全 文 ：Chinese Journal of New Drugs 2013，22(13)
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中国新药杂志 2013 年第 22 卷第 13 期
［基金项目］ 国家自然科学基金( 81073006)
［作者简介］ 宋德芳，女，硕士研究生，研究方向: 生药活性成分与质量评价研究。联系电话: 15295758797，E-mail: songdefang1988@ 126． com。
［通讯作者］ 李萍，女，教授，博士生导师，研究方向: 生药活性成分与质量评价研究。联系电话: ( 025 ) 83271379，E-mail: liping2004@ 126．
com。陈君，女，副教授，硕士生导师，研究方向:中药复杂成分的分析与活性评价。联系电话: ( 025) 83271379，E-mail: jinxin14@ 163． com。
·综述·
石蒜科生物碱的药理作用研究进展
宋德芳，石子琪，辛贵忠，李若倩，陈 君，李 萍
(中国药科大学天然药物活性组分与药效国家重点实验室，南京 210009)
［摘要］ 石蒜科植物富含生物碱，且大多为本科植物所特有。随着阿尔兹海默病发病率的升高，抗阿
尔兹海默病药物，尤其是以加兰他敏为代表的石蒜科生物碱的研究得到世界广泛关注。现代研究表明，石蒜
科生物碱数目众多、结构多样、生物活性广泛，具有抗中枢神经系统疾病、抗肿瘤、抗感染、抗炎及抗心脑血管
疾病等多方面药理作用。本文主要从以上几个方面综述石蒜科生物碱的药理作用研究进展，以期为抗阿尔
兹海默病、抗肿瘤等药物研发或先导化合物的发现提供依据。
［关键词］ 石蒜科;生物碱;阿尔兹海默病;肿瘤;药理作用
［中图分类号］ Ｒ961;Ｒ93 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734(2013)13 － 1519 － 06
Ｒesearch advances in pharmacological effects of Amaryllidaceae alkaloids
SONG De-fang，SHI Zi-qi，XIN Gui-zhong，LI Ｒuo-qian，CHEN Jun，LI Ping
(State Key Laboratory of Natural Medicines，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China)
［Abstract］ Amaryllidaceae plants are abundant in alkaloids． Nearly 500 alkaloids have been isolated from
the plants of family Amaryllidaceae． Ｒecent researches indicated that Amaryllidaceae alkaloids are structurally di-
verse and possess various pharmacological effects，including effects on central nervous system and cardiovascular
system，and anti-tumor，anti-infectious，anti-inflammatory effects，et al． Much attention has been paid to Amarylli-
