全 文 ：异紫堇啡碱对血管平滑肌钙内流和钙释放的影响＊
蒋青松1　黄燮南　孙安盛　吴　芹　谢笑龙
(遵义医学院药理学教研室 , 遵义　563003)
1997-08-13收稿 , 1997-11-11修回
＊贵州省科委基金资助课题 , No (94)3033
1 重庆医科大学药理学教研室 ,重庆　400046
作者简介:蒋青松 ,女 , 25岁 ,硕士;
黄燮南 ,男 , 54岁 , 教授 , 主要从事心血管药理的教学和
研究
中国图书分类号　R 284.1;R 972.4
摘要　目的　研究异紫堇啡碱(ISOC)对血管平滑肌钙内流
和钙释放的影响 ,以初步阐明其作用方式。方法　利用兔胸
主动脉螺旋条标本观察 ISOC 对去甲肾上腺素(NA)及 KCl
量效曲线的影响和对无钙液中 NA 、CaCl2 复钙 、咖啡因缩血
管效应的影响。结果　I SOC 10 μmol·L-1对 NA 的量效曲
线呈非竞争性拮抗作用 ,而对高钾的作用则不明显。在无钙
液中 , ISOC 100 μmol·L-1能明显抑制 NA 所致的收缩及复
钙后外钙内流诱发的收缩 , ISOC 10 及 30 μmol·L-1则只作
用于前者;各实验浓度的 I SOC 对咖啡因在无钙液中的缩血
管作用均无影响。结论　ISOC 抑制受体中介的钙释放和钙
内流 ,但不是典型的钙拮抗剂。
关键词　异紫堇啡碱;去甲肾上腺素;钙释放;钙内流;兔
胸主动脉
　　异紫堇啡碱(isoco rydine , ISOC)是从罂粟科植
物秃疮花(dicranostigma leptidium fedde)、紫金龙
(dactylicapnos scandens hutch)等中提取的一种生物
碱 ,具有明显的镇痛 、镇静 、缓解平滑肌痉挛等作用 。
据推测该作用可能系非特异性钙拮抗作用的结
果〔1 ,2〕 ,但缺乏直接的实验资料。本实验主要利用
兔胸主动脉螺旋条标本初步研究 ISOC 舒血管的作
用方式。
1　材料
1.1　动物　家兔 ,(2.3±0.4)kg , ♀♂兼用 ,由本
院动物中心提供 。
1.2　试剂　ISOC 由陕西省澄城县人民医院连秀峰
老师提供 ,配成 0.01盐酸水溶液 , pH 5.0 , 4℃贮存
备用;重酒石酸去甲肾上腺素注射液(noradrenaline
bitartrate , NA)系广州明兴制药厂产品;氯化钾系
重庆北碚化学试剂厂出品的分析纯试剂;咖啡因为
上海三联医药技术服务部分装 ,以无钙 Krebs液配
制。
1.3　仪器 　L-MS 2B 型二道生理记录仪(成都市
仪器厂);张力传感器(京华电器设备厂)。
2　方法与结果
2.1　ISOC对高钾和 NA量效曲线的影响　将兔击
昏后立即取出胸主动脉 ,制成 20 mm ×2.5 mm 的
螺旋条 ,置于含 Krebs液〔成分(mmol·L-1):NaCl
120 ,CaCl2 2.2 , KCl 5.4 ,MgCl2 1.0 ,NaHCO3 25.0 ,
Glucose 5.6 , pH 7.4〕20 ml 的浴槽中 37℃保温 ,持
续通以 0.95 O2+0.05 CO2 混合气体 ,静息负荷 2
g ,血管张力经张力传感器连接于 L-MS 2B型二道
生理记录仪上 ,经技术处理 ,该仪器的最大量程达 7
cm 以上。每隔 15 min 更换营养液 1 次 ,平衡 90
min后以累积浓度法给药。NA 和 KCl分别按 0.5
及 0.2对数单位递增至出现最大收缩反应 ,分别测
得量效曲线。用 Krebs液反复冲洗 ,稳定并待张力
恢复后 ,加入 ISOC 10 μmol·L-1 10 min 后 ,再分别
测 NA和 KCl的量效曲线。
　　ISOC 可抑制 NA(0.01 μmol·L -1 ～ 1 mmol·
L
-1)所致收缩 ,使 NA 的量效曲线明显右移 ,最大
反应压低(P<0.05 , n =8),其 pD2′为 4.15±0.10 ,
而同量 ISOC对高钾(10 ～ 80 mmol·L -1)所致收缩
几乎无影响 ,前后量效曲线几乎重合(P >0.05 , n=
8),见图 1 。
图 1　ISOC 1×10-5 mol·L-1对 NA(A)和 KCl(B)
量效曲线的影响( x±s , n=8)
