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石蒜科含氮化合物及其生物活性研究进展



全 文 :石蒜科含氮化合物及其生物活性研究进展
陈旖湛,张锦文,赵 阳,刘 东*
(华中科技大学同济医学院附属同济医院 药学部,湖北 武汉430030)
摘 要:目的:介绍石蒜科生物碱、神经酰胺化学成分及药理研究进展。方法:查阅国内外近13年资料
进行分析和综述。结果:石蒜科植物含氮化合物种类繁多,具有抗肿瘤、抗老年痴呆等多种药理活性。
结论:石蒜科植物有效化学成分明确,药理活性丰富,进一步开发利用前景广阔。
关键词:石蒜科;生物碱;神经酰胺;生理活性
中图分类号:R284.2   文献标识码:A   文章编号:1673-2197(2013)12-0073-04
收稿日期:2013-07-08
作者简介:陈旖湛(1986-),女,华中科技大学同济医学院硕士研究生,研究方向为中药活性成分及制剂研究。
通讯作者:刘东,男,华中科技大学同济医学院附属同济医院主任药师,硕士生导师。E-mail:ld_2069@yahoo.cn。
Advances in Researches on Nitrogen-containing Compounds Pharmacological
Activities of Amarylidaceae Plants
Chen Yizhan,Zhang Jinwen,Zhao Yang,Liu Dong
(Tongji Hospital of Tongji Medical Colege,Huazhong University of Science and Technology,Wuhan 430030,China)
Abstract:Objective:To introduce the progress of research on chemical constituents and pharmacology activities of Amarylidaceae
plants.Methods:To consult the literature at home and abroad for recent thirteen years,then analyze and review these information.
Results:Amarylidaceae plants contain a variety of alkaloids,In pharma-cology activities,there are many aspects,including the ac-
tivity of antineoplastic and anti-senile dementia.Conclusion:It shows that the chemical constituents of Amarylidaceae plants are
clear and the pharmacological activities are abundant,deserving for continued research and further exploration.
Key Words:Amarylidaceae;Alkaloid;Ceramide;Biological Activity
  石蒜科(Amarylidaceae)植物约有100多属,分1 200
多种,广泛分布于温带,亚热带和热带地区。我国有17个
属,包括44个种和4个变种。该科植物多含有结构独特、生
物活性多样的生物碱类成分,迄今为止已分离得到500多
个,药理作用广泛,加兰他敏和氧化石蒜碱已用于临床。本
文对2000-2013年石蒜科植物生物碱类和神经酰胺类化
学成分和药理活性研究进展进行综述,为石蒜科植物的深
入研究和开发利用提供参考。
1 含氮化合物
近十年从石蒜科植物中分离得到的含氮化合物主要为
具有石蒜科生物碱骨架类型的生物碱和一些神经酰胺。
1.1 生物碱
Bi,Y.等[1]从丛花水仙(Narcissus tazetta L.)鳞茎粘
液中分离得到Narciclasine(水仙环素)1,为一种生长抑制
剂。Joshi,B.S.等人[2]通过单晶衍射确定Augustamine 2
的绝对构型。Mulholand,D.A.等[3]从薯蓣科Dioscorea
dregeana的块茎中分离得到了石蒜科生物碱Crinamine 3。
Hohmann,J.等人[4]从Sprekelia formosissima(火燕兰)和
Hymenocallis festalis(秘鲁蜘蛛百合)分离得到9个生物
碱,分别为Normaritidine 4,Trisphaeridine 5,Retazettine 6,
Haemanthidine 7,Haemanthamine 8,Lycorine 9,3-Epima-
cronine 10,Tazettine 11,Ismine 12。
Sener,Bilge经过对石蒜科植物的研究,从Crinum(文
殊兰属)bulbispermum 和Crinum moorei中分离得到了15
个石蒜科生物碱[5],分别为Crinine 13,6-Hydroxycrinamine
14,Crinamine 15,Epibuphanisine 16,Poweline 17,Epivit-
tatine 18,3-O-Acetylhamayne 19,Bulbispermine 20,Crina-
midine 21,1-O-Acetylycorine 22,Cheryline 23 以 及 8-
Ethoxyprecriweline 24和1-Epideacetylbowdensine 25。
Forgo,P.等[6]对Ismene festalis和Sprekelia formo-
sissima进行研究。借助高级多维核磁共振鉴定了9个化合
物结构,分别为 Trisphaeridine 5,Lycorine 9,Ismine 12,
Haemanthidine 7,3-Epimacronine 10,Retazettine 6,Tazett-
ine 11,Haemanthamine 8和(-)-8-Demethyl-maritidine 26。
Houghton,P.J.等人[7]从文殊兰属Jagus和glaucum
的鳞茎分离到Crinamine 3,Acetylcholine 27和 Bulbisper-
—37—
mine 20。活性最强的化合物为 Hamayne 28(扁担叶碱)。
在抗乙酰胆碱酯酶活性筛选的跟踪分离下,Orhan,I.[8]从
生长于土耳其的Galanthus elwesii,G.ikariae中分离得到
了8个石蒜科生物碱类化合物。分别为 Haemanthamine8,
Lycorine9,Tazettine11,Bulbispermine20,Pancracine29,
Crinidine30,Norgalantamine31和Galantamine32。
Wang,L.等[9]从红花石蒜中分离得到了7种生物碱,
Bicolorine33,Trisphaeridine5,8-O-demethylmaritidine34,
11-Hydroxyvittatine35,O-demethylycoramine36,O-dem-
ethylgalanthamine37和Galanthine38。
Zengwei Luo,Fuqian Wang等人[10]从该科植物葱莲分
离得到了15个生物碱,包括7个新生物碱类成分,N-meth-
ylhemeanthidine chloride 39,N-methyl-5,6-dihydropli-
cane40,O-methylnerinine 41,N-ethoxycarbonylethylcri-
nasiadine 42,N-ethoxycarbonylpropylcrinasiadine 43,N-
phenethylcrinasiadine 44,N-isopentylcrinasiadine 45。
Chien-Kuang Chen等人[11]从Crinumasiaticumvar.si-
nicum中分离鉴定了21种生物碱类化合物,其中5种为新
化合物。分别为1-epijosephinine 46,7-methoxycrinamabine
47,2-O-acetylcrinamabine 48,2-O-acetylbulbisine 49,1-O-
acetylbulbisine 50。
1.2 神经酰胺
吴志平等[12-13]从石蒜科植物葱莲的鳞茎中分离得到4
种新的神经酰胺类化合物,分别为Zephyranamide A 51,
Zephyranamide B 52,Zephyranamide C 53和 Zephyrana-
mide D 54。
表1 石蒜科植物中含氮化学成分
序号 化合物名称 来源植物名称 参考文献
1 Narciclasine  Narcissus tazetta L. 1
2 Augustamine  2
3 Crinamine  Dioscorea dregeana  3
4 Normaritidine
Sprekelia formosissima
Hymenocallis festalis