daceae alkaloids because of their biological significances，especially effect on Alzheimers disease． In this article，
we have reviewed all of these biological activities of alkaloids from Amaryllidaceae．
［Key words］ Amaryllidaceae;alkaloids;Alzheimers disease;tumor;pharmacological effects
石蒜科植物属于单子叶植物纲，包含 85 个属
1 100 个种，广泛分布于热带、亚热带及温带地区，具
有较高的观赏价值和药用价值。石蒜科植物富含生
物碱，目前从石蒜科植物中分离得到了近 500 个生
物碱类化合物，按结构类型主要分为石蒜碱型(ly-
corine-type)、文殊兰碱型(crinine-type)、加兰他敏型
(galanthamine-type)、水鬼蕉碱型 (pancratistatin-
type)、高石蒜碱型(homolycorine-type)、水仙碱型
(tazettine-type)、车瑞灵型(cherylline-type)、孤挺花
定型(belladine-type)等［1］(见图 1)。石蒜科生物碱
因结构多样而具有多种生物活性，如抗中枢神经系
统疾病、抗肿瘤、抗感染、抗炎及抗心血管系统疾病
等，特别是在抗阿尔兹海默病(Alzheimers disease，
AD)、抗肿瘤等方面研究成果显著。近年来，石蒜科
生物碱得到人们的广泛关注，关于其药理作用的报
道也屡见不鲜，但对其药理作用的系统性报道尚显
缺乏。全面认识石蒜科生物碱的药理活性，并从中
发现先导化合物，对创新药物研发具有意义。因此，
本文对近年来报道的石蒜科生物碱的药理作用进行
综述，为其进一步深入研究打下基础。
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图 1 石蒜科植物生物碱主要结构类型
1 对中枢神经系统的作用
1． 1 抗 AD作用 AD是一种中枢神经系统退行性
变性疾病，主要与脑胆碱能神经递质传递障碍有关，
其主要病理表现为胆碱能神经元丢失、β-淀粉样蛋
白(Aβ)聚集及神经纤维缠结等。乙酰胆碱酯酶
(acetylcholinesterase，AchE)抑制剂及能减少 Aβ 产
生的物质均可在一定程度上缓解 AD的进程。
许多天然产物都具有 AchE 抑制活性，其中抑
制作用最显著的是石蒜科生物碱加兰他敏、O-去甲
加兰他敏及石松属生物碱石杉碱 A、石杉碱 B。氢
溴酸加兰他敏是一种选择性、可逆性、竞争性 AchE
抑制剂，也是第一个通过美国 FDA认证用于中轻度
AD治疗的石蒜科生物碱。对石蒜科生物碱的抗
AchE活性研究发现，加兰他敏型及石蒜碱型的活性
显著，明显强于其他类型的生物碱［2］。加兰他敏型
生物碱中 AchE抑制活性顺序为 O-去甲基加兰他敏
＞加兰他敏≈11-羟基加兰他敏。加兰他敏通过作
用于谷底部的活性位点，与酰基口袋(Phe288，
Phe290)及胆碱结合位点 Trp84 的吲哚环发生相互
作用而发挥 AchE 抑制活性。加兰他敏-AchE 复合
物分子中形成 2 个典型的氢键，一是加兰他敏分子
中的羟基与 Glu199 的氧原子形成的氢键，另一个是
活性位点 Ser200 的羟基、加兰他敏分子中甲氧基的
氧原子及 His440 的氮原子三者形成的氢键;加兰他
敏分子中叔胺基团并不与 Trp84 发生作用，分子中
环己烯环上的双键与 Trp84 可以发生 π-π键相互作
用［3］。López 等［2，4］对加兰他敏型生物碱体外抗
