全 文 ：收稿日期:2008-01-02
作者简介:王毓炜 ,男 , 硕士研究生。研究方向:肿瘤免疫药
理 , E-mail:wyw1981@163.com
＊通讯作者:张洪泉 ,男 , 教授 ,博士生导师。研究方向:肿瘤
免疫药理。 E-mail:hqzhangyz@126.com
柑橘属植物中抗肿瘤活性成分的研究进展
王毓炜 ,张洪泉＊
(扬州大学 医药研究所 , 江苏 扬州 225001)
摘　要　芸香科柑橘属植物作为传统中药材一直受到普遍关注 ,尤其近年来对其在抗肿瘤方面的研究已成为国内
外研究的热点。综述了近年来国内外学者对柑橘类植物所含抗肿瘤活性成分的最新的研究进展 , 并分别对它们抗
肿瘤的作用机制进行了初步的探讨。
关键词　柑橘属植物;活性成分;抗肿瘤
中图分类号:S567　　　文献标识码:A　　　文章编号:1006-9690(2008)05-0010-04
ResearchAdvanceinAnti-tumorActiveConstituentsoftheCitrus
WangYuwei, ZhangHongquan
(DepartmentofPharmacology, InstituteofMedicineandPharmacy, YangzhouUniversity, Yangzhou
225001, China)
Abstract　AsakindofChinesetraditionalmedicine, theCitrusatractedgreatinterestsespecialyin
theseyearsbecauseofitsanti-tumoractivity.Thispaperreviewedresearchadvanceoflateyearsinanti
-tumoractivityoftheCitrus, anddiscussedthemechanicalpropertiesoftheposibleactiveconstitu-
ents.
Keywords　theCitrus;activeconstituents;anti-tumor
　　芸香科柑橘属植物包括柑橘 、柚 、橙 、柠檬等是
一类广为人们所喜爱的水果。作为传统中药材 ,柑
橘属植物也受到普遍的关注 ,具有较多的药理功效 。
其含有的一些植物化学物质(Phytochemicals)如类
黄酮类 、类萜 、类胡萝卜素类等更引起人们的注目 ,
尤其是对其中的一些抗肿瘤活性成分的研究已成为
近年来国内外研究的热点 ,现将近年来关于柑橘属
植物中抗肿瘤活性成分的研究做一综述。
1　类黄酮类(flavonoids)
类黄酮类是一大类化合物 ,在植物中广泛分布 ,
多以糖苷的形式存在 。柑橘属植物提取物中黄酮类
化合物有很多都具有抗肿瘤活性 ,多表现为选择性
的细胞毒作用 、抗增殖和诱导凋亡 [ 1] 。
近年来研究较多的是一类聚甲氧基黄酮(poly-
methoxyflavonoidsPMFs)如川陈皮黄素 (nobiletin)、
橘皮素(Tangeretin)、甜橙黄酮(sinensetin)等 ,此类
聚甲氧基黄酮类几乎是柑橘类所特有的 ,由于其黄
酮上的羟基为甲氧基所取代 ,使得其体内代谢能力
增强 ,极大的提高了其生物利用度 ,并且其抗肿瘤活
性也比相应的羟基黄酮显著提高 ,于是更加引人关
注[ 2] 。 MiyataY等在对人纤维肉瘤 HT-1080细胞
的体外研究中发现川陈皮黄素具有抑制肿瘤细胞转