5 Trisphaeridine  4
6 Retazettine  4
7 Haemanthidine  4
8 Haemanthamine  4
9 Lycorine  4
10  3-Epimacronine  4
11 Tazettine  4
12 Ismine  4
13 Crinine
Crinum bulbispermum
Crinum moorei

14  6-Hydroxycrinamine  5
15 Crinamine  5
16 Epibuphanisine  5
17 Poweline  5
18 Epivittatine  5
19  3-O-Acetylhamayne  5
20 Bulbispermine  5
21 Crinamidine  5
22  1-O-Acetylycorine  5
23 Cheryline  5
续表1 石蒜科植物中含氮化学成分
序号 化合物名称 来源植物名称 参考文献
24  8-Ethoxyprecriweline  5
25
1-Epideacetylbow-
densine

26
(-)-8-Demethyl-mariti-
dine
Sprekelia formosissima  6
27 Acetylcholine
glaucum

28 Hamayne  7
29 Pancracine
Galanthus elwesii,G.
ikariae

30 Crinidine  8
31 Norgalantamine  8
32 Galantamine  8
33 Bicolorine
Lycorisradiatavar.ra-
diata

34  8-O-demethylmaritidine  9
35  11-Hydroxyvittatine  9
36 O-demethylycoramine  9
37
O-demethylgalan-
thamine

