全 文 ：Mitsunobu 反应合成新型岩白菜素含氮衍生物
毛泽伟， 张梦迪， 饶高雄 *
（云南中医学院， 云南 昆明 650500）
摘 要： 岩白菜素分别与四氢吡咯和二乙胺经 Mitsunobu 反应， 得到 2 个新的岩白菜素含氮衍生物（2a，
2b）， 并对反应条件进行了优化。 优化条件为： 偶氮二甲酸二异丙酯为偶氮试剂， n（岩白菜素）∶n（偶氮
二甲酸二异丙酯）∶n（仲胺）=1∶1.5∶2， 反应温度 45℃， 优化反应条件下合成收率分别为 54%和 48%。
关键词： Mitsunobu 反应； 岩白菜素衍生物； 合成
中图分类号： O625.6 文献标志码： A 文章编号： 1009-9212（2015）02-0050-03
Synthesis of Novel Nitrogen-containing Derivatives from Bergenin by Mitsunobu Reaction
MAO Ze-wei, ZHANG Meng-di, RAO Gao-xiong*
(Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)
Abstract： Two novel nitrogen-containing derivatives were synthesized by Mitsunobu reaction between Bergenin
and pyrrolidine or diethylamine . The reaction conditions were optimized . Under the optimized conditions
(n(Bergenin)∶n(DIAD)∶n(secondary amine)=1∶1.5∶2, 45℃), yields were up to 54% and 48% respectively.
Key words： Mitsunobu reaction; Bergenin derivatives; synthesis
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!
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!医药及中间体
第 45 卷第 2 期
2015 年 4 月
精 细 化 工 中 间 体
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
Vol. 45 No. 2
April 2015
1 前 言
岩白菜素为二氢异香豆素类化合物， 是从虎耳
草科植物岩白菜等草药中提出的活性成分， 又称为
岩白菜内酯、 虎耳草素等［3］， 因其具有较好镇咳和
抗溃疡作用， 被 《中华人民共和国药典》 收为镇咳
祛痰药。 鉴于岩白菜素低效、 低毒性的特点及其在
新药研发方面的诱人前景， 国内外对其进行了大量
构效关系研究 ［2-7］。 目前， 已上市的镇咳祛痰药物
苯丙哌林和喷托维林均含乙醇胺结构， 笔者以此出
发， 拟采用 Mitsunobu反应在岩白菜素分子中引入乙
醇胺单元， 希望得到具有更优药理活性的化合物。
岩白菜素 （1）分别与四氢吡咯和二乙胺经
Mitsunobu 反应 ［8］， 合成得到 2 个新的岩白菜素含
氮衍生物（2a，2b）， 化合物结构经 1H NMR 和 13C
NMR 确证， 并对反应条件进行了优化。 考察了偶
氮试剂、 温度、 物料配比等因素对反应的影响， 为
合成岩白菜素含氮衍生物提供方法学参考。
2 实验部分
2.1 合成路线
合成路线如下。
2.2 仪器与试剂
仪器： IKA-RCT 加热磁力搅拌器 （深圳市诺
基金项目： 云南省应用基础研究计划项目 （2013FZ088， 2014FZ087）。
作者简介： 毛泽伟 （1981-）， 男， 湖北汉川人， 讲师， 研究方向： 药物合成 （E-mail： ydmason@163.com）。
联 系 人： 饶高雄， 教授， 研究方向： 药物化学 （E-mail： rao13987124569@qq.com）。
收稿日期： 2015-01-08
联电子科技有限公司）、 YANACO 显微熔点仪 （亚
那科 （北京 ） 检测仪器贸易有限公司 ）、 Bruker
AM-300 核磁共振波谱仪 （四甲基硅烷为内标， 德
国 Bruker公司）。
试剂： 岩白菜素、 三苯基膦、 偶氮二甲酸二乙
酯 （DEAD）、 偶氮二甲酸二异丙酯 （DIAD）、 四氢
吡咯、 二乙胺 （干燥处理）、 四氢呋喃 （THF， 干
燥处理） （以上试剂均为 AR）。
2.3 化合物 2的一般合成方法
称取 656 mg （2 mmol） 岩白菜素和 787 mg
（3 mmol） 三苯基膦于 25 mL二颈瓶中， 在氮气保护
下， 加入 10 mL无水 THF溶解， 在冰水浴下依次滴
加 606 mg （3 mmol） DIAD和 4 mmol四氢吡咯或二
乙胺， 30 min后升至 45℃反应 15 h。 TLC检测反应
