全 文 ：·论　　著·
文章编号:1008-9926(2000)04-0175-04
某些杜鹃花科植物毒素的毒性与电子结构相关性研究
季小慎① ,陈常英② ,刘助国② ,颜松民② ,陈冀胜②
(①中国人民解放军空军总医院临床药理科　北京　100036;②中国人民解放军防化研究院第四研究所　北京　102205)
摘　要:目的:研究某些杜鹃花科植物毒素的毒性与电子结构之间的关系。方法:应用 Fortran 语言编制的 INDO 程序 , 对杜鹃
花科植物毒素进行量子化学计算。结果:获得相关分子轨道 、电荷分布和分子静电势的信息。结论:分析得知 , 2 , 3-环氧基团
是最重要的负电中心;解释了团花毒素毒性高于 木毒素Ⅲ 、6-O-丙酰基日本杜鹃素Ⅲ高于日本杜鹃素Ⅱ的基本原因。
关键词:杜鹃花科植物毒素;毒性;电子结构
中图分类号:R962　　　　　文献标识码:A
Studies on Relationship between Toxicity and Electronic Structure of some Erica-
ceous Toxins
JI Xiao-Shen① ,CHEN Chang-Ying② ,LIU Zhu-Guo② ,YAN Song-Ming② ,CHEN Ji-Sheng②
(①　Department of Clinical Pharmacology , General Hospital of Air Force ,Beijing　100036)
(②　Beijing Institute of Pharmaceutical Chemistry ,PLA ,Beijing　102205)
ABSTRACT:Aim To study the relationship between toxicity and electronic structure of some Ericaceous toxins.Methods
Calculating the quantum chemistry properties of some Ericaceous toxins by using INDO method.Results Obtainning the
information of molecular orbitals , charge distribution and molecular electrostatic potential.Conclusions The 2 , 3-epoxy
group is the most important negative charge center in the molecules.The reason that Rhodoanthin is more toxic thanAse-
botoxin Ⅲ and Rhodojaponin Ⅲ 6-propinate is more toxic than RhodojaponinⅡwere explained.
KEYWORDS:Ericaceous toxins;Toxicity;Electronic structure
　　杜鹃花科(Ericaceae)植物所含四环二萜类化
学成分具有很强的生理活性 。这类化合物是研究
Na+通道中毒性作用机制的重要毒素分子。对该科
植物团花杜鹃(Rhododendron anthosphaerum diels)
和柳叶金叶子(Graibiodendron henryi W.W.Smith)
进行了提取分离 , 分别获得了新成分团花毒素
(Rhodoanthin )和已知成分日本杜鹃素 Ⅱ、 Ⅲ
(Rhodojaponin Ⅱ 、Ⅲ)[ 1] 。另外 ,以日本杜鹃素 Ⅲ为
原料 ,合成了 C6 -OH 丙酰化衍生物(Rhodojaponin
Ⅲ 6-propionate)[ 2] 。选择上述分离和合成化合物
以及 木毒素 Ⅲ(Asebotoxin Ⅲ)等用 INDO 方法对
其进行量子化学计算 ,获得了前线轨道附近的分子
轨道能级(a.u)、轨道主要成分及其所占比重 、主要
原子净电荷和分子静电势 。由此探讨了该类化合物
的毒性与电子结构之间的关系 。
1　材料与方法
1.1　材料　昆明种小白鼠 。
1.2　方法　应用 Fortran语言编制的 INDO计算程
序对各化合物进行量子化学计算 ,所用键长 、键角和
两面角由有关晶体数据得到[ 3] ;个别侧链基团参考
了有关基团的晶体数据 ,并由 Dreiding 分子模型检
验其合理性 ,计算工作在 Siemens 7760计算机上完
成 。利用 INDO 波函数计算分子静电势 ,再经计算
机绘图程序绘制分子静电势等值图。用昆明种小白
鼠测定 LD50值。 ip ,观察 24h。所测样品用水溶解 ,
以吐温-60 加热助溶 ,配制成所需浓度。LD50值系