38 Galanthine  9
39
N-methylhemeanthidine
chloride
Zephyranthes candida
10
40
N-methyl-5,6-dihydro-
plicane
10
41 O-methylnerinine  10
42
N-ethoxycarbonylethyl-
crinasiadine
10
43
N-ethoxycarbonylprop-
ylcrinasiadine
10
44 N-phenethylcrinasiadine  10
45 N-isopentylcrinasiadine  10
46  1-epijosephinine
Crinumasiaticumvar.
sinicum
11
47  7-methoxycrinamabine  11
48  2-O-acetylcrinamabine  11
49  2-O-acetylbulbisine  11
50  1-O-acetylbulbisine  11
51 Zephyranamide A
Zephyranthes candida
12
52 Zephyranamide B  12
53 Zephyranamide C
Zephyranthes candida
13
54 Zephyranamide D  13
2 药理活性
石蒜科植物很早就作为药用植物,从中得到的生物碱
类化合物直接或经过结构改造用于治疗多种临床病症。研
究发现石蒜科生物碱有抗乙酰胆碱酯酶、抗肿瘤、抗菌消炎
等作用。
2.1 乙酰胆碱酯酶抑制活性
乙酰胆碱酯酶抑制剂又称为抗胆碱酯酶药,通过对乙
酰胆碱酯酶的可逆性抑制,达到使乙酰胆碱(ACh)在突触
处的积累,延长并且增加乙酰胆碱的作用,临床主要用于治
—47—
疗重症肌无力、青光眼和记忆减退及抗老年性痴呆等病症。
经研究发现石蒜科植物中多种含氮成分具有较强的胆碱酯
酶抑制活性。
Hammoda,H.M.等人[14]筛选了来源于石蒜科植物
并有望用于治疗老年痴呆的乙酰胆碱酯酶抑制剂,结果表
明石蒜碱和前多花水仙碱均有一定作用,加兰他敏在
10mg/mL的浓度下抑制率可达100% (IC50:1.08mM)。
Cahlikova,L.等[15]通过GC-MS从葱莲鳞茎提取物中
鉴定出4种已知的生物碱,并研究了葱莲提取物对乙酰胆
碱酯酶和丁酰胆碱酯酶的抑制活性,结果表明对乙酰胆碱
酯酶 HuAChE(IC50=35.9±3.5mg/mL)和丁酰胆碱酯酶
HuBuChE(IC50=190.9±8.2mg/mL)。
文殊兰属Jagus和Glaucum 的鳞茎提取物表现出胆碱
酯酶抑制活性,Houghton,P.J.等[7]从中分离到活性最强
的化合物为 Hamayne(IC50:250mM)和 Lycorine(IC50:
450mM)。
Elgorashi,E.E.等[16]经过对23种石蒜科生物碱乙酰
胆碱酯酶抑制活性测试,化合物1-O-acetylycorine(IC50:
0.96±0.04mM)表现出显著的抑制活性。其余化合物抑制
活性较差,并且发现这一系列的化合物中,石蒜碱类型的生
物碱活性最好。
Lopez,S.等人[17]以加兰他敏为参照,对23个石蒜科
生物碱进行了胆碱酯酶抑制活性的筛选。有7个表现出此
活性,其中Sanguinine的活性超过了加兰他敏,提取物中除
Narcissus assoanus以外均表现出胆碱酯酶抑制活性。
2.2 抗肿瘤活性
石蒜科生物碱类化合物具有抑制肿瘤细胞增殖活性的
作用。1964年发现石蒜科植物葱莲的提取物对KB细胞具
有显著的抑制活性。在后续研究中发现了对P-388细胞有
显著活性的反式秋水仙环素[18]。
