全 文 ：基金项目:国家自然科学基金资助项目(30960512)
作者简介:陈雪莲，女，硕士研究生 研究方向:中药与抗炎免疫药理 * 通讯作者:耿东升，男，主任药师，硕士生导师 研究方向:中药
与抗炎免疫药理 Tel /Fax:(0991)4975278 E-mail:dongsheng811@ sina. com
瘤果黑种草子总黄酮对慢性阻塞性肺病大鼠模型炎症的干预作用及机
制研究
陈雪莲，耿东升* (新疆军区联勤部药品仪器检验所，乌鲁木齐 830063)
摘要:目的 观察瘤果黑种草子总黄酮对慢性阻塞性肺病大鼠模型炎症的作用及其机制。方法 采用气管内滴入脂多糖
(LPS)后雾化吸入木瓜蛋白酶制备慢性阻塞性肺病模型大鼠后，分别连续灌胃给予低、高剂量的瘤果黑种草子总黄酮、水煎液
及氨茶碱 20 d，模型组和正常组大鼠给予蒸馏水作为对照组。观察各组大鼠的一般状况，HE 染色观察肺组织的病理形态学
改变，取支气管肺泡灌洗液(BALF)进行炎性细胞分类，酶联免疫分析法测定支气管肺泡灌洗液上清液白细胞介素-8、肿瘤坏
死因子-α和核因子-κB的含量水平。结果 瘤果黑种草子总黄酮(71. 5，286 mg·kg －1)可明显改善慢性阻塞性肺病模型大
鼠的一般状况，对其肺组织的病理变化有不同程度的减轻;支气管肺泡灌洗液中的巨噬细胞、中性粒细胞所占比例显著下降
(P ＜ 0. 01) ，白细胞介素-8、肿瘤坏死因子-α和核因子-κB的含量水平均降低(P ＜ 0. 01)。结论 瘤果黑种草子总黄酮对慢性
阻塞性肺病大鼠模型炎症具有抑制作用，其机制可能与减弱炎性细胞对脂多糖的反应，抑制炎症因子的合成和释放有关。
关键词:瘤果黑种草子总黄酮;慢性阻塞性肺病;大鼠模型;炎症细胞;炎症细胞因子;抗炎
doi:10. 11669 /cpj. 2014. 04. 008 中图分类号:Ｒ965 文献标志码:A 文章编号:1001 － 2494(2014)04 － 0294 － 04
Effect of Total Flavonoids from Nigella glandulifera on Inflammation of Chronic Obstructive Pulmonary
Disease Model Ｒats and Its Mechanism
CHEN Xue-lian，GENG Dong-sheng* (Institute for Drug and Instrument Control of Xinjiang Military Command，Urumqi
830063，China)
ABSTＲACT:OBJECTIVE To investigate the effect of total flavonoids from Nigella glandulifera (TFNG)on inflammation of chronic
obstructive pulmonary disease (COPD)model rats and its mechanisms. METHODS The COPD model rats was established by intratra-
cheal instillation of lipopolysaccha rides (LPS)with inhalation of papain. The model rats were administrated low and high dosage TFNG，
water decoction and aminophylline by ig for twenty consecutive days，the model and normal group with distilled water. The general situa-
tion of rats were observed and the rats lung tissue were obtained and stained with HE for histopathological examination，inflammatory cells
in bronchuoalveolus lavage fluid (BALF)were classified，the levels of inflammatory factors in BALF were measured by ELISA. ＲESULTS
TFNG (71. 5，286 mg·kg －1)could improve the general condition of COPD rats，and the pathologic changes of lung tissue were reduced
in different degree;the macrophage and neutrophil cells percentage in BALF，and levels of IL-8、TNF-α and NF-κB in BALF were signifi-
cantly decreased (P ＜0. 01). CONCLUSION TFNG can inhibit the inflammation of COPD model rats. The potential mechanism may be
related to reducing the reaction of inflammatory cells to LPS，and inhibiting the synthesis and release of inflammatory cytokines.
