度同毒性的相关
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3一环氧基团等活性部位 , 它们 14 一取代基 ( R与中的氧原子增加了该区域的负电势场 (图略 ) . 所
不 同的是这两个化合物中 10 位上 O H 和 C H 3 空间位置互换 (见表 1 中 R 几 和 R , ) , 造成二者
电子结构的差异 , 从而导致二者生物活性的差别 .
, 中的 1 0 - a -独基变为 1于月一独基而成为 1后 , 该独基中氧原子 0 ( 6 )就成为 H O M O 主要
成分 (表 幻 , 并且 O ( 6 )的负电荷明显增加 (表 3) , 使 O ( 6 )提供电子的能力增强 , 从而有利于提
高活性 .
由静电势图也可看出 , 1 中 1 ) 独基的氧原子 O仍)周围负电势场明显增强 , 其势阱比 , 中
O (6) 的势阱明显加深 (图 1 , 2) . 另外 , 由于 1 中 O (6 )与 0 (1) 距离较近 , 所以二者所在平面的
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图 1 化合物 1 在 O ( 6 )一 C ( 10 )一 C (2 0、平面内
静电势等值图 (能量单位 : k ca l/ m ol , 下同 )
图 2 化合物分在 O ( 6) 一C ( 10 ) - C (加 )
平面内静电势等值图
化学学报 川知人 口主比打O人 日工盯1 0人 划拍匆 一 a 4 t如 ,
圈 3 化合物 1 在 O (1) 一 0 (6 ) - C (2 0 )
平面内静电势等值图
图 ` 化合物 匀在 O (1) 一 0 (6) e C (即 )
平面内静电势等值图
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负电势区域高度重叠 , 成为一个很强的负电势区域 , 只有一个很强的深势阱 (图 3) , 这就增强
了这一重要活性区域的负电势场 . 反之 , 在化合物马中 , O ( 6) 与 O (1) 周围的负电势场重叠程
度不高 , 各自有较浅的势阱 , 且势场方向也不一致 (图 4) , 这就影响了该区域与受体相互作用
的能力 . 由于上述电子结构的差异 , 致使化合物 1的毒性强于 , .
关于 “ 级原子三角区 ”
某些生 物碱类 神经 毒素如乌 头碱 ( A o 血桩 n e) 、 箭 毒蛙 毒 素 (B T X se B )、 薄 芦 吮
(V aer 廿 dl 运 g) 以及本文研究的这类化合物具有相同的药理性质 , 在与钠离子通道受体相互作
用时 , 其药效基团有特定的三维排布 , 即均有一个氧原子三角区和距此三角区有一定距离的氮
原子 . 在杜鹃花科有毒成分中 , O (1) 、 O (2) 和 O (3) 盼别为表 1 中同 O a() 、 O s() 和 O (句连接
的氧原子 ]组成上述三角区 , O (4) 【同 O (14 )连结的氧原子]相当于上述生 物孩 类中 的氮 原
子从均 , 它们的氧原子三角区大小也相似 (图式 1) .
0 ( 1) O ( 3)
O ( 3)
图式 1 乌头碱 (乃和化合物 5住乃中 图式 2 乌头碱和化合物 6 的
三角区氧原子间距离 (n m) 分子结构拟合
为 了证明氧原子三角区的存在 , 我们应用计算机分子图形技术对这些生物碱类化合物的
空间结构进行分子拟合 , 结果表明它们的氧原子三角区和距此一定距离的氮 (或氧 )原子基本
上一一对应 . 图式 2 给出了化合物 6 和乌头碱的分子拟合结果 , 可以看出两者的 O ( 1) 、 0 (2)
.之礴 2 .化学学报 人O T人 O H工M 工O乃 SI N工O A 9 J9 2
和 O 3) (相互间分别拟合得较好 , 肠的 O (4) 和乌头碱的 N 也相距较近 , 证明了这一特定三维排
布的药效基团的存在 .
我们对 O ( 1) 一 O (2) 一 O ( 3) 三角区平面进行了分子静电势计算 , 发现三角区周围存在宽
广的负电势区域 (图 5) . 当 O (3) 连结乙阮基后 , O (3) 附近就缺少了一个负电势区域 (图 6 ) , 使
三角区周围负电势场遭到一定程度的破坏 , 致使生物活性降低 (例如 6 和 9) . 这也证明了氧
原子三角区对生物活性的重要贡献 .
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平面内静电势等值图
图 6 化合物 6 在 O ( 1) 一 O (动一O ( 3)
平面内静电势等值图
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参 考 文 献
〔 i 〕
仁2 〕
〔 3 〕
[ 4 〕
[ 石〕
仁6 二
二7〕
〔 8 〕
〔 g j
[1 0」
〔1」〕
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