Griffin,C.等人[19]研究发现Pancratistatin(水鬼蕉
碱)能够选择性诱导人体多种癌细胞的凋亡,而对正常细胞
无影响。研究中通过显微检查、酶水平评价和免疫印迹手
段研究了水鬼蕉碱对转移性前列腺癌(prostate cancer
DU145and LNCaP cel lines)的作用。表明水鬼蕉碱减弱
了癌细胞的转移能力并增强了自身的吞噬功能。
Griffin,Carly.等人[20]研究发现水鬼蕉碱诱导细胞凋
亡是作用于线粒体而不是DNA。经实验证明pancratistatin
降低了线粒体膜电位诱导细胞核的凋亡。其诱导细胞凋亡
不依赖于半胱天冬酶的活化作用。并首次报道了小鼠在体
移植结肠癌表现出显著的抑制活性,在3mg/kg的剂量下未
见肝肾毒性。
Lamoral-Theys,D.等人[21]通过对22个石蒜碱系列化
合物体外抗肿瘤活性研究,石蒜碱等6个化合物在微摩尔
水平表现出活性,且石蒜碱最强,石蒜碱对癌细胞的选择性
至少是正常细胞的15倍,且抗肿瘤活性是通过抑制细胞增
殖而非细胞毒作用。
Hohmann,J.等人[4]从Sprekelia formosissima(火燕
兰)中分离得到7个生物碱,从Hymenocallis festalis(祕魯
蜘蛛百合)分离得到5个生物碱。其中Tazettine,Lycorine,
Haemanthidine和 Haemanthamine测试了抗恶性细胞增殖
活性。显示出明显的抗增殖活性,Lycorine和 Haeman-
thamine通过干扰DNA和RNA的功能而起作用。
2.3 抗菌抗炎活性
Sener,B.等人[5]经过对石蒜科植物的研究,从Crinum
(文殊兰属)Bulbispermum和Crinum moorei中分离得到了
15个石蒜科生物碱。通过对环氧化酶(COX-1and COX-2)
和枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌相关的测试评
估其抗炎和抗菌活性。250mg/mL剂量下未观察到抗炎和
抗菌活性。
2.4 DNA结合效应
Schmeda-Hirschmann,G.等人[22]研究了与长春花碱
相同浓度下,20个石蒜科生物碱与DNA结合效应,其中9
个结合效应大于90%,为加兰他敏、网球花胺、石蒜碱、小星
蒜碱、多花水仙碱、漳州水仙碱、伪石蒜碱、Crinamine和
Smine。
2.5 其他
McNulty,J.等[23]通过对天然和半合成的石蒜科生物
碱类化合物进行细胞色素P4503A4(CYP3A4)抑制活性的
筛选,水仙环素在微摩尔水平显示出活性并且强于水鬼蕉
碱。
Onishi,Y.等人经研究发现石蒜科的部分生物碱对睡
眠时 段 超 前 综 合 征 (advanced sleep phase syndrome
(ASPS))有治疗作用。此类化合物的骨架类型与石蒜碱和
秋水仙环素一致[24]。Griffin,C.等[25]经研究发现误食石蒜
科植物引起眩晕呕吐等中毒症状的主要成分是石蒜碱。
毕玉蓉等人[1]从水仙鳞茎的分泌物中分离得到一种能
对白菜幼苗生长和种子萌发过程均有抑制作用的生物碱。
并推测此化合物对水仙自身起到调节和保护作用。
3 讨论
经成分及药理研究表明,石蒜科生物碱类成分就有广
泛的生物活性,其中一些生物碱,如加兰他敏和石蒜碱等已
经应用于临床。石蒜科植物品种繁多,分布地域广泛,药用
资源十分丰富,在抗肿瘤和神经退行性疾病研究方面意义
巨大。
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(责任编辑:余 婷)
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