移的作用 ,其作用机制是通过直接抑制分裂原活化
蛋白细胞外信号调节激酶(MEK)以及减少胞外信
号调节活化酶(ERK)的连续磷酸化作用从而抑制
了基质金属蛋白酶(MMP)在 HT-1080细胞中的表
达[ 3] 。 KawabataK等也研究发现川陈皮黄素能抑
制 MMP-7在结肠癌细胞 HT-29中的过表达从而
抑制肿瘤细胞的转移 [ 4] 。 MorleyKL等发现橘皮素
和川陈皮黄素都有抑制人乳腺癌细胞 MDA-MB-
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第 27卷第 5期
2008年 10月 　　　　　　　　　　　　　 中 国 野 生 植 物 资 源ChineseWildPlantResources　　　　　　　　　　 　Vol.27 No.5Oct.2008
435、MCF-7以及人结肠癌细胞 HT-29增殖的作
用 ,并使细胞周期在 G1期阻滞 ,但并不诱导肿瘤细
胞凋亡 ,停药后 ,细胞又回复增殖[ 5] 。 BrackME等
通过对人乳腺癌细胞 MCF-7/6的体外研究及对裸
鼠的移植研究 ,表明橘皮素不仅能通过上调 E-粘
附蛋白复合物在肿瘤细胞中的表达从而增强细胞间
的粘附能力防止侵入 ,还能下调 T-淋巴细胞及自
然杀伤细胞中的白介素 -2的受体的表达从而减少
这些免疫细胞的细胞毒作用 ,这使得橘皮素可以作
为他莫昔芬的辅佐剂 [ 6] 。
柚皮苷 (naringin)主要存在于柚(Citrusgran-
dis)、葡萄柚(Citrusparadisi)、和酸橙(Citrusauranti-
um)及其变种的果皮及果实中 ,是这些水果的苦味
物质之一 [ 7] 。有报道柚皮苷可以在不影响香烟中
致癌物质 NNK代谢的情况下 , 显著抑制 NNK对
DNA链的破坏。同时 , 由于 β -胡萝卜素会增强
NNK对 DNA链的破坏作用 ,柚皮苷可以降低这种
副作用 。另有报道柚皮苷可以降低肿瘤坏死因子
(TNF)的释放 ,从而降低脂多糖对肝脏的损伤 [ 8] 。
橙皮甙(hesperidin)广泛存在于柑橘属植物的
果皮中 ,一些资料报道 ,橙皮甙及其衍生物能抑制许
多诱变物引起的癌肿形成 。橙皮甙可以抑制由于接
种肿瘤细胞而导致的小鼠皮肤发炎 ,对于模型组小
鼠具有的口腔癌 、食道癌 、膀胱癌等有显著的抑制
作 。有研究认为橙皮甙是环氧 -2和一氧化碳合酶
的抑制剂 ,并推断这与其具有的抗炎症及抗肿瘤作
用有一定的关系 [ 9] 。
2　类柠檬苦素类((limonoids)
类柠檬苦素化合物是一类三萜类物质 ,主要存
在于柑橘属当中 ,是柑橘果汁中最主要的苦味物质
之一。多以配基或配糖体形式存在 ,两种形式的物
质都可以经由种子和柑橘果汁中分离纯化得到 ,且
配基的抗肿瘤潜力低于配糖体[ 10] 。目前已从柑橘
类中分离到 38种类柠檬苦素类似物 ,已证实其中的
8种具有抗癌活性 [ 11] 。 PouloseSM等发现柑橘类柠
檬苦素类似物具有体外抑制人成神经肿瘤细胞 SH
-SY5Y的活性 ,其作用机制主要通过诱导凋亡和
清除自由基活性 [ 12] 。TianQ, MilerEG等研究了 5
种类柠檬苦素类类似物(柠檬苦素 limonin;诺米林
nomilin;奥巴叩酮 17-β -D-吡喃葡萄糖苷 oba-
cunone17betaD-glucopyranoside, OG;诺米林酸 17