KEY WOＲDS:total flavonoids of Nigella glandulifera(TFNG) ;chronic obstructive pulmonary disease;model rats;inflammatory
cells;inflammatory cytokines;anti-inflammation
慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary
disease，COPD)是以不完全可逆性气流阻塞、气道慢
性炎症和气道重构为特征的疾病［1］，其发病机制较
为复杂且尚未完全阐明。目前认为气道慢性炎症反
应是造成 COPD的主要原因，炎症细胞的趋化、激活
及炎症因子的释放是 COPD气道慢性炎症的中心环
节［2］。近年来，COPD 的发病率和病死率在全球均
有明显上升趋势［3］，预计到 2020 年，COPD 全球死
亡率将从 1990 年的第 6 位上升到第 3 位［4］。目前
国内外尚未发现治愈 COPD的药物，因此，寻找新的
有效的治疗 COPD的药物成为国内外共同关注的问
题。瘤果黑种草子总黄酮(total flavonoids from Ni-
gella glandulifera，TFNG)是维药瘤果黑种草(Nigella
glandulifera Freyn)的干燥成熟种子中提取的化学组
分。本实验将采用脂多糖(LPS)加雾化吸入木瓜蛋
白酶建立 COPD大鼠模型，初步探讨瘤果黑种草子
·492· Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 4 中国药学杂志 2014 年 2 月第 49 卷第 4 期
总黄酮对 COPD炎症的干预作用及其机制。
1 实验材料
1. 1 药材与主要试剂
瘤果黑种草子购自新疆和田墨玉县，经新疆中
药民族药研究所研究员李晓瑾鉴定为 Nigella glan-
dulifera Freyn的种子，批号:2011308;总黄酮苷粉末
由课题前期对瘤果黑种草子采用体积分数 40%乙
醇回流提取，大孔树脂分离及聚酰胺树脂纯化而得，
总黄酮质量分数为 65%;瘤果黑种草子水煎液:称
取瘤果黑种草子 20 g，加入 240 mL蒸馏水回流提取
2 次，1. 5 h·次 － 1，合并滤液，浓缩至 1 mL药液含 1
g药材后加入蒸馏水配成相应浓度的给药溶液，由
新疆军区联勤部药品仪器检验所中药提取室提供。
戊巴比妥钠(25 g，中国医药集团上海化学试剂公
司，批号:F20030816) ;LPS(10 mg，美国 Sigma公司，
批号:L2880) ;木瓜蛋白酶(5 g，美国 Sigma 公司，批
号:20120630) ;氨茶碱(0. 1 g，四川锡成药业有限公
司，批号:11070203) ;大鼠肿瘤坏死因子(TNF)-α、
白细胞介素(IL)-8 、核因子(NF)-κB 酶联免疫分析
试剂盒(上海依科赛生物科技有限公司)。
1. 2 实验动物
SD大鼠，雄性，清洁级，180 ～ 220 g［新疆医科大
学实验动物中心，生产许可证号 SCXK(新)2011-
0004］。
1. 3 主要仪器
AB104 － N型电子天平(梅特勒-托利多仪器有
限公司) ;3K30 型低温超速离心机(美国 Sigma 公
司) ;HV －20 型无油空压机(济南浩伟实验仪器有
限公司) ;xMark酶标分析仪(美国 BIO-ＲAD公司) ;
CX31 光学显微镜(日本 OLYMPUS公司)。
2 方 法
2. 1 COPD大鼠模型制备、分组和给药［5-7］
模型制备:造模组于实验第 1、15 天，对大鼠 ip
0. 3%戊巴比妥钠溶液 0. 01 mL·g －1麻醉，后仰卧
位固定于操作台，在无菌条件下切开颈部正中皮肤，
钝性分离各层组织后暴露气管，1 mL 注射器针头刺
入大鼠气管软骨环间隙，缓慢注入 1 mg·mL －1 LPS
200 μL于气管内，正常对照组在相同条件下注入等
体积生理盐水，后即刻缝合切口并做消毒处理，注药
后将大鼠直立，左右旋转 3 min，使药液在肺部分布
均匀，清醒后常规饲养 3 d 后各组大鼠雾化吸入木
瓜蛋白酶 5 g·L －1，每次 10 min，隔日重复 5 次，造
模时间共 4 周。将 48 只大鼠随机分成 6 组(每组 8
只) ，分别为正常对照组、模型组、氨茶碱阳性对照
(71. 5 mg·kg －1)组，水煎液对照(650 mg·kg －1)
组，TFNG 低剂量和高剂量(71. 5、286 mg·kg －1)
组，ig给药 1 次·d －1，连续 20 d，正常对照组和模型
