全 文 ：天然产物研究与开发 Nat Prod Ｒes Dev 2016，28:424-428
文章编号:1001-6880(2016)3-0424-05
收稿日期:2015-08-12 接受日期:2015-12-03
基金项目:福建省教育厅 A类项目(JA13394);福建省卫生厅青年
基金(2013-2-132)
* 通讯作者 Tel:86-595-22136671;E-mail:qzwxywq@ 163． com
兖州卷柏乙醇提取物对食管癌细胞增殖及 NO- cGMP通路的影响
谢永华，温扬敏，罗彩林，杨维群*
泉州医学高等专科学校，泉州 362000
摘 要:采用体外培养人食管鳞癌细胞(EC-9706)，观察兖州卷柏乙醇提取物对食管鳞癌细胞增殖的影响，并检
测兖州卷柏乙醇提取物作用于食管鳞癌细胞后，一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶(NOS)、环鸟苷酸(cGMP)含量
的变化;同时，观察兖州卷柏乙醇提取物对培养小鼠肝细胞的影响。结果显示不同浓度兖州卷柏乙醇提取物能
不同程度地抑制食管鳞癌细胞的增殖，降低其细胞中 NO、NOS和 cGMP含量，且对培养小鼠肝细胞的损伤具有
保护效果。
关键词:兖州卷柏;食管鳞癌;NO;cGMP;肝细胞
中图分类号:Ｒ282． 71 文献标识码:A DOI:10． 16333 / j． 1001-6880． 2016． 3． 019
Effect of Selaginella involven Ethanol Extract on Proliferation
and NO-cGMP Pathway of Esophagus Squamous Carcinoma Cell
XIE Yong-hua，WEN Yang-min，LUO Cai-lin，YANG Wei-qun*
Quanzhou Medical College，Quanzhou 362000，China
Abstract:Selaginella involven，an herbal medicine，was traditionally used to treat cardiovascular diseases． In this study，
S． involven ethanol extract was applied to esophagus squamous carcinoma cell (EC-9706)cultured in vitro for evaluating
its effect of inhibiting EC-9706 proliferation． Meanwhile，NO-cGMP pathway as a potential key gateway was investigated
by determining the level variation of nitric oxide (NO)，nitricoxide synthase (NOS)and cyclic guanosine monophos-
phate (cGMP)in EC-9706，and hepatoprotective effects of S． involven were observed as well． The results showed that S．
involven decreased the levels of NO，NOS and cGMP in EC-9706 cells，and suppressed cell proliferation． In addition，S．
involven showed hepatoprotective effects on hepatic cell of mice cultured in vitro．
Key words:Selaginellae involven;esophagus carcinoma;NO;cGMP;hepatic cell
兖州卷柏(Selaginellae involventis，Sping)为卷柏
科植物兖州卷柏的全草。传统医学认为其性味辛、
甘、平、涩，微寒，主治湿热黄疸、痢疾、水肿、腹水、咳
喘、肺炎、小儿惊风、咳血崩漏、痔疮、烫伤等［1］。近
年来，对兖州卷柏活性成分提取及药理机制研究越
来越受到关注，现已从兖州卷柏中提取出抗肿瘤、消
炎、抗病毒、抗菌、抗氧化、降血糖血压等活性成分。
韩国东洋科学研究所以卷柏提取物为主要活性成
分，研制出预防与治疗骨质疏松症的药物，并申请专
利［2］。
一氧化氮(NO)是一种重要信号分子，在维持血
流和血管形成中发挥重要作用。基于 NO信号途径
开发了许多药物，其中最典型的是 Sildenafil(Vi-
agra，伟哥)的开发，影响数百万人的生活。Sildenafil
是治疗勃起功能障碍和肺动脉高压的药物。其机制
为:性兴奋后，阴茎海绵体释放 NO，NO 结合并激活
溶解性鸟苷酸环化酶 sGC，生成环鸟苷酸(cGMP)，
导致阴茎螺旋动脉血管内膜平滑肌舒张，增加血流
量而勃起。因此，基于 NO 信号通路是新型药物开
发的重要途径与思路［3，4］。本文研究兖州卷柏乙醇
提取物对人食管鳞癌细胞(EC9706)增殖及 NO-
cGMP 信号通路的影响，为探讨兖州卷柏抗食管癌
作用及机制提供实验依据。
1 材料与方法
1． 1 材料
兖州卷柏采自福建宁化县治平乡泥坑村，由泉
州市医药研究所苏齐主任医师鉴定。人食管鳞癌细
胞株 EC-9706 购自天呈科技生物公司。NO 和一氧
化氮合酶(NOS)测定试剂盒购自上海贝博生物公
司。cGMP测定试剂盒购自 Cayman chemical compa-
ny。DMSO、MTT、ＲPMI1640 培养基，小牛血清购自
赛默飞世尔科技公司(北京)。无水乙醇(西陇化工
股份公司)。
1． 2 实验方法
1． 2． 1 兖州卷柏乙醇提取物制备
取兖州卷柏全草除杂，水洗后晒干。放入粉碎
机粉碎 3 min成粉末。称取 30 g 兖州卷柏粉末，放
入 1000 mL玻璃瓶，加入固液比为 1 ∶ 30(g /mL)的
90%乙醇溶液。将玻璃瓶放置于超声波清洗机(功
