全 文 ：1 前 言
岩白菜素是从虎耳草科植物岩白菜等植物中提
取出来的碳苷化合物， 又称为虎耳草素［1］， 因具有较
好镇咳作用， 临床上作为镇咳祛痰药使用。 另外，
由于岩白菜素具有毒性低、 不良反应小、 药效低、
体内代谢快［2］等特点， 其在新药研发方面具有潜在
的研究价值。 目前， 国内外对该化合物的构效关系
研究大多是针对羟基进行 ［3-7］。 孙科等 ［8-9］首次通过
Mannich 反应在岩白菜素分子中引入了链状仲胺片
段。 氮杂环化合物普遍具有良好的生物活性， 希望采
用该方法将氮杂环单元和岩白菜素连接起来， 得到具
有更优药理活性的氮杂环取代的岩白菜素衍生物。
笔者将岩白菜素（1）与甲醛水溶液和四氢吡咯
或哌啶经 Mannich反应， 合成得到 2 个新的岩白菜
素含氮杂环衍生物 （2a， 2b）， 化合物结构经 1H
NMR 和 13C NMR 确证， 并对反应进行了优化。 考
察了溶剂、 温度和时间等因素对反应的影响。
2 实验部分
2.1 合成路线
合成路线如下。
基金项目： 云南省应用基础研究计划项目 （2013FZ088， 2014FZ087）。
作者简介： 毛泽伟 （1981-）， 男， 湖北汉川人， 讲师， 研究方向： 药物化学 （E-mail： ydmason@163.com）。
联 系 人： 饶高雄， 教授， 研究方向： 药物化学 （E-mail： rao13987124569@qq.com）。
收稿日期： 2015-01-06
第 45 卷第 1 期
2015 年 2 月
精 细 化 工 中 间 体
FINE CHEMICAL INTERMEDIATES
Vol. 45 No. 1
February 2015
Mannich反应合成新型氮杂环取代岩白菜素衍生物
毛泽伟， 张梦迪， 饶高雄 *
（云南中医学院， 云南 昆明 650500）
摘 要： 岩白菜素分别与四氢吡咯和哌啶经 Mannich反应， 合成得到 2 个新的氮杂环取代岩白菜素衍生物
（2a， 2b）。 考察了溶剂、 温度和时间等因素对反应的影响。 在优化反应条件下， 2a 和 2b 的合成收率分别
为 48%和 44%。
关键词： Mannich反应； 岩白菜素衍生物； 合成
中图分类号： O625.6 文献标志码： A 文章编号： 1009-9212（2015）01-0031-02
Synthesis of NovelN-Hetercycle Substitued Bergenin Derivatives byMannich Reaction
MAO Ze-wei, ZHANG Meng-di, RAO Gao-xiong*
(Yunnan University of Traditional Chinese Medicine, Kunming 650500, China)
Abstract： Two novel N-hetercycle substituted derivatives were synthesized by Mannich reaction of Bergenin
with formaldehyde and pyrrolidine or piperidine. The effects of reaction conditions including solvent, temperature,
and reaction time were evaluated. Under the optimal reaction conditions, the yields of 2a and 2b were up to 48%
and 44%, respectively.
Key words： Mannich reaction; Bergenin derivatives; synthesis
!!!!!!!!!!!!
!
!!!!!!!!!!!!
!医药及中间体
2.2 仪器与试剂
仪器： IKA-RCT 加热磁力搅拌器 （深圳市诺
联电子科技有限公司）、 YANACO 显微熔点仪 （亚
那科 （北京 ） 检测仪器贸易有限公司 ）、 Bruker
AM-300 核磁共振波谱仪 （四甲基硅烷为内标， 德
国 Bruker公司）。
试剂： 岩白菜素、 甲醛水溶液、 四氢吡咯、 哌
啶、 甲醇、 乙醇、 异丙醇 （以上试剂均为 AR）。
2.3 化合物 2的一般合成方法
称取 656 mg （2 mmol） 岩白菜素于 25 mL 二
颈瓶中， 依 次加入 10 mL 乙醇、 1 mL 30%~40%甲
醛水溶液和 0.5 mL四氢吡咯或哌啶， 加热回流反应
8 h。 真空抽浓缩后， 残余物以 CDCl3-CH3OH （v∶
v=5∶1） 为洗脱剂进行柱层析， 分离得到目标产物。
化合物 2a： 白色固体， 收率 48%。 m.p. 247~
250℃； 1H NMR （300 MHz， DMSO-d6）， δ： 8.98
（ s， 1H） ， 7.74 （ s， 1H） ， 5.03 （ s， 2H） ， 4.91
（d， J=5.4 Hz， 1H） ， 4.72 （d， J=5.4 Hz， 1H） ，