AchE的构效关系研究发现:适当位置上亲水基团的
增加有利于加兰他敏类生物碱与 AchE 的结合，增
强其抑制活性，且氮原子上烷基侧链取代基的长度
在一定的数量(n = 8 或 10)才能够最好的抑制
AchE。石蒜碱型生物碱中 1-O-乙酰基石蒜碱抗
AchE活性最好，是加兰他敏的 2 倍，而其类似物石
蒜碱、1，2-二乙酰基石蒜碱的活性则相差 100 倍。
Mcnulty等［5］对石蒜碱型的构效关系研究发现，完整
的吡咯并菲啶核是其抗 AchE 活性所必需的;芳香
化的 C环可以增强其抗 AchE 活性，如 assoanine 及
oxoassoanine均显示较强的 AchE 抑制活性［6］;A 环
的修饰对其 AchE 抑制活性影响不大，如伪石蒜碱
及石蒜碱的活性都不是很好;C2 位上小体积、极性
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氢键受体取代基(如乙酰基)的引入可能会降低其
AchE抑制活性，而大体积、亲脂性取代基(如叔丁
基二甲基硅烷)的引入则会增加其 AchE 抑制活性;
C1 位的乙酰化会显著增强 AchE 抑制活性，如 1-乙
酰基石蒜碱是目前为止发现的石蒜碱型生物碱中
AchE抑制活性最强的化合物。除了加兰他敏型和
石蒜碱型具有 AchE 抑制活性外，石蒜科其他类型
生物碱的抗 AchE 活性也有研究报道，如 Nair 等［7］
研究发现水仙明体外抗 AchE IC50为 78． 9 μmol·
L －1，显示中等强度的抑制活性;Pagliosa 等［8］研究
发现山小星蒜碱具有显著的抗 AchE 活性，活性较
加兰他敏稍低，而漳州水仙碱及小星蒜碱则无活性。
Adewusi 等［9］研究发现 6-羟基文殊兰胺，具有体外
抗 AchE 的活性，同时对人成神经瘤细胞(SH-
SY5Y)具有细胞毒作用。
石蒜科生物碱结构多样、数目众多，但仅加兰他
敏型和石蒜碱型 AchE 抑制活性显著，这可能与两
者具有相似的抗 AchE 药效基团有关。Elgorashi
等［5，10］研究发现两者可能与 AchE 的作用机制相
似:1-乙酰基石蒜碱中 C1 位上的乙酰基与加兰他敏
中的羟基具有相似的作用，通过与 AchE 分子形成
氢键而发挥作用;石蒜碱中的二氧甲叉基则相当于
加兰他敏中的甲氧基，主要占据 AchE 中的乙酰基
口袋。另外，除了 AchE抑制活性外，有的石蒜科生
物碱还能减少 Aβ 的生成，如 Kwon 等［11］研究发现
石蒜碱、扁担叶碱能减少 APPsw 突变的海拉细胞
(HeLa)中 Aβ 的生成，石蒜碱减少 Aβ42 产生的作
用更显著，且呈剂量依赖性;Li 等［12］研究发现加兰
他敏在低剂量(0． 3 μmol·L －1)时通过抑制 β 分泌
酶(BACE1)的表达来减少 Aβ 的产生，烟碱乙酰胆
碱受体 α7nAChＲ及蛋白激酶 C(PKC)、丝裂原活化
的蛋白激酶 p38(p38MAPK)、MAPK 激酶(MEK)等
第二信使分子可能参与了此过程;在高剂量(0． 9 ～
10 μmol·L －1)时则主要是通过刺激非 Aβ 形成途径
以减少供 β-分泌酶剪切的底物 APP 的生成来降低
Aβ的产生。辛利娟等［13］研究发现网球花定、加兰
他敏、1，2-二乙酰基石蒜碱和 1-O-乙酰基石蒜碱等
4 个化合物显示出极好的抗 AD 活性，具有缓解 Aβ
诱导的毒性作用，同时对细胞的生长和增殖均无毒
性作用，这在一定程度上与其抑制乙酰胆碱酯酶基
因 acel和 ace2 有关。
石蒜科生物碱抗 AD 活性显著，得到人们的广
泛关注。关于其抗 AD 的研究报道很多，大多集中
于抗 AchE 的构效关系及抗 AD 的作用机制研究。