率 400 W，频率 34 Hz) ，于温度 50 ℃条件下超声处
理 60 min后过滤，取上清液，减压蒸馏，得到乙醇提
取物浸膏。
1． 2． 2 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞增
殖的影响
人食管鳞癌细胞(Ec9706)用含 10%胎牛血清
的 ＲPMI-1640 培养液，在 5% CO2、37 ℃饱和湿度条
件下培养。收集对数生长期细胞，分于 96 孔板，调
整细胞浓度约为 6000 个 /孔。每孔分别加入含兖州
卷柏乙醇提取物 0(空白对照组)、0． 05、0． 1、0． 2、
0. 5、1． 0 mg /mL 的培养液中培养，另设一组含 1
mg /mL环磷酰胺(CTX)作为阳性对照。细胞分别
培养 12、24 和 48 h。按 CCK8 试剂盒说明书测定细
胞抑制率［5］。
抑制率(%)= (1-实验组吸光度 /空白对照组
吸光度)× 100%
1． 2． 3 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞
NO、NOS、cGMP含量的影响
人食管鳞癌细胞用含 10%胎牛血清的 ＲPMI-
1640 培养液，在 5% CO2、37 ℃饱和湿度条件下培
养。收集对数生长期细胞，分于 6 孔板，调整细胞浓
度约为 1 × 105 个 /孔。每孔分别加入含兖州卷柏乙
醇提取物 0(空白对照组)、0． 05、0． 1、0． 2、0． 5、1． 0
mg /mL的培养液中培养，48 h 后，吸取培养上清液，
按照 NO试剂盒说明书测定 NO 含量;收集细胞，按
照 NOS、cGMP 试剂盒说明书测定细胞 NOS、cGMP
含量。
1． 2． 4 兖州卷柏乙醇提取物对培养小鼠肝细胞的
影响
断头处死 1 只清洁级昆明小鼠，放入 75%乙醇
浸泡 3 min后带入细胞培养室。在无菌条件下解剖
获取小鼠肝脏。肝脏组织用 PBS 反复漂洗 4 ～ 5
次，充分剪碎至 1 mm3 小块;小块转至离心管，用
2%胰蛋白酶 37 ℃水浴消化 10 min(其间每 2 ～ 3
min 振摇离心管 1 次)。80 目网过滤，取滤液离心，
弃上清，加入细胞培养液，反复吹打混匀，离心，弃上
清;细胞分于 96 孔板，调整细胞浓度约 1 × 105 个 /
孔。置入 37 ℃、5% CO2 培养箱中培养，12 h 后更
换培养液。分别设置:①药物处理组，细胞加入 5
mmol /L的四氯化碳损伤培养 6 h 后。每孔分别加
入溶解于 DMSO 的兖州卷柏乙醇提取物 0(con-
trol)、1、5、10、20、50 mg /mL 的培养液中培养，48 h
后按 CCK8 试剂盒说明书测定吸光度(A药物组)。②
正常对照组，细胞不经过四氯化碳损伤培养 6 h 后，
加入等体积的 DMSO 的培养液中培养，48 h 后按
CCK8 试剂盒说明书测定吸光度(A正常组)。③模型
对照组，细胞加入 5 mmol /L的四氯化碳损伤培养 6
h后，加入等体积的 DMSO的培养液中培养，48 h 后
按 CCK8 试剂盒说明书测定吸光度(A模型组)。计算
肝细胞保护率［6］。
肝细胞保护率(%)=(A药物组-A模型组)/
(A正常组-A模型组)× 100%
1． 3 统计学方法
采用 SPSS11． 5 统计软件，结果比较采用单因素
方差分析。
2 实验结果
2． 1 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞增殖
的影响
兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞
(Ec9706)增殖的影响见图 1。从图 1 可以看出细胞
培养 24 h后，所有实验组与对照组(CTX)之间均无
显著差异(P ＞ 0． 05)。细胞培养 48 h后，与对照组
90
75
60
45
30
15
0
24% 48% 72
时间
Time(h)
生
长
抑
制
率
Gr
ow
th
%in
hi
bi
tio
n%
ra
te
(%
) CTX 0.05%mg/mL 0.1%mg/mL 0.2%mg/mL 0.5%mg/mL 1.0%mg/mL
图 1 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞增殖的影响
Fig. 1 Effect of S． involventis ethanol extract on proliferation
of esophagus carcinoma cell
注:与对照组(CTX)比较，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
Note:Compared with control (CTX) ，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
524Vol. 28 谢永华等:兖州卷柏乙醇提取物对食管癌细胞增殖及 NO-cGMP通路的影响
比较，兖州卷柏乙醇提取物 0． 5 mg /mL 实验组存在
显著差异(P ＞ 0． 05) ，而 1． 0 mg /mL 实验组存在极
显著差异(P ＜ 0． 01)。细胞培养 72 h 后，兖州卷柏
乙醇提取物 0． 5 mg /mL 和 1． 0 mg /mL 实验组与对
照组存在极显著差异(P ＜ 0． 01)。细胞培养 48 h
和 72 h后，随着兖州卷柏乙醇提取物浓度增加，肿
瘤生长抑制率增加。
2． 2 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞培养
上清液 NO含量的影响
从兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞培养
上清液 NO 含量的影响(图 2)可以看出，细胞培养
上清液 NO含量随乙醇提取物浓度增加而减小。与
空白对照组比较不同浓度的乙醇提取物均能降低细
胞培养液 NO含量。兖州卷柏乙醇提取物浓度为 0．
1 mg /mL时，实验组 NO 含量与空白对照组之间存
在显著差异(P ＜ 0． 05)。兖州卷柏乙醇提取物浓度