-β -D-吡喃葡萄糖苷 nomilinicacid17betaD-
glucopyranoside, NAG;柠檬苦素配糖体混合物 ali-
monoidglucosidemixture)对一系列人肿瘤细胞株
(HL-60、SKOV-3、HeLa、NCI-SNU-1、HepG2和
MCF-7)抑制增殖活性作用 ,结果发现 5种物质对
人乳腺癌细胞 MCF-7具有明显的增殖抑制作用 ,
且呈一定的剂量时间依赖关系 , 在较高浓度下
(100μg/mL)能诱导 MCF-7细胞凋亡 ,对其余各
肿瘤细胞则无明显增殖抑制作用 [ 13] 。 KelyC等评
估了柑橘成分中柠檬苦素 、诺米林对鼠的肝脏和小
肠谷胱苷酞转移酶(GST)的活性的影响 , GST是体
内主要的解毒酶系 ,它可催化谷胱苷酞与体内强亲
电子性的致癌物质结合 ,降低毒性增强水溶性 ,使之
成为水溶性物质易于从体内排出 。实验中 GST活
性呈剂量依赖性增加 ,并且诺米林可使肝脏和小肠
的 GST活性呈显著性的量效关系 。这个结果证明
了柠檬苦素类似物是解毒酶 GST的诱导剂[ 14] 。
MilerEG等研究了柠檬苦素配糖体有减轻 DMBA
诱导仓鼠口腔囊肿瘤的作用 ,其中柠檬苦素 17-β
-D-吡喃葡萄糖苷 (LG)抑制肿瘤形成率可达
55%,深入研究柠檬苦素类似物对 DMBA诱导口腔
癌的抑制 ,发现柠檬苦素类似物母核中 A环的改变
可导致抗肿瘤活性的丧失 ,而 D环的改变则没有任
何影响[ 15] 。
3　类胡萝卜素类(carotenoid)
柑橘属植物中含有丰富的类胡萝卜素类 ,包括
有 α-胡萝卜素 、β -胡萝卜素 、 β -隐黄素(β -
cryptoxanthin)、玉米黄素 (zeaxanthin)、番茄红素
((lycopene)、紫黄质(violaxanthin)、叶黄素(lutein)
以及 β -柠乌素(β -citraurin)等 ,不同种类的柑橘
属植物其含有的类胡萝卜素化合物也会有所不一
样 ,其中温州蜜橘中最主要的类胡萝卜素为 β -隐
黄素 ,而一些葡萄柚和红橘中则 β -胡萝卜素含量
较高 [ 11] ,番茄红素则存在于葡萄柚和红肉脐橙
中[ 16] 。类胡萝卜素作为一类具有广泛生理功能的
重要脂溶性维生素 ,其潜在的肿瘤预防和治疗作用
已受到广泛关注 ,李忠等用多种类胡萝卜素对雌激
—11—
第 5期　　　　　　　　　　　　　 　王毓炜 , 等:柑橘属植物中抗肿瘤活性成分的研究进展　　　　　　　　　　　　　
素受体阳性乳腺癌细胞 MCF-7的研究中[ 17] ,类胡
萝卜素的抑制作用表现出结构 、剂量和时间效应关
系 , β -胡萝卜素和番茄红素的抑制作用最强 ,而其
他 4种结构中含氧的类胡萝卜素抑制作用较弱 ,虽
然 β -胡萝卜素和番茄红素均对 MCF-7细胞有很
强的抑制作用 ,但这种作用并不是通过细胞凋亡 ,同
时 β -胡萝卜素也不影响细胞周期 ,而番茄红素的
抑制作用可能与细胞周期阻滞于 G2 /M期有关 ,深
入采用基因芯片的研究 [ 18]发现 , β -胡萝卜素处理
MCF-7细胞后可引起多种抗凋亡基因表达的下
调 ,抑制细胞信号转导和蛋白翻译合成基因的表达 。
因此 , β -胡萝卜素抑制乳腺癌细胞增殖的机制可
能包括诱导细胞凋亡 、抑制细胞信号与传递及蛋白
翻译合成等途径 。研究揭示了抑制乳腺癌细胞热休
克蛋白的表达 ,是 β -胡萝卜素抑制乳腺癌细胞增
殖的重要作用机制。