○—○:对照组;★—★:加入 ISOC后
与对照组相比 , ＊P<0.05 , ＊＊P<0.01
·546· 中国药理学通报　Chinese Pharmacological Bulletin 　1998 Dec;14(6):546 ～ 8
表 1　ISOC对无钙液中 NA、CaCl2 、咖啡因缩血管效应的影响( x ±s)
最大收缩效应/ %
10 30 100
n
NA/(1μmol·L-1 　　 90.37±3.83＊ 　　 69.70±5.87＊＊ 　　 55.47±7.2＊＊＊ 6
CaCl2(2.2 mmol·L -1) 100.57±7.13 77.22±11.57 38.88±10.03＊＊＊ 6
咖啡因/ 30 mmol·L -1 105.75±10.39 95.08±13.03 98.78±12.18 4
　　各组以给 ISOC前的收缩效应为 100%,作自身配对 t 检验 , ＊P<0.05 , ＊＊P<0.01 , ＊＊＊P<0.001
2.2　ISOC对 NA及咖啡因在无钙液中缩血管效应
的影响
2.2.1　兔胸主动脉条 ,在正常 Krebs液给予 NA 1
μmol·L-1 ,重复 3次 ,收缩高度基本一致 。平衡 1 h
后 ,换用无钙 Krebs液(即将正常 Krebs液除去 Ca-
Cl2 ,并加入 EGTA 0.5 mmol·L-1孵育 3 min ,然后
加入等量 NA ,可见动脉条产生迅速而短暂的收缩 。
待其舒张并平稳后 ,累积加入 CaCl2 1.1 , 2.2 mmol·
L-1 。可见随 Ca2+浓度增加 ,动脉条再次收缩并达
峰值。以上为用药前对照 ,然后用正常 Krebs液反
复冲洗 ,平衡 1 h ,加入无钙 Krebs液同时分别加入
不同浓度 ISOC(10 ,30 ,100μmol·L-1),孵育3 min ,
重复上述实验 ,实验结束前再做 1次无钙 NA 收缩
对照 ,收缩高度与用药前对照基本一致 。
2.2.2　先在含正常 Krebs液的浴槽内加入 KCl 40
mmol·L-1使动脉条产生一定的收缩 , 再用无钙
Krebs液换正常 Krebs液 ,孵育 3 min 后 ,加入咖啡
因 30 mmol·L-1 ,见动脉条张力产生迅速而短暂的
收缩。以上为药前对照。用正常 Krebs液反复冲洗
并平衡 1 h后 ,重复上述实验 ,但在加入无钙 Krebs
液同时分别加入不同浓度 ISOC(10 ,30 ,100 μmol·
L-1)。实验结束前再做 1次无钙咖啡因收缩对照 ,
收缩高度与药前对照基本一致 。
　　表 1结果表明 ,在无钙液中 ,随着 ISOC 浓度的
增加 ,其对 NA所致收缩的抑制作用明显增强(P <
0.05 , n=6),而 ISOC 100 μmol·L-1对 NA 复钙后
诱发的收缩亦有抑制作用(P <0.05 , n =6)。由表
1可见 ,各实验浓度 ISOC对咖啡因所致收缩无明显
影响 。
3　讨论
迄今为止 ,对 ISOC的研究已有半个多世纪 ,但
有关其对心血管作用的原理尚不清楚。从实验结果
可见 , ISOC 能使 NA 的量效曲线明显右移 ,最大反
应压低 ,而对高钾的量效曲线无明显影响 ,即 ISOC
对NA缩血管作用的抑制明显强于对高钾的抑制 ,
提示 ISOC对电压依赖性钙通道相对不敏感 ,这一
特点与文献报道维拉帕米〔3〕及其它钙拮抗剂〔4〕对
KCl去极化肌条抑制作用具有较高的选择性相反 ,
故表明 ISOC 可能不是一个典型的钙拮抗剂。但
ISOC可非竞争性地拮抗 NA 的缩血管效应 ,考虑其
作用可能与抑制受体后某个中介环节有关 。在无钙
液中α-受体激动剂和咖啡因引起的快速而短暂的收
缩认为是细胞内 Ca2+释放所致〔5〕 ,将 CaCl2 加入浴
槽中引起的继续收缩认为是细胞外 Ca2+内流的结
果 。现在的研究发现〔6〕 ,细胞内 Ca2+的释放有肌醇
1 ,4 ,5-三磷酸(IP3)受体和(或)利罗丁(ry anodine)
受体-Ca2+-释放途径 。咖啡因作为研究利罗丁受体
-Ca2+-释放途径的一种工具药 ,主要通过后者起作
用 。高浓度 ISOC能明显抑制无钙液中 NA 及加入
外钙后 NA 所致的收缩 ,而相对低浓度 ISOC 仅对