抗 AchE构效关系的研究为石蒜科生物碱抗 AD 药
效基团的研究发现提供了基础，也为高效、低毒
AchE抑制剂先导化合物的发现及设计提供了可能。
AD的病因复杂，具有多因素共同作用的特点，迄今
为止，其发病机制尚未完全阐明，这也为石蒜科生物
碱抗 AD作用机制的阐明带来了困难。目前我们发
现石蒜科生物碱可作用于多种靶标，如抑制 AchE
活性、减少 Aβ的生成等发挥抗 AD 作用，这些研究
为多靶点抗 AD药物的开发研究提供了依据。
1． 2 抗抑郁、镇痛、抗癫痫作用 抑郁症的主要神
经病变是血清素能神经递质的减少，临床上 5-羟色
胺再摄取抑制剂(SSＲI)可用于抑郁症的治疗。血
清素转运蛋白(serotonin transporter，SEＲT)在 5-羟
色胺神经递质传递中起着非常重要的作用，是 SSＲI
的重要作用标靶。Stafford 等［6］研究发现石蒜科许
多生物碱，如布蕃君、布蕃明、车瑞灵、表布蕃素、表
维他廷、坡危灵、martidine 及 O-methylmartidine 等具
有很好的 SEＲT 亲和活性，因而在抑郁症的治疗方
面具有良好的应用前景。石蒜科生物碱中与 SEＲT
具有亲和力的主要是文殊兰碱型。车瑞灵、水仙花
碱、1-O-乙酰基石蒜碱分别是车瑞灵型、水仙花碱型
及石蒜碱型生物碱中惟一具有 SEＲT亲和力的生物
碱。Elgorashi等［14］对石蒜科生物碱 SEＲT亲和力的
立体化学研究发现，文殊兰碱型生物碱中桥亚乙基
对其活性无影响;石蒜碱型生物碱中 C1 /C2 位上
的-OH /-OAc是其与 SEＲT结合所必需的。另外，Da
Silva等［15］研究发现山小星蒜碱具有镇静、抗焦虑、
抗惊厥、抗抑郁等作用，可能是通过作用于中枢神经
递质受体系统，如 γ-氨基丁酸 A 受体(GABAA) ，而
发挥作用的。山小星蒜碱能减少运动行为的发生，
腹腔注射给药后，能减少戊巴比妥钠诱导的睡眠时
间，且呈剂量依赖性;对戊四唑引发的惊厥具有保护
作用。Citoglu等［16］研究发现石蒜碱具有镇痛活性，
与阿司匹林相比，能显著减少老鼠腹部抽蓄的次数。
2 抗肿瘤活性
自然界中许多生物碱类都具有抗肿瘤活性，石
蒜科生物碱的抗肿瘤活性也十分引人注目。在众多
结构类型的石蒜科生物碱中，石蒜碱型、水鬼蕉碱型
及文殊兰碱型生物碱的抗肿瘤活性最为显著，研究
报道也很多，下面我们将主要对这几种类型生物碱
的抗肿瘤药理活性和作用机制分别进行综述。
2． 1 石蒜碱型 石蒜碱型是一类具有吡咯并菲啶
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骨架的生物碱，其中石蒜碱是最早分离得到的单体
生物碱，Liu等［17 － 19］研究发现石蒜碱对多种肿瘤细
胞株，如人早幼粒白血病细胞(HL-60)、脑胶质瘤细
胞(U373)、人乳腺癌细胞(MCF-7)、小鼠黑色素瘤
细胞(B16F10)、转移性黑素瘤细胞(C8161)等均显
示良好的抗肿瘤活性，且作用机制与其抗增殖、细胞
凋亡诱导作用有关。石蒜碱的凋亡诱导作用主要是
通过触发线粒体凋亡途径来发挥作用。Goietseno-
ven等［19］对石蒜碱型生物碱的构效关系研究表明:
未经修饰的 C环、连接的 C /D环是其抗增殖活性的
重要结构特征，而二氧甲叉基环则是非必需的。
2． 2 水鬼蕉碱型 水鬼蕉碱型是以菲啶为基本骨
架的一类生物碱，主要通过抑制细胞生长、触发线粒
体凋亡途径而发挥抗肿瘤作用［20］。这类生物碱中，
水鬼蕉碱、3-表水鬼蕉碱、石蒜西定醇、反式二氢石
蒜西定醇及 7-脱氧反式西定醇均显示良好的抗肿
瘤活性。其中，水鬼蕉碱在亚微摩尔浓度水平可选