组 ig等体积的生理盐水。
2. 2 一般状况观察
观察各组大鼠在给药20 d期间体质量、毛色、活动
量、对外界的灵敏度、饮食、饮水、呼吸状态等状况。
2. 3 标本采集与处理［8］
采用 0. 3%戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉后，
股动脉放血处死动物。沿气管打开胸腔分离出肺组
织，结扎左侧支气管，将 3 mL 生理盐水由主支气管
注入右肺，用手轻揉捏肺脏约 30 s，随后抽取灌洗
液，重复 2 次，回收约 4 mL。取左肺 10%中性甲醛
固定后送病理。将灌洗液 4 ℃下以 1 500 r·min －1
低温离心 15 min，留取上清液 － 70 ℃冰冻，备检，余
液取细胞沉渣进行炎性细胞分类。
2. 4 大鼠 BALF中相关指标检测
各组大鼠 BALF离心后取细胞沉渣进行瑞士-吉
姆萨染色涂片，在光学显微镜下观察 100 ～ 200 个细
胞，然后对炎性细胞进行分类;采用 ELISA法检测各
组大鼠 BALF上清液中 TNF-α、IL-8和 NF-κB的含量
水平，各指标均严格按照试剂盒说明书操作测定。
2. 5 大鼠肺组织病理学观察
取左肺下叶用 10%中性甲醛固定，乙醇梯度脱
水，石蜡包埋，4 μm厚度连续切片 2 张，进行 HE 染
色，作病理切片检查。光学显微镜下观察大鼠肺组
织病理形态学改变并作比较。
2. 6 统计学处理
实验所得数据组间差异采用 SPSS17. 0 统计软
件进行单因素方差与秩和检验分析，实验结果用
(珋x ± s)表示，所有统计检验均为双侧概率检验，
以 P ＜ 0. 05(双尾)为差别有统计学意义。
3 结 果
3. 1 大鼠一般状况观察
正常对照组大鼠活泼好动，毛发光泽，进食、进
水正常，呼吸平稳，实验期间体质量稳定增加;模型
组大鼠拱背竖毛疲软，被毛萎黄有脱落，进食进水量
减少，活动性较差，精神萎靡，经常伴有咳嗽及喷嚏，
呼吸急促，体质量增长缓慢。TFNG 各给药组、水煎
液组和氨茶碱组大鼠的生存状况明显好于模型组。
3. 2 TFNG对 COPD大鼠 BALF中炎症细胞的影响
与正常对照组比较，COPD 模型组大鼠 BALF
·592·
中国药学杂志 2014 年 2 月第 49 卷第 4 期 Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 4
中巨噬细胞、中性粒细胞所占比例显著升高(P ＜
0. 01) ，淋巴细胞比例显著降低(P ＜ 0. 01) ;与模型
组比较，TFNG 71. 5、286 mg·kg －1组均可使巨噬细
胞、中性粒细胞所占比例显著降低(P ＜ 0. 01) ，淋巴
细胞比例显著升高(P ＜ 0. 01) ;与模型组比较，氨茶
碱对 BALF 中炎症细胞的作用同 TFNG 效果显著
(P ＜ 0. 01) ，水煎液无明显效果，结果见表 1。
3. 3 TFNG对 COPD大鼠 BALF中炎症因子含量的
影响
与正常对照组比较，COPD 模型组大鼠 BALF
上清液中 TNF-α、IL-8 和 NF-κB 的含量水平显著升
高(P ＜ 0. 01) ;与模型组比较，TFNG 71. 5、286 mg·
kg －1组 COPD 模型大鼠的 TNF-α 和 IL-8 的含量水
平显著降低(P ＜ 0. 01) ，TFNG 286 mg·kg －1组 NF-
κB 的含量水平显著降低 (P ＜ 0. 01) ，TFNG
71. 5 mg·kg －1组 NF-κB的含量水平明显降低(P ＜
0. 05) ;与模型组比较，氨茶碱对 BALF 中炎症因子
的作用同 TFNG 效果显著(P ＜ 0. 01) ，水煎液无明
显效果，结果见表 2。
3. 4 TFNG对 COPD大鼠肺组织病理形态学的影响
大体标本肉眼所见:正常对照组大鼠两肺外表
表 1 TFNG对 COPD大鼠 BALF中炎性细胞的影响 . n =8，珋x ± s
Tab. 1 Effect of TFNG on inflammatory cells in BALF of
COPD rats. n = 8，珋x ± s
Groups
Dose
/mg·kg － 1
Inflammatory cells were classified
Macrophage Neutrophils Lymphocyte
Normal － 0. 18 ± 0. 03 0. 11 ± 0. 01 0. 71 ± 0. 03
Model － 0. 34 ± 0. 021) 0. 20 ± 0. 021) 0. 45 ± 0. 031)