内钙释放所致收缩有抑制作用 ,且二者对无钙液中
咖啡因引起的收缩均无明显影响。提示 ISOC可能
主要通过抑制 IP3 受体中介的钙释放起作用 ,对利
罗丁受体途径无明显影响 。另外 ,高浓度 ISOC 对
受体中介的外钙内流亦有抑制作用 。综上可见 ,
ISOC的扩血管作用可能与抑制钙释放及钙内流有
关 ,产生该效应的具体环节尚需进一步研究明确 。
参考文献
1　陈植和 ,张正仙 ,王懋德.异紫堇定对离体血管条的解痉作用.
中国药理学报 , 1982;3(4):240～ 2
2　陈植和 , 张正仙 ,王懋德.异紫堇定对离体胆囊和离体胆道口括
约肌的解痉作用.中国药理学报 , 1985;6(1):45～ 8
3　Janis RA , T riggle DJ.New developments in Ca2+ channel antago-
nist s.J Med Chem , 1983;26:775～ 85
4　Tow art R.Effects of nit rendipine(BAYE 5009), nifidipine , vera-
pami le , phentolamine , papaverine and minoxidi l on cont ractions of
i solated rabbit aort ic smooth muscle.J Cardiovasc Pharmacol ,
1982;4:895～ 902
5　Huang XN , Hisayama T , Takayanagi I.Endothelin-1 induced con-
traction of rat aorta:cont ributions made by Ca2+ influx and activa-
tion of contractile apparatus associated w ith no change in cytoplasmic
C a2+ level.Naunyn Schm iedebergs Arch Pharmacol , 1990;341
(1):80～ 7
6　Ehrlich BE , Kaftan E , Bezprozvannaya S , Bezprozvanny I.The
pharmacology of int racellular Ca2+-release channels.TiPS , 1994;
15:145～ 52
·547·中国药理学通报　Chinese Pharmacological Bulletin　1998 Dec;14(6)
前列腺素 E1 、川芎嗪合用对大鼠心肌缺血再灌注
损伤的保护作用＊
付润芳　冯国清　刘　洁　冯国毅1　翁世艾
(河南医科大学药理学教研室 ,郑州　450052)
中国图书分类号　R 284.1;R 972.2;R 977.6
摘要　目的　观察前列腺素 E1(31.25 μg·kg -1)与川芎嗪
(25 mg·kg-1)合用对大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响。方
法　麻醉大鼠冠脉结扎 30 min 后 , 再灌 60 min 诱发心律失
常 ,硫代巴比妥酸法和分光光度法分别测定 MDA、SOD 及
GSH-Px ,原子吸收光度法测定心肌细胞内 Ca2+含量。结果
　两药小剂量合用的效果优于各药较大剂量单用。联合用
药不仅更显著提高缺血再灌心肌 SOD、GSH-Px 活力(P <
0.01), 尚可显著降低 MDA、Ca2+及血清 CK-MB 含量(P <
0.01),防止缺血再灌室性心律失常的发生(P<0.01)。结论
　前列腺素 E1 与川芎嗪合用对心肌缺血再灌注损伤的保护
作用有显著的协同作用。其作用与提高自由基清除酶活性 、
抑制脂质过氧化反应和防止心肌细胞内“钙超负荷”有关。
关键词　前列腺素 E1;川芎嗪;心肌再灌注损伤;联合药物
疗法;心律失常;超氧化物歧化酶;谷胱甘肽过氧化物酶;丙
＊河南省卫生厅资助重点项目 ,No 95021
作者单位:1 郑州市电缆厂职工医院 ,郑州　450006
作者简介:付润芳 ,女 , 46岁 ,副教授 ,全国心血管药理学专业委员会
委员;
翁世文 ,女 , 66岁 ,教授 ,硕士生导师 ,曾在美国休斯顿贝