采用平行移动内标法求出。
2　结　果
计算的各化合物结构式见图 1 ,前线轨道附近
·175·　解放军药学学报　2000年 8月　第 16卷　第 4 期　　　　Pharm J Chin PLA　Vol 16　 No 4　Aug2000　　　　　
① 作者简介:季小慎(1960-),男 ,理学博士 ,副主任药师。
的分子轨道能级(a.u)、轨道主要成分及其所占比重
(%)见表 1。主要原子净电荷见表 2 ,各化合物小鼠
腹腔给药的 LD50见表 3。
图 1　化合物结构式
表 1　位于前线轨道附近的分子轨道的能级(a.u)轨道主要成分及其所占比重(%)
化合物 HOMO(-3) HOMO(-2) HOMO(-1) HOMO LUMO LUMO(+1) LUMO(+2) LUMO(+3)
1
-0.4416
O(6)　15.1
-0.4348
C(4)　14.9
C(5)　13.2
O(2)　9.8
-0.4070
O(1)72.1
-0.3340
C(10)　16.0
C(20)　13.3
C(8)　13.0
0.1033
O(1)81.9
0.2003
C(10)　20.2
C(9)　11.5
0.2059
O(1)58.5
0.2159
C(14)　18.2
2
-0.4388
O(6)　15.6
-0.4320
C(5)　13.9
C(4)　13.7
O(3)　9.8
-0.4071
O(1)70.0
-0.3322
C(10)　15.9
C(20)　13.3
C(8)　13.0
0.1027
O(1)81.8
0.1662
C(21)　49.3
0.1996
C(1)　13.1
C(10)　13.1
0.2065
O(1)31.2
3
-0.4385
O(6)　15.2
-0.4314
C(4)　13.4
C(5)　14.0
O(3)　10.2
-0.4069
O(1)71.9
-0.3320
C(10)　15.9
C(20)　13.3
C(8)　13.1
C(9)　11.6
0.1029
O(1)81.9
0.1640
C(21)　48.6
0.2001
C(1)　13.1
C(10)　13.9
0.2067
O(1)44.5
4
-0.4367
O(1)11.8
O(6)　8.0
-0.4326
C(4)　10.4
C(5)　8.5
O(2)　7.0
-0.4065
O(1)73.0
-0.3327
C(10)　16.0
C(20)　13.4
0.1037
O(1)81.9
0.1470
C(21)　46.8
-0.1998
C(10)　13.6
C(14)　12.2
C(9)　11.8
0.2055
O(1)43.0
5
-0.4421
O(7)　14.5
O(6)　7.9
O(4)　7.5
-0.4292
C(4)　16.5
C(5)　14.9
O(2)　12.5
-0.4030
O(1)69.2
-0.3613
O(6)　34.2
0.1069
O(1)81.8
0.1435
C(21)　44.7
0.2016
C(14)　23.0
0.2063
O(1)48.2
C(1)　20.8
·176· 　解放军药学学报　2000年 8月　第 16卷　第 4 期　　　　Pharm J Chin PLA　Vol 16　 No 4　Aug2000　　　　　
表 2　主要原子净电荷
化合物 C(2) C(3) C(5) C(6) C(9) C(10)C(14)C(16)C(20)C(21) O(1) O(2) O(3) O(4) O(5) O(6) O(7) O(8)
1 0.25 -0.004 0.22 0.22 0.12 0.17 0.29 0.27 0.13 -0.21-0.37-0.37-0.37-0.39-0.36
2 0.25 -0.005 0.21 0.21 0.12 0.17 0.29 0.27 0.13 0.61 -0.21-0.38-0.38-0.37-0.39-0.36-0.43
3 0.25 -0.005 0.21 0.21 0.12 0.17 0.29 0.27 0.13 0.60 -0.21-0.38-0.38-0.37-0.39-0.36-0.43
4 0.25 -0.005 0.22 0.22 0.12 0.17 0.30 0.27 0.13 0.55 -0.21-0.37-0.38-0.35-0.39-0.36-0.41-0.34
5 0.25 -0.001 0.22 0.22 0.09 0.23 0.30 0.27 0.01 0.55 -0.20-0.37-0.38-0.35-0.39-0.43-0.42-0.32
　　＊化合物编号与原子编号见图 1
表 3　化合物毒性(LD50)
化合物 1 2 3 4 5
LD50(mg·kg-1) 0.5 18.91 2.51 0.10 0.079
3　结论与讨论
