全 文 ：书收稿日期:2015 － 08 － 04
作者简介:代霖霖(1987 －) ，男(汉族) ，安徽阜阳人，硕士，研究实习员，Tel:18055883198，E-mail:abcdll@ whu． edu．
cn;* 通信作者:李冬冬(1982 －) ，女(汉族) ，河南平顶山人，博士研究生，副研究员，主要从事抗肿瘤化
合物的设计合成研究，Tel:13821279148，E-mail:116446114@ qq． com。
文章编号:1005 － 0108(2016)02 － 0109 － 03 DOI:10． 14142 / j． cnki． cn21 － 1313 /r． 2016． 02． 005
二去水卫矛醇的合成
代霖霖，李冬冬* ，陶遵威
(天津市医药科学研究所，天津 300020)
摘 要:目的 研究二去水卫矛醇的合成工艺。方法 以植物提取的卫矛醇为起始原料，在 0. 16 mol·L －1溴酸
溶液中进行溴代反应得到二溴卫矛醇(DBD) ，DBD 和碳酸钾在叔丁醇中发生分子内消除反应得到二去水卫
矛醇(DAG)粗品，经重结晶得到 DAG 纯品，并采用正交实验设计法对实验中所涉及的温度、溶剂用量和碱的
用量等进行了优化。结果与结论 本法原料易得，反应条件温和，后处理简便，适合放大生产，总收率为 50%
左右，产品纯度和有关物质均符合中华人民共和国药典规定。
关键词:抗肿瘤药物;二去水卫矛醇;合成
中图分类号:Ｒ914 文献标志码:A
二去水卫矛醇(dianhydrogalactitol，DAG)是
一种新型己糖醇类抗肿瘤药物，其抗肿瘤活性主
要来自 α，ω-两个三元环氧结构的张力，它能在肿
瘤细胞 DNA 鸟嘌呤的 N7 和腺嘌呤的 N3 位上结
合，导致 DNA 的脱嘌呤和断裂，造成遗传密码错
误，抑制肿瘤细胞的增殖［1］，其对慢粒白血病有
较好的近期疗效，缓解率为 86%，对肺癌、多发性
骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对肺癌的有效率
仅低于氮芥、丝裂霉素 C 和甲氨喋呤，但毒性较
轻［2］。FDA 在 2011 年 11 月批准了二去水卫矛
醇作为孤儿药物针对胶质细胞瘤新适应症的
Ⅰ /Ⅱ 期临床试验，目前已完成临床Ⅰ期实验［3］。
1 合成路线
目前，国内尚无文献报道二去水卫矛醇原料
药的合成，国外的报道也不完备，本研究在文献
［4 － 7］基础上，以植物提取的卫矛醇(dulcitol)为
起始原料，在 0. 16 mol·L －1溴酸溶液中进行溴代
反应得到二溴卫矛醇(dibromodulcitol，DBD) ，
DBD 和碳酸钾在叔丁醇中发生分子内消除反应
得到 DAG 粗品，经过重结晶得到 DAG 纯品。同
时，作者采用正交实验设计法对实验中所涉及的
温度、溶剂用量和碱的用量等进行了优化研究。
合成路线见图 1。
Figure 1 Synthetic route of DAG
该合成方法原料易得，反应条件温和，后处理
简便，适合放大生产，总收率 50%左右，产品纯度
(＞ 97. 0%)和有关物质(＜ 2. 0%)均符合中华人
民共和国药典规定［8 － 10］。
2 合成实验
1H-NMＲ、13C-NMＲ 谱采用 Bruker AＲX － 300
MHz 核磁共振仪测定，TMS 为内标;卫矛醇由天
津市圭谷科技发展有限公司提供，含量(以干基
计)≥98%。所用试剂均为市售分析纯或化学
纯。
2. 1 二溴卫矛醇(DBD)的合成
于三口烧瓶中加入 400. 00 g(2. 20 mol)卫矛
醇、600 mL 溴酸溶液(0. 16 mol·L －1) ，氮气保护
下升温至 80 ℃，搅拌 7 h。体系降至室温后用冰
盐水冷却析晶，2 h 后抽滤，滤饼用蒸馏水打浆洗
第 26 卷 第 2 期
2016年4月 总 130期
中 国 药 物 化 学 杂 志
Chinese Journal of Medicinal Chemistry
Vol. 26 No. 2 p． 109
Apr. 2016 Sum 130
涤至中性，再用体积分数 95%乙醇打浆洗涤至滤
液无颜色，抽滤，滤饼减压干燥，得白色固体
(DBD)391. 05 g，收率 57. 8%。 1H-NMＲ(300
MHz，DMSO-d6)δ:3. 89(t，J = 6. 9 Hz，2H，2-H，5-
H) ，3. 57 ～ 3. 46(m，4H，1-H，6-H，3-H，4-H) ，
3. 40 ～ 3. 33(m，2H，1-H，6-H)。 13C-NMＲ(75
MHz，DMSO-d6)δ:78. 7(C2) ，77. 6(C5) ，73. 9
(C3) ，71. 6(C4) ，37. 1(C1，C6)。
2. 2 二去水卫矛醇(DAG)的合成
于三口烧瓶中加入二溴卫矛醇(DBD)50. 01g
(0. 16 mol)、碳酸钾 88. 00 g(0. 64 mol)、叔丁醇
500 mL，体系于 83 ℃ 搅拌 1 h。趁热过滤除去过
量碳酸钾，滤液减压浓缩，得 DAG 粗品，粗品不
经处理直接进行结晶。于粗品中加入 110 mL 正
丁醇，70 ℃ 加热至完全溶解，过滤，滤液自然降
温析晶，得 DAG 纯品 21. 40 g，收率 90. 20%。
1H-NMＲ(300 MHz，D2O)δ:3. 49 ～ 3. 34(m，2H，3-
H，4-H) ，3. 12(d，J = 2. 0 Hz，2H，1-H，6-H) ，2. 80