Aminophylline 71. 5 0. 22 ± 0. 022) 0. 15 ± 0. 022) 0. 63 ± 0. 022)
Water decoction 650 0. 30 ± 0. 02 0. 18 ± 0. 01 0. 52 ± 0. 07
TFNG 71. 5 0. 25 ± 0. 022) 0. 15 ± 0. 012) 0. 60 ± 0. 032)
286 0. 20 ± 0. 022) 0. 13 ± 0. 022) 0. 67 ± 0. 012)
注:与正常组比较，1)P ＜0. 01;与模型组比较，2)P ＜0. 01
Note:1)P ＜0. 01，vs normal group;2)P ＜0. 01，vs model group
表 2 TFNG对 COPD大鼠 BALF中 TNF-α、IL-8、NF-κB的影
响 . n = 8，珋x ± s
Tab. 2 Effect of TFNG on levels of TNF-α，IL-8，and NF-κB
in BALF of COPD rats. n = 8，珋x ± s
Groups
Dose
/mg·kg － 1
TNF-α
/ng·mL －1
IL-8
/ng·mL －1
NF-κB
/ng·mL －1
Normal － 0. 23 ± 0. 02 0. 49 ± 0. 07 0. 40 ± 0. 03
Model － 0. 37 ± 0. 051) 0. 98 ± 0. 051) 0. 86 ± 0. 241)
Aminophylline 71. 5 0. 27 ± 0. 032) 0. 59 ± 0. 062) 0. 52 ± 0. 132)
Water decoction 650 0. 33 ± 0. 05 0. 83 ± 0. 19 0. 65 ± 0. 13
TFNG 71. 5 0. 30 ± 0. 042) 0. 68 ± 0. 092) 0. 60 ± 0. 133)
286 0. 28 ± 0. 022) 0. 61 ± 0. 122) 0. 56 ± 0. 112)
注:与正常组比较，1)P ＜0. 01;与模型组比较，2)P ＜0. 01，3)P ＜0. 05
Note:1)P ＜0. 01，vs normal;2)P ＜0. 01，3)P ＜0. 05，vs model
光滑柔软，呈淡粉肉色，肺部体积大小适中，抽吸灌
洗液时弹性较好;模型组大鼠两肺外表粗糙略硬，呈
暗红偏紫并有凹凸不平苍白灶，肺部体积明显增大，
弹性较差。给药 20 d 后，氨茶碱组、水煎液组和
TFNG各治疗组大鼠双肺外表较光滑、弹性较好、体
积无明显改变，但与模型组比较总体改善明显。
光镜 HE染色所见:正常对照组支气管黏膜上
皮细胞排列整齐，支气管黏膜下未见明显炎细胞浸
润，肺泡壁完整，气管纤毛无损伤脱落，肺泡结构连
续，肺泡腔无扩大。COPD 模型组支气管黏膜上皮
变性坏死脱落，杯状细胞增生，局部有鳞状上皮化
生，炎细胞浸润(淋巴细胞为主) ，管壁肌层断裂，肺
泡腔、支气管腔有渗出物，肺泡壁肌层断裂、扩张融
合，肺组织结构破坏明显。给药 20 d 后，氨茶碱组、
TFNG 各治疗组大鼠炎性细胞浸润较少，有部分肺
泡扩张融合，有些肺泡腔有部分扩大，气管内黏膜纤
毛细胞数量较多，排列较整齐，肺组织结构破坏程度
明显减轻，但水煎液组改善效果并不明显，见图 1。
4 讨 论
COPD的病理特征是具有气道阻塞性特点的慢
性支气管炎和(或)肺气肿［9］。本实验在借鉴国内
图 1 大鼠肺组织 HE染色病理学观察(HE，× 100)
A －正常组;B －模型组;C － 71. 5 mg·kg － 1氨茶碱;D － 650 mg·kg － 1水煎
液;E －71. 5 mg·kg － 1总黄酮;F －286 mg·kg － 1总黄酮
Fig. 1 Pathological observation of lung tissue in rats by HE
staining (HE ×100)
A － normal;B － model;C － 71. 5 mg·kg － 1 aminophylline;D － 650 mg·kg － 1
water decoction;E －71. 5 mg·kg － 1 TFNG;F －286 mg·kg － 1 TFNG
·692· Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 4 中国药学杂志 2014 年 2 月第 49 卷第 4 期
外建立 COPD动物模型方法的基础上加以改进，采
用大鼠气管内注入 LPS 和雾化吸入木瓜蛋白酶联