杜鹃花科植物毒素的高毒性和特殊作用机制与
其化学结构有着密切的关系 。产生高毒性的基本原
因是这类毒素分子特殊的母体结构 、各种取代基团
的位置和数目 ,特别是能改变亲水性大小的羟基 、环
氧基等基团的位置和立体构型对毒性有较大的影
响。我们从分子轨道 、电荷分布以及分子静电势的
角度计算了以上 5个化合物 ,从而对该类化合物的
毒性与电子结构之间的关系产生了一些初步认识 。
3.1　分子轨道　表 2列出了各化合物的前线轨道
(HOMO和 LUMO)附近的轨道能级 、轨道主要成分及
其所占比重。HOMO是最高占有分子轨道 ,LUMO是
最低空轨道。HOMO附近的占有轨道有利于提供电
子 ,LUMO附近的空轨道有利于接受电子。前线轨道
附近的分子轨道对分子的毒性有很大影响。2 ,3-
环氧基团在前线轨道附近的分子轨道中占有很大比
重 ,特别是构LUMO和HOMO(-1)的主要成分 ,表明
其接受电子和提供电子的能力都很强。在其与受体
相互作用时 ,既可作为电子接受体 ,又可充当电子给
予体 。这是带有 2 ,3-环氧基团的化合物毒性较强
的重要原因。
C(10),C(9)和 C(21)在 LUMO附近的空轨道中
也占有较多成分 ,它们也能起到接受电子的作用。
氧原子一般都在 HOMO附近的占有轨道上占据较多
成分 ,因此有利于提供电子 。在团花毒素中 ,其 C10
-OH由 木毒素Ⅲ中的α位变成了 β位 ,因而使得
O(6)构成了 HOMO的主要成分 ,有利于提供电子 ,因
而导致团花毒素毒性的提高。
3.2　电荷分布　表 3给出了主要原子的净电荷 ,负
电荷都集中在氧原子上 ,正电荷主要集中在与氧原
子相连的碳原子上。原子净电荷只能给出粗略的电
荷分布状态 ,多数原子净电荷变化不大 ,但仍能看出
团花毒素中O(6)的负电荷明显多于其它化合物中O
(6)的的负电荷 ,并且其C(10)的正电荷也明显增多。
3.3　分子静电势　分子静电势方法的显著优点是
可以得到并能够直观地比较分子中不同平面的静电
势场 ,它避免了 Mulliken 集居分析中分配重迭电荷
的困难 ,从而获得更加客观的电荷分布图象。
氧原子周围存在较强的负电势场 ,其中 2 ,3-环
氧基团中O(1)周围的负电荷区域最为宽广 ,这表明
该区域是最重要的负电中心 。团花毒素是 木毒素
Ⅲ在 C(10)上的差向异构体 。其结构中O(6)周围的
负电势场明显增强 ,势阱(分子静电势的能级图中看
出 ,最低能量值为 -1.52×105J/mol)比 木毒素 Ⅲ
的势阱(最低能量值为 -1.112×105J/mol)明显加
深。这是团花毒素毒性强的重要原因之一。
团花毒素中的O(6)和 O(1)距离较近 ,因此 ,二
者周围的负电势区域高度重叠 ,形成一个共同的深
势阱(最低能量值为-2.07×105J/mol),这就增强了
重要活性部位O(1)周围的负电势场;而在 木毒素
Ⅲ中 ,O(6)与 O(1)周围的负电势场重叠程度不高 ,
各有自己较浅的势阱 ,且势场方向也不一致 ,这就影
响了与受体相互作用的能力 ,故 木毒素Ⅲ的毒性
不及团花毒素。
日本杜鹃素 Ⅱ和合成的 6-O-丙酰基日本杜
鹃素Ⅲ在O(3)上均连有一个类似的取代基 ,比较二
者在该区域的分子静电势图 ,发现在该部位几个平
面上的负电势场中 ,6-O-丙酰基日本杜鹃素 Ⅲ均
比日本杜鹃素 Ⅱ要强。由此表明 ,该区域负电势场
的强弱是这两个化合物毒性差异的重要原因 。
3.4　通过对上述分子轨道 、电荷分布和分子静电势
的比较分析 ,其结果表明:
(1)2 ,3-环氧基团是最重要的负电中心 ,它们
起着供电子作用。(2)团花毒素毒性高于 木毒素
Ⅲ的原因是由于 C(10)-β -OH 比 C(10)-α-OH
周围的负电势场强 ,且C(10)-β-OH 能增强 2 ,3-
环氧基团的负电势场 。(3)6-O-丙酰基日本杜鹃
素Ⅲ比日本杜鹃素Ⅱ的毒性强 ,其原因是由于 O(3)
周围的负电势场存在差异 。
·177·　解放军药学学报　2000年 8月　第 16卷　第 4 期　　　　Pharm J Chin PLA　Vol 16　 No 4　Aug2000　　　　　
3.5　本工作通过对杜鹃花科植物毒素的量化计算 ,
探讨了此类活性成分的电子结构与毒性的关系 。从
而为今后从事这方面的工作以及有目的地进行化合
物的结构修饰提供了一些基本依据;同时也为深入
探讨该类毒素的作用机制 ,为寻找新毒物 、新药物的
研究提供了一些参考信息 。
参考文献:
[ 1] 　季小慎 ,刘助国 ,陈冀胜.柳叶金叶子化学成分研究[ J] .中国中
药杂志 , 1996 , 21(7):422
[ 2] 　季小慎 ,刘助国 ,陈常英 , 等.6-O-丙酰基日本杜鹃素Ⅲ的合
成[ J] .中国药学杂志 , 1996 , 31(12):752