4.21 ~4.29 （m， 2H） ， 3.37 （ s， 4H） ， 3.30 ~3.41
（m， 2H）， 3.14 （s， 3H）， 2.86~2.94 （m， 2H），
2.77~2.82 （m， 2H）， 2.01 （s， 4H）； 13C NMR （75
MHz， DMSO-d6）， δ： 162.77， 153.77， 146.78，
139.46， 117.58， 116.47， 115.05， 81.40， 78.87，
73.53， 72.27， 70.48， 61.02， 59.49， 54.09， 51.62，
50.32， 25.17。
化合物 2b： 白色固体， 收率 44%。 m.p. 248~
250℃； 1H NMR （300 MHz， DMSO-d6）， δ： 9.00
（ s， 1H） ， 7.73 （ s， 1H） ， 5.02 （ s， 2H） ， 4.92
（d， J=5.4 Hz， 1H） ， 4.73 （d， J=5.4 Hz， 1H） ，
4.26 （d， J=6.3 Hz， 1H） ， 4.18~4.23 （m， 2H） ，
3.34~3.39 （m， 4H）， 3.32 （t， J=9.6 Hz， 1H）， 3.15
（ s， 3H） ， 2.84~2.95 （m， 2H） ， 2.77 ~2.83 （m，
2H）， 1.62~1.69 （m， 4H）， 1.22 （s， 2H）； 13C-
NMR （75 MHz， DMSO-d6）， δ： 162.69， 153.92，
146.44， 138.99， 117.34， 117.01， 115.11， 80.67，
78.48， 73.48， 72.54， 71.12， 60.93， 59.42， 53.18，
52.03， 49.60， 24.82， 20.72。
3 结果与讨论
3.1 溶剂对反应的影响
Mannich反应多以醇、 乙酸和 1，4-二氧六环作
溶剂［10］， 考虑到岩白菜素的溶解性较差， 选用醇作
溶剂。 在其它条件不变时， 以合成化合物 2a为例，
考察了溶剂对反应的影响， 结果如表 1所示。
由表 1可知， 溶剂对反应的影响较大。 岩白菜
素在甲醇和乙醇中的溶解度较好， 有利于反应进
行； 在异丙醇和叔丁醇中溶解度较差， 不利于反应
的进行。 另外， 乙醇的沸点高于甲醇， 更能促进反
应进行。
3.2 温度对反应的影响
以合成化合物 2a 为例， 在其它条件不变时，
考察了温度对反应的影响， 结果如表 2所示。
由表 2可知， 温度对反应的影响很大。 在 25℃
时， 不发生反应； 升温后， 反应缓慢进行， 并以沸
点时反应效果最好。
3.3 时间对反应的影响
以合成化合物 2a 为例， 在其它条件不变时，
考察了时间对反应的影响， 结果如表 3所示。
由表 2可知， 时间对反应的影响很小。 当反应
时间≥8 h 时， 目标产物的合成收率达 48%， 且无
明显变化。
综上可以看出， 岩白菜素糖基部分空间位阻
大， 在温和的条件下利于反应的进行。
表 3 时间对反应的影响
Table 3 Effect of reaction time on the yield
序号
1
2
3
4
时间 ／ h
5
8
12
24
收率 ／%
40
48
48
49
表 2 温度对反应的影响
Table 2 Effect of temperatures on the yield
序号
1
2
3
温度 ／ ℃
25
50
reflux
收率 ／%
0
21
48
表 1 溶剂对反应的影响
Table 1 Effect of solvent on the yield
序号
1
2
3
4
溶剂
CH3OH
CH3CH2OH
i-Propanol
t-Butanol
收率 ／%
42
48
36
24
32 第 45 卷精细化工中间体
（下转第 35 页）
4 结 论
采用Mannich 反应合成了 2 个新型氮杂环取代
的岩白菜素衍生物， 为进一步合成该类化合物提供
了方法学基础， 更多反应条件优化和衍生物的合成
正在进行中。
参考文献：
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[10] 金卫红. Mannich 反应在药物合成中的应用 [J]. 浙江海洋学院
学报(自然科学版), 2003, 22(1): 52-59.
（上接第 32 页）
4 结 论
介绍了一种丁二醛的合成新方法。 以呋喃为原
料， 经溴化、 甲氧基化、 加氢还原和水解反应后合
成得到目标产品丁二醛， 脱溶得到化合物纯品。 含
量 98% （GC）， 总收率为 71% （以原料呋喃计）。
该路线工艺简便， 原料易得， 成本低廉， 产品含量
高。 该合成工艺在农药、 医药以及其他化工产品开
发领域， 具有重要应用前景。
参考文献：
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图 2 溶剂水的用量对收率的影响
Fig.2 Effect of the amount of solvent on the yield
35第 1 期 旷 东， 等： 无水丁二醛的制备方法