择性的诱导多种癌细胞凋亡，而对其他非癌细胞
(正常的成纤维细胞、内皮细胞等)无细胞毒性［21］。
石蒜西定醇在药理剂量、生理剂量均具有显著的抗
肿瘤活性，但在生理剂量时无毒副作用［22］。反式二
氢石蒜西定醇具有很好的抗肿瘤活性，且对人细胞
色素 P450 酶系 CYP3A4 活性无影响，对 CYP1A1，
CYP19 的活性亦无影响，这与水鬼蕉碱非常相
似［23］。McNulty等［24］对水鬼蕉碱型生物碱的构效
关系研究表明:闭合的内酰胺 B 环，闭合的 2，3，4-
三羟基取代的环己 C 环是水鬼蕉碱及其衍生物抗
肿瘤活性所必需的。
2． 3 文殊兰碱型 文殊兰碱型是以 5，10b-桥亚乙
基菲啶为骨架的一类生物碱，根据 5，10b-桥亚乙基
构型的不同，又可分为 α-5，10b-桥亚乙基型和 β-5，
10b-桥亚乙基型。Evidente 等研究发现文殊兰碱型
生物碱［25 － 26］，如文殊兰碱、文殊兰胺、6-羟基布蕃
君、6-乙氧基布蕃君、布蕃胺、网球花胺、网球花定、
文殊兰胺、安贝灵、josephinine、1，2-环氧安贝灵及
6a-羟基波叶碱均显示良好的肿瘤抑制活性。Berk-
ov等［19，27 － 28］对文殊兰碱型生物碱的构效关系研究
表明:C1，C2 双键的还原会降低其抗肿瘤活性，C6，
C8 及 C11 上的取代基会影响其细胞毒性，C6 位上
引入羟基并不影响其细胞毒活性，但 C-3β 甲氧基
被 C-3α羟基取代时则会显著降低其细胞毒活性，
C11 位上的羟基自由基及 α-5，10b-桥亚乙基是其抗
肿瘤活性必不可少的。
2． 4 水仙碱型 Zupkó 等［29］研究发现漳州水仙碱
对人癌细胞，如 MCF7、HeLa及表皮癌细胞(A431) ，
具有显著的抗增殖作用，作用强度可以和顺铂相比。
漳州水仙碱对人多药耐药基因(MDＲ1)转染的及未
转染的鼠淋巴瘤细胞抑制作用明显强于其他类型的
石蒜科生物碱。构效关系研究表明水仙碱分子中引
入的羟基会增强其细胞抑制作用。
总之，石蒜科生物碱骨架结构类型多样，抗肿瘤
活性也大不相同，在众多不同结构类型的石蒜科生
物碱中，水鬼蕉碱型在抗肿瘤方面的研究最受瞩目。
水鬼蕉碱型生物碱在抗肿瘤方面具有高效、低毒的
作用特点，具有发展成为高效、低毒、高选择性抗肿
瘤药物的潜力。
3 抗感染作用
3． 1 抗菌作用 石蒜科植物刺眼花(Boophone dis-
ticha)中分离出的文殊兰碱型生物碱布蕃君及 dis-
tichamine具有广谱抗菌活性，对革兰阳性菌(枯草
杆菌、葡萄球菌)、革兰阴性菌(大肠杆菌及肺炎克
雷伯菌)效果较好，对枯草杆菌的抑制活性是其他
3 种细菌的 2 倍，对细菌性病原体具有选择性抑制
作用［30］。
3． 2 抗寄生虫作用 Giordani 等［31］对石蒜碱及其
衍生物体外抗阴道毛滴虫活性研究发现，C2 位上月
桂酰酯化的石蒜碱衍生物的活性最好，且衍生物的
活性均优于石蒜碱。体外抗疟疾活性研究发现 6-
羟基网球花胺、网球花胺、石蒜碱对恶性疟原虫
T9. 96 抑制作用较强，加兰他敏、水仙花碱对恶性疟
原虫 K1 的抑制作用较弱，抑制作用强弱可能与其
结构差异有关［32］;网球花胺、6-羟基网球花胺对氯
喹敏感、氯喹耐受的恶性疟原虫都有很好的作用，网
球花定、pancracine、3-O-乙酰基去甲基加兰他敏及
1，2-O-二乙酰基石蒜碱具有体外抗罗得西亚布锥虫
的作用。恩其明、伪石蒜碱、网球花胺对罗得西亚布
锥虫，克锥虫及恶性疟原虫显示较好的活性，但并不
是通过与血红素作用而发挥作用的，其具体作用机
制还有待进一步研究［33］。
3． 3 抗病毒作用 石蒜碱对多种病毒具有抑制作
用，如流感病毒、人免疫缺陷病毒(HIV-1)、脊髓灰