合复制 COPD模型，LPS多次滴入大鼠气道，模拟气
道的反复感染。LPS 中主要成分是脂多糖(革兰阴
性菌的外膜结构) ，可引起气道上皮损伤，导致炎症
细胞激活及细胞因子的释放，是重要的致炎因子，诱
导气道炎症［10］。木瓜蛋白酶则可直接分解肺弹力
纤维而形成肺气肿［11］。实验结果证明，模型组大鼠
肺组织有巨噬细胞、中性粒细胞及淋巴细胞等炎性
细胞浸润，BALF中肺泡巨噬细胞、中性粒细胞所占
比例显著升高，且炎症因子 TNF-α、IL-8 及 NF-κB
的含量水平明显高于正常对照组;病理观察发现肺
泡间隔破裂，肺泡腔不规则扩大，肺泡相互融合成肺
大泡等病理改变均符合人类 COPD 发生发展的过
程，证实 COPD大鼠模型建立成功。本实验建立的
大鼠 COPD模型与单用吸烟所得模型不同，以肺部
感染为主;相对较传统的 SO2吸入更安全，与单用
LPS气道滴入相比更符合人类 COPD 的发病过程，
是较理想的 COPD动物模型，有利于科学研究。
COPD的慢性炎症一般表现在肺的不同部位有
肺泡巨噬细胞(AM)、T 淋巴细胞(尤其是 CD + 8)和
中性粒细胞(NEU)等炎性细胞的浸润且数量的增加，
肺泡巨噬细胞被认为是导致肺部炎症反应及组织破
坏的核心炎症细胞［12］。在 LPS 或有毒物质刺激下，
炎症细胞被激活在气道和肺泡内大量聚集，单核巨噬
细胞释放炎症介质 TNF-α，TNF-α又可以激活中性粒
细胞、巨噬细胞促进炎症颗粒释放，活化炎症细胞的
核因子-κB系统，促使炎性细胞因子的 mＲNA 转录，
合成炎性细胞因子如 TNF-α、IL-8 等，而这些炎症因
子又反过来活化炎症细胞，这样就形成了炎症细胞-
细胞因子之间的逐步放大环，促使炎症慢性化，破坏
肺的结构及促进中性粒细胞炎症反应［13］。实验结果
发现，COPD模型组大鼠 BALF中 TNF-α、IL-8 与 NF-
κB浓度与肺泡巨噬细胞、中性粒细胞所占比例呈正
相关，均比正常对照组高，说明炎症细胞及炎症介质
在 COPD发病过程中起着关键作用。淋巴细胞是在
长期的慢性炎症过程中产生，本实验建立 COPD模型
的方法经改进后造模时间缩短，未用烟雾或二硫化碳
长期刺激，因此与对照组比较，模型组大鼠 BALF 中
的淋巴细胞所占比例相对降低。经过 TFNG治疗后，
COPD模型大鼠肺组织病理改变程度明显减轻，肺泡
巨噬细胞、中性粒细胞所占炎性细胞比例与模型组相
比明显降低，表明 TFNG 对肺部炎症细胞巨噬细胞、
中性粒细胞有明显的抑制作用，因此在实验结果中淋
巴细胞所占炎症细胞的比例会相对升高;同时 TFNG
也降低了大鼠 BALF中 TNF-α、IL-8与 NF-κB的含量
水平，表明 TFNG能减轻 COPD过程中的炎症反应。
综上所述，本实验结果表明，瘤果黑种草子总黄
酮对脂多糖和木瓜蛋白酶诱导的 COPD大鼠模型炎
症有一定的抑制作用，推断其抗炎机制可能是:减弱
肺组织内的巨噬细胞对 LPS 的反应，降低了肺泡巨
噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞的浸润，减少炎症因
子的合成和释放，从而减轻气道炎症反应及肺组织
损伤的程度。本实验的结果可能将为 COPD的预防
和治疗药物提供新的选择。
ＲEFEＲENCES
［1］ ZHANG K，ZHANG Y，CHEN Y J，et al． Effects of Shenqi
Bufei Tang on expessions of NF-KB，MMP-9 and TIMP-1 in air-
way remodeling of COPD rat model with Lung-Qi deficiency syn-
drome［J］． China J Chin Mater Med(中国中药杂志) ，2008，
33(18) :2129-2132．
［2］ LIU Q M，LIU J Y ． The relationship between inflammatory cells
and the pathogenesis of COPD［J］． Chin J Pract Med (中原医
刊) ，2004，31(19) :39-41．
［3］ Ｒespiratory diseases，chronic obstructive pulmonary disease study
group of the Chinese Medical Association． Chronic obstructive
pulmonary disease diagnosis and treatment guidelines(2007 Edi-