β -隐黄素是温州蜜橘中最主要的类胡萝卜
素 ,有报道称其抑制癌的促进阶段的活性是所有类
胡萝卜素中最强的 [ 11] , LianF等通过研究发现 β -
隐黄素能够抑制非小细胞肺癌细胞 A549,以及人支
气管上皮永生细胞 BEAS-2B的增长 ,并呈一定剂
量依赖性。其作用机制是通过抑制细胞周期蛋白
D1及细胞周期蛋白 E的水平 ,上调细胞周期抑制剂
P21的表达 , 从而是 G1/G0期的肺癌细胞数量增
加 , S期的肺癌细胞数量减少 。与抑制肺癌细胞增
长相一致的 , β -隐黄素可以下调 BEAS-2B细胞
中视黄酸 β受体的 mRNA的水平 ,尽管效果没有在
A549细胞中显著 [ 19] 。
番茄红素是报道较多的一种类胡萝卜素 ,其在
前列腺癌 、消化道癌及乳腺癌方面的研究引起人们
广泛的关注。人们为此进行了大量体类和体外实
验 。其作用机制主要表现为抗氧化和清除自由基作
用 ,诱导细胞间隙连接通讯 ,调控癌细胞增殖 ,增强
免疫细胞活性 ,抑制癌细胞转移增殖因子 α-TFG
的遗传表达等[ 16] 。
4　其　他
D-柠檬烯(D-limonene)是柑橘中最主要的
一种单萜化合物 ,广泛分布于柑橘类果皮中 ,是柑橘
类特有的芳香味的主要成分。很早以前柠檬烯有镇
静中枢神经兴奋作用 ,近年来 ,其抗肿瘤作用也逐渐
被人们所关注 , LuXG等通过建立人移植性胃癌裸
鼠模型观察 D-柠檬烯的抗肿瘤作用并探讨其作用
机制 ,证实 D-柠檬烯通过抗肿瘤血管生成及促凋
亡作用从而抑制肿瘤生长和转移 [ 20] 。JiJ等通过体
外实验进一步观察 D-柠檬烯的抗凋亡作用 ,研究
表明 D-柠檬烯体外诱导人白血病细胞 K562及 HL
-60的凋亡 ,其作用机制是通过提高 Bax蛋白的表
达 ,释放线粒体中的细胞色素 C(cytochromeC),增
加半胱天冬氨酸蛋白酶 -9(caspase-9)及裂解
caspase-3,从而使线粒体死亡的途径 ,达到诱导凋
亡的作用 [ 21] 。
吖啶酮生物碱 (acridonealkaloids)是一类重要
的生物活性物质 , 芸香科柑橘属植物是天然吖啶酮
的主要来源 ,至今已从柑橘属植物中分离得到 20多
种吖啶酮生物碱 , 它们在抗癌 、抗肿瘤 、抗病毒 、抗
疟疾和抗白血病等方面有重要作用 [ 22] 。吖啶酮具
有确定的抗癌和抗肿瘤活性 ,其作用原理如何 ,至今
没有统一的报道 ,对其活性机制的研究 ,结构不同化
合物其结果也不同 。
肿瘤是目前危害人类健康最严重的疾病之一。
近年来 ,肿瘤的发病率不断增高 ,逐渐成为人类健康
的大敌。肿瘤的防治已成为关系人类前途命运的问
题 ,为全世界医学界所关注。但目前的抗肿瘤药多
为化学合成药 ,存在着毒副作用大 、免疫抑制等不
足 ,寻找新的抗癌药物和方法 ,彻底治愈癌症已成为
医学研究的热点。由于中药与化学合成药物相比有
着取材方便 、价格低廉和毒副作用小等优点 ,从中药
中提取的抗肿瘤有效成分日益受到人们的重视 ,中
药及其有效成分抗肿瘤作用机制的研究已成为当今
医学研究的热点。柑橘属植物作为日常生活中较为
常见的水果 ,其优势更是不言而喻的 ,另外 ,柑橘产
业中产生的大量副产物如柑橘皮 、籽以及一些废液
中含有大量抗肿瘤活性物质 ,从此类副产物中回收
开发有用成分 ,既具有一定的经济效益 ,更具有广阔
的应用前景。
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