(t，J = 4. 2 Hz，2H，2-H，5-H) ，2. 70(dd，J = 4. 1，
2. 6 Hz，2H，1-H，6-H)。13C-NMＲ(75 MHz，D2O)
δ:72. 77(C-3，C-4) ，54. 11(C-2，C-5) ，46. 20(C-
1，C-6)。
2. 3 二去水卫矛醇(DAG)的精制
取二去水卫矛醇(DAG)纯品 10. 00 g 置于单
口烧瓶中，加入正丁醇和丙酮混合溶液(体积比
为 7∶ 3)60 mL，70 ℃ 加热至固体完全溶解，趁热
过滤，滤液自然冷却析晶，过滤，滤饼用石油醚洗
涤，减压干燥得 DAG 片状晶体 9. 56 g，收率
95. 6%。含量 ＞ 97. 0%［GC 法，色谱柱:Agilent
DB-35(30 mm × 0. 25 mm，0. 25 μm) ，进样口温
度:150 ℃，检测器温度:250 ℃，分流比:50∶ 1，进
样量:1 μL，直接进样，供试溶液:5 mg·mL －1］。
有关物质 ＜ 2. 0%［GC 主成分自身对照法，色谱
柱:Agilent DB-35(30 mm ×0. 25 mm，0. 25 μm) ，进
样口温度:150 ℃，检测器温度:250 ℃，分流比:
50 ∶ 1，进样量:1 μL，直接进样，供试溶液:
5 mg·mL －1，对照溶液:0. 05 mg·mL －1］。
3 DAG合成工艺考察
以 DAG 纯度为指标，固定 DBD 投量(50 g)
和反应时间(1 h) ，考察碳酸钾用量、反应温度、溶
剂用量 3 个因素对反应的影响，每个因素选择 3
个水平，按 L9(3
3)正交表设计考察实验。实验结
果见表 1。
综合碱的用量、温度、溶剂的量 3 种因素，该
反应最佳的条件为水平 1 条件(碳酸钾 88 g、反
应温度 83 ℃、溶剂叔丁醇 500 mL)。
在确定最佳反应条件后，制备了 3 批样品对
该工艺稳定性进行验证(表 2)。结果显示，收率
稳定，含量均符合中华人民共和国药典规定。
Table 1 Orthogonal experiment of the synthesis of DAG
Factor
Level
m(K2CO3)/g t /℃ V(t-butanol)/mL
m(DAG)/g
(Yield /%)
Purity /%
1 88 83 500 20. 05(84. 5) 97. 3
2 88 73 450 21. 40(90. 2) 95. 5
3 88 93 550 17. 55(74. 0) 90. 1
4 110 73 500 19. 75(83. 2) 97. 0
5 110 83 550 17. 50(73. 7) 90. 2
6 110 93 450 15. 66(66. 0) 82. 5
7 133 73 550 20. 10(84. 7) 93. 3
8 133 83 450 17. 47(73. 6) 84. 9
9 133 93 500 14. 72(62. 0) 88. 9
Table 2 Validation of optimum process
Experiments m(K2CO3)/g t /℃ V(t-butanol)/mL
m(DAG)/g
(Yield /%)
Purity /%
1 88 83 500 20. 56(86. 6) 98. 0
2 88 83 500 21. 20(89. 3) 97. 2
3 88 83 500 20. 34(85. 7) 98. 4
011 中 国 药 物 化 学 杂 志 第 26 卷
本文作者采用气相色谱法对上述 3 批样品
进行了有关物质测定，按照主成分自身对照法计
算有关物质的含量分别为 0. 93%、0. 98%、
0. 95%。本文通过正交试验优化了 DAG 的合成
条件，报道 DAG 粗品结晶及精制溶剂体系，串联
合成部分和样品含量及有关物质检测方法，制备
出符合中国药典相关规定的二去水卫矛醇样品。
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Synthesis of dianhydrogalactitol
DAI Lin-lin，LI Dong-dong* ，TAO Zun-wei
(Tianjin Institute of Medical and Pharmaceutical Sciences，Tianjin 300020)
Abstract:Dianhydrogalactitol was synthesized from bromination of natural dulcitol in 0. 16 mol·L －1 hydro-
bromic acid solution to afford dibromodulcitol，which was subjected to intramolecular elimination with potas-
sium carbonate，followed by recrystallization in n-butanol /acetone with satisfied overall yield. The content of
purity and related substances meet the requirements of Chinese Pharmacopeia.
Key words:antineoplastic drug;dianhydrogalactitol;synthesis
111第 2 期 代霖霖等:二去水卫矛醇的合成