tion) ［J］． Chin J Tuberc Ｒespir Dis (中华结核和呼吸杂志) ，
2007，30(1) :435-460．
［4］ CHAPMAN K Ｒ，MANNINO D M，SOＲIANO J B，et al． Epide-
miology and costs of chronic obstructive pulmonary disease［J］．
Eur Ｒespir J，2006，27(1) :188-207．
［5］ CAI J，GU Z L，JIANG X G，et al． Influence of total flavonoids
from Scutella-ria baicalensis on Bleomycin-induced pulmonary fi-
brosis in rats and its mechanism［J］． Chin Tradit Herb Drugs
(中草药) ，2012，43(1) :119-124．
［6］ MA N，CUI D J，LIANG Y J． To establish the model of chronic
bronchitis rats by intratracheal instillation of lipopolysaccharide
［J］． Chin J Tuberc Ｒespir Dis (中华结核和呼吸杂志)，1999，22
(6):371-373．
［7］ GＲOSS P E，TOLKEＲ M，BABYAK M，et al． Exprimental em-
physema:Its production with papain in normal and silicotic rats
［J］． Arch Environ Health，1965，11(1) :50-58．
［8］ XU H J，LI S Y，LIN Y E，et al． Effectiveness of cultured
Cordyceps sinensis combined with glucocorticosteroid on pulmona-
ry fibrosis induced by bleomycin in rats［J］． China J Chin Mater
Med(中国中药杂志) ，2011，36(16) :2265-2266．
［9］ DHULST A L，VEＲMAELEN K Y，BＲUSSELLE G G，et al．
Time course of cigarette smoke-induced Pulmonary inflamrnation
in mice［J］． Eur Ｒespir J，2005，26:204-213．
［10］ LIU L，TANG F，XU D S，et al． Shengdi injection on rat model
of lung inflammation induced by lipopolysaccharides［J］． China
J Chin Mater Med(中国中药杂志) ，2007，32(6) :526-528．
［11］ WANG L C，CHAI X J，LU X F，et al． Application of sequen-
tial carbon disulfide，research to establish a model of experimen-
tal emphysema in rats by inhaling papain［J］． Chin J Tuberc Ｒe-
spir Dis (中华结核和呼吸杂志) ，2002，25(8) :496．
［12］ BAＲNES P J，SHAPIＲO S D，PAUWELS Ｒ A． Chronic ob-
structive pulmonary disease:Molecular and cellular mechanisms
［J］． Eur Ｒespir J，2003，22:672-688．
［13］ LIU J Y，XIU Q Y ． Effect of cytokines in the pathogenesis of
chronic obstructive pulmonary disease［J］． Sect Ｒespir Sys For
Med Sci(国外医学呼吸系统分册) ，2005，25(6) :32-33．
(收稿日期:2013-06-06)
·792·
中国药学杂志 2014 年 2 月第 49 卷第 4 期 Chin Pharm J，2014 February，Vol. 49 No. 4