完成后， 真空抽浓缩。 残余物以 DCM ／CH3OH （v∶
v=6∶1） 为洗脱剂进行柱层析， 分离得到目标产物。
化合物 2a： 白色固体， 收率 54%。 m.p. 246~
249℃； 1H NMR （300 MHz， DMSO-d6）， δ： 8.97
（ s， 1H） ， 7.71 （ s， 1H） ， 6.36 （ s， 1H） ， 4.91
（d， J=5.4 Hz， 1H） ， 4.70 （d， J=5.4 Hz， 1H） ，
4.21 ~4.32 （m， 2H） ， 3.35 （ s， 4H） ， 3.27 ~3.31
（m， 3H）， 3.19 （s， 2H）， 2.82~2.97 （m， 3H），
2.02 （s， 4H）； 13C NMR （75 MHz， DMSO-d6）， δ：
164.09， 151.11， 147.55， 139.92， 117.90， 115.83，
108.82， 81.23， 79.68， 73.53， 72.04， 70.62， 61.02，
50.06. 49.43， 25.78。
化合物 2b： 灰白色固体， 收率 48%。 m.p.242~
244℃； 1H NMR （300 MHz， DMSO-d6）， δ： 8.95
（ s， 1H） ， 7.72 （ s， 1H） ， 6.34 （ s， 1H） ， 4.91
（ d， J =5.4 Hz， 1H） ， 4.71 （ d， J =5.4Hz， 1H） ，
4.24 （d， J=5.3 Hz， 1H） ， 4.14~4.20 （m， 1H） ，
3.53 （ q， J =7.3 Hz， 4H） ， 3.32 （ t， J =9.2 Hz，
1H）， 3.22-3.29 （m， 2H）， 3.02 （s， 2H）， 2.81~
2.90 （m， 2H）， 2.76-2.80 （m， 1H）， 1.28 （t， J=
7.2 Hz， 6H）； 13C NMR （75 MHz， DMSO-d6）， δ：
163.88， 150.23， 147.77， 140.02， 117.92， 115.81，
109.40， 81.60， 76.34， 73.25， 72.06， 70.29， 60.33，
50.12. 45.68， 13.21。
3 结果与讨论
3.1 偶氮试剂对反应收率的影响
偶氮二甲酸二乙酯 （DEAD） 和偶氮二甲酸二
异丙酯 （DIAD） 是 Mitsunobu反应最常用的偶氮试
剂。 在其它条件不变时， 考察了两种偶氮试剂对反
应的影响， 结果如表 1所示。
由表 1 可知， 两种偶氮试剂对反应的影响很
小， 考虑到试剂的安全性和稳定性， 选用 DIAD 进
行目标化合物的合成。
3.2 温度对反应收率的影响
以合成化合物 2a 为例， 在其他条件不变时，
考察温度对反应的影响， 结果如表 2。
由表 2 中可知， 在 45℃时， 反应效果较好。
温度低， 反应不完全， 温度过高， 会有副产物生
成， 均导致收率降低。
3.3 原料配比对反应收率的影响
为了提高原料的转化率， 考虑其它试剂过量的
情况下对原料配比进行选择， 考察不同比例下反应
收率的影响。 以化合物 2a为例， 结果见表 3。
由表 3可知， 当 n（岩白菜素）∶n（DIAD）∶n（四氢
吡咯）=1.0∶1.5∶2.0 时， 收率较好， 而增加 DIAD 和
四氢吡咯的量对收率的影响不大。 考虑到原料试剂
的经济性， 适宜的配比为 n（岩白菜素）∶n（DIAD）∶
n（四氢吡咯）=1.0∶1.5∶2.0。
表 3 反应原料配比对反应的影响
Table 3 Effect of different molar ratio on the yield
序号
1
2
3
4
n（岩白菜素）∶n（DIAD）∶n（四氢吡咯）
1.0∶1.5∶2.0
1.0∶1.5∶3.0
1.0∶2.0∶2.0
1.0∶2.0∶3.0
收率 ／%
54
56
56
58
表 2 温度对反应的影响
Table 2 Effect of temperatures on the yield
序号
1
2
3
温度 ／ ℃
25
45
回流
收率 ／%
33
54
51
表 1 两种偶氮试剂对反应的影响
Table 1 Effect of DEAD and DIAD on the yield
化合物
2a
2b
偶氮试剂
DEAD
DIAD
DEAD
DIAD
收率 ／%
52
54
49
48
51第 2 期 毛泽伟， 等： Mitsunobu 反应合成新型岩白菜素含氮衍生物
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4 结 论
采用 Mitsunobu 反应对新型岩白菜素含氮衍生
物进行了合成， 拓展了该类化合物的结构类型， 更
多衍生物的合成及活性研究正在进行中。
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52 第 45 卷精细化工中间体