勒医学院研修 ,中国药理学会理事
二醛;肌酸磷酸激酶同功酶;钙
　　前列腺素 E1(prostag landin E1 ,PGE1)为廿碳不
饱和羟基脂肪酸的衍生物 , 川芎嗪(ligust razine ,
LT)是传统的活血化瘀中药川芎的重要有效成分之
一 ,近年来对它们在心血管系统方面的研究较多 ,文
献报道 , PGE1有稳定心肌细胞膜 ,阻止细胞内外离
子的异常分布 ,避免心肌细胞内 Ca2+超负荷 ,显著
降低再灌注心律失常的发生率〔1 ,2〕 ,川芎嗪具有扩
张血管 ,抑制血小板聚集 ,拮抗 Ca2+ ,抗自由基 ,显
著保护心肌缺血再灌注的损伤等作用〔3 ,4〕 。本实验
在 PGE1 、LT 分别单用对大鼠心肌缺血再灌注损伤
的保护作用研究基础上观察了二药单用剂量减半合
用对心肌缺血再灌注损伤的保护作用 ,并与较大剂
量单用作用进行比较。对其保护作用的可能机制进
行初步探讨 。
1　材料和方法
1.1　实验动物　Wistar大鼠 , ♀兼用 ,体重(240
±22)g ,由河南省实验动物中心提供 ,合格证号:
951003号 。随机分为:(1)空白对照组:(2)生理盐水
Effects of isocorydine on Ca2+ influx and Ca2+ release
in rabbit aortic smooth muscle
JIANG Qing-Song , HUANG Xie-Nan , SUN An-Sheng , WU Qing , XIE Xiao-Long
(Dept of Pharmacology , Zunyi Medical College , Zunyi　563003)
ABSTRACT　AIM 　To research the vasodilative
mechanism(s)of isoco rydine (ISOC), its effects on
Ca2+ inf lux and Ca2+ release in blood vessel smooth
muscle were investigated.METHODS　The ef fects
of ISOC on the concentration-contract ion curves fo r
noradrenaline(NA)and high potassium were com-
pared , and its effects on the contractions induced by
NA , CaCl2 and caffine in the Ca2+ f ree medium were
surveied w ith rabbit aortic st rips.RESULTS　ISOC
at 10 μmol·L-1 inhibited the concentration-contrac-
tion curve for NA , but not for high K+ , in a non-
competitive manner;the drug at 10 , 30 or 100μmol·
L
-1
suppressed the contraction induced by NA , but
no t by caf feine , in Ca2+ free medium.The contrac-
tions induced by additions of CaCl2 were also inhibited
by ISOC when its concentration w as at 100 μmol·
L -1.CONCLUSION　ISOC can inhibit the recepto r-
mediated Ca2+-inf lux and Ca2+-release , but it is not
a classical Ca2+ antagonist.
KEY WORDS　isocorydine;noradrenaline;Ca2+-re-
lease;Ca2+-influx ;rabbit ao rta
·548· 中国药理学通报　Chinese Pharmacological Bulletin　1998 Dec;14(6):548～ 50