[ 3] 　Akio Furusaki , Nobuyuki Hamanaka , Takeshi Matsumoto.The Crystal
and Molecular Structure of Grayanotoxin Ⅱ[ J] .Bull.Chem.Soc.Jpn
.1980 , 53(7):1956
(收稿日期:1999-10-19;修回日期:2000-03-21)
(本文编辑　梁爱君)
文章编号:1008-9926(2000)04-0178-04
胃安康口服液对鼠胃溃疡的药效学研究①
赵汝海② ,杜劲松③ ,耿东升 ,黄泽阳③ ,周　军 ,马　飞③ ,石　静 ,王　文
(②中国人民解放军新疆军区联勤部药品仪器检验所　新疆　乌鲁木齐　830002;③中国人民解放军第 11 医院　新疆　伊宁
　835000)
摘　要:目的:观察胃安康口服液对鼠的抗溃疡及镇痛作用。方法:采用小鼠束缚-冷冻应激性溃疡模型和无水乙醇致胃粘
膜损伤模型;大鼠乙酸烧灼溃疡模型;幽门结扎法造成胃酸分泌模型;采用热板法和扭体法进行镇痛试验。结果:胃安康口服
液可剂量依赖性地抑制束缚-冷冻应激和无水乙醇引起的胃粘膜损伤 , 促进醋酸型溃疡的愈合 , 抑制胃酸分泌 ,降低胃酸酸
度和胃蛋白酶活性;减少热板引起的小鼠舔后足次数和乙酸引起的扭体次数。结论:胃安康口服液是一种有效的抗溃疡制
剂。
关键词:胃安康口服液;应激性溃疡;镇痛
中图分类号:R965.1　　　　　文献标识码:A
Effect of Weiankang Oral Liquid on Gastric Ulcer
①
ZHAO Ru-Hai② ,DU Jin-Song③ ,GENG Dong-Sheng ,HUANG Ze-Yang③ ,ZHOU Jun ,MA Fei③ ,SHI Jing ,WANG Wen
(② Institute Drug Control of Xin jiang Command ,Urumqi　830002 ,Xinjiang)
(③ 11st Hospital of PLA ,Yi ning　835000 ,Xinjiang)
ABSTRACT:Aim To study the effect of Weiankang oral liquid on gastric ulcer.Methods The models of restraint-cold
stress(RCS)gastric ulcer and absolute ethanol gavage gastric mucosal injury in mice;acetic acid impaired gastric ulcer in
rats were established;gastric secretion of acid and pepsin was made by pyloric liga tion;the means of hot plate and torsion
were used painkilling test.Results It was found that weiankang oral liquid inhibited the acute gastric mucosa injury in-
duced by RCS and absolute ethanol gavage in mice dose-dependently , as well as improved the healing process of chronic
gastric ulcer by acetic acid in rats.It reduced gastric secretion of acid and pepsin.It also decreased the licking rear feet
times of mice induced by hot plate and the torsion times of mice induced by acetic acid.ConclusionWeiankang oral liq-
uid is a effective antiulcer drug.
KEYWORDS:Weiankang oral liquid;Stress gastric ulcer;Painkilling
　　胃安康口服液是一种无糖成分的纯中药制剂 , 主要成份有黄芪 、党参 、元胡 、黄连 、良姜等味中药。
·178· 　解放军药学学报　2000年 8月　第 16卷　第 4 期　　　　Pharm J Chin PLA　Vol 16　 No 4　Aug2000　　　　　
①② 作者简介:赵汝海(1949-),男 ,副主任药师。中国药学会新疆维吾尔自治区药学会理事。基金项目:新疆军区 2000年科研资助课题 ,项目编号 2000-07。