质炎、柯萨奇病毒、塞姆利基河森林脑炎、麻疹、I 型
单纯性疱疹病毒、人肠道病毒 71(EV71)［34］等。石
蒜西定醇、水鬼蕉碱对黄病毒、布尼亚病毒等具有抑
制作用。漳州水仙碱有抗致癌病毒活性。三球定、
石蒜碱、高石蒜碱、网球花胺具有高抗病毒活性、低
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治疗指数，但是对鸟类成髓细胞性白血病病毒
(AMV)逆转录酶、HIV 逆转录酶均无抑制作用，表
明他们作用于不同的靶点［35］。
4 抗炎作用
石蒜碱抑制 ＲAW264． 7 细胞中脂多糖(LPS)诱
导的促炎症介质，如一氧化氮(NO)、前列腺素 E2
(PGE2)、肿瘤坏死因子 α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)
等的产生，抑制诱导型一氧化氮合成酶(iNOS)、环
氧化酶 2(COX-2)蛋白的表达，其作用强于地塞米
松，能提高脂多糖给药小鼠的存活率。其机制可能
是抑制了脂多糖诱导的 P38，STATs 途径的激活，但
并不影响 COX-2 基因的表达［36］。石蒜碱的抗炎作
用呈量效关系，0． 5 mg·kg －1抗炎作用不甚显著，
1. 0，1． 5 mg·kg －1给药时，与消炎痛类药物吲哚美辛
相比，可以显著减少角叉菜胶诱导的水肿。其作用
机制可能是抑制钙网蛋白诱导的凋亡作用，抑制促
炎症介质，如 TNF-α 的产生，以及自由基清除活性
(减少活性氧簇的合成、释放)等［15］。
5 对心脑血管系统的作用
二氢石蒜碱(dihydrolycorine，DL)是从石蒜科
植物中得到的一种异喹啉类生物碱，为吡咯骈啡里
啶的衍生物。研究表明其对乳鼠心肌细胞缺氧 /复
氧(H/Ｒ)损伤有保护作用，可能与其具有外周 α，β
受体拮抗及改善能量代谢作用有关。DL 对 H2O2
诱导 PC12 细胞氧化损伤具有保护作用，其作用机
制可能与减少活性氧簇(ＲOS)的产生和稳定线粒体
膜电位有关［37］。
6 其他作用
6． 1 植物防护剂 3-O-乙酰基石蒜西定醇对杂食
性昆虫斜纹夜蛾具有抗饲育作用，并影响千穗谷、筒
轴草、大黍、番茄等植物根的生长［38］。
6． 2 催吐作用 石蒜碱是石蒜科植物引起人、动物
中毒的主要因素，目前体外活性研究较多，而体内毒
性作用机制报道较少。石蒜碱的催吐作用机制为:
① 激活分布于大脑最后区、延髓等部位控制呕吐的
受体。② 高剂量皮下注射后引起的局部胃肠道
反应［39］。
7 结语
石蒜科生物碱具有广泛的生物活性，在抗阿尔
兹海默病、抗肿瘤等药物的研发或先导化合物的发
现方面具有重要价值及广阔的应用前景，石蒜科植
物应是今后新药研发中一个值得重视的资源。在抗
AD方面，加兰他敏型和石蒜碱型生物碱疗效最显
著，随着抗 AD 药效基团的不断发现及作用机理的
阐明，在石蒜科植物中发现新的抗 AD 药物先导化
合物也成为可能;在抗肿瘤方面，水鬼蕉碱型生物碱
的研究最受瞩目，这类生物碱在诱导癌细胞凋亡的
同时对正常细胞几乎无影响，具有开发为为高效、低
毒抗肿瘤药物的潜力。虽然石蒜科生物碱的研究已
经取得了一定的进展，但还不够深入全面。关于石
蒜科生物碱抗 AD、抗肿瘤方面的研究报道很多，但
多停留于单一靶点的研究，而中药具有多靶点、多成
分、多层次的作用特点，在今后的研究中应当注意这
一点，以更好地阐明石蒜科植物抗 AD、抗肿瘤的药
效物质基础及作用机制，为多靶点抗 AD、抗肿瘤药
物的研发提供依据。
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编辑:郭超伟 /接受日期:2013 － 02 － 21