大于 0． 2 mg /mL时，实验组 NO 含量与空白对照组
之间均存在极显著差异(P ＜ 0． 01)。
0(Control)
NO
浓
度
NO
%co
nc
en
tra
io
n(
μ
m
ol
/L
) 7
6
5
4
3
2
1
0
0.05 0.1% 0.2% 0.5% 1.0
乙醇提取物浓度
Concentration%of%ethanol%extract(mg/mL)
图 2 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞 NO的影响
Fig. 2 Effect of S． involventis ethanol extract on NO of e-
sophagus carcinoma cell
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
Note:Compared with control，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
2． 3 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞 NOS
的影响
兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞 NOS
的影响见图 3。从图 3 可以看出，人食管鳞癌细胞
NOS活性随兖州卷柏乙醇提取物浓度增加而减少。
除兖州卷柏乙醇提取物浓度为 0． 05 mg /mL 的实验
组外，各实验组 NOS 活性均比空白对照组有所降
低。其中浓度为 0． 1 mg /mL时，实验组 NOS活性与
空白对照组之间存在显著差异(P ＜ 0． 05) ，而浓度
大于 0． 2 mg /mL时，各实验组 NOS活性与对照组之
间均存在极显著差异(P ＜ 0． 01)。
0(Control)
NO
S
活
性
NO
S%
ac
tiv
ity
(U
/L
)
0.05 0.1% 0.2% 0.5% 1.0
乙醇提取物浓度
Concentration%of%ethanol%extract(mg/mL)
12
10
8
6
4
2
0
图 3 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞 NOS的影响
Fig. 3 Effect of S． involventis ethanol extract on NOS of e-
sophagus carcinoma cell
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
Note:Compared with control，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
2． 4 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞
cGMP的影响
从兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞
cGMP的影响(图 3)可以看出，不同浓度兖州卷柏
乙醇提取物均能降低人食管鳞癌细胞的 cGMP 含
量。其中兖州卷柏乙醇提取物浓度为 0． 05 mg /mL
的实验组与空白对照组无显著差异，浓度为 0． 1
mg /mL的实验组与空白对照组之间存在显著差异
(P ＜ 0． 05) ，浓度大于 0． 2 mg /mL 的实验组 cGMP
含量与空白对照组之间存在极显著差异(P ＜
0. 01)。
0(Control)
cG
M
P
浓
度
eG
M
P%
co
nc
en
tra
tio
n(
pm
ol
/m
l)
0.05 0.1% 0.2% 0.5% 1.0
乙醇提取物浓度
Concentration%of%ethanol%extract(mg/mL)
0.35
0.30
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
图 4 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞 cGMP的影响
Fig. 4 Effect of S． involventis ethanol extract on cGMP of e-
sophagus carcinoma cell
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
Note:Compare with control，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
2． 5 兖州卷柏乙醇提取物对培养小鼠肝细胞的影
响
兖州卷柏乙醇提取物对培养小鼠肝细胞的影响
见图 5。从图 5 可以看出，兖州卷柏乙醇提取物对
原代培养小鼠肝细胞的损伤具有一定的保护作用，
624 天然产物研究与开发 Vol. 28
并且其肝细胞保护率随浓度增加而增大。其中兖州
卷柏乙醇提取物浓度为 20 mg /mL 和 50 mg /mL 实
验组肝细胞保护率与对照组之间存在显著差异(P
＜ 0． 05)。
0(Control)
肝
细
胞
保
护
率
H
ep
at
ic
%ce
ll%
pr
ot
ec
t%r
at
e(
%
)
1% 5
乙醇提取物浓度
Concentration%of%ethanol%extract(mg/mL)
40
35
30
25
20
15
10
5
0
10% 20% 50
图 5 兖州卷柏乙醇提取物对培养小鼠肝细胞的影响
Fig. 5 Effect of S． involventis ethanol extract on hepatic cell
of mice in vitro
注:与空白对照组比较，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
Note:Compare with control，* P ＜ 0． 05;＊＊P ＜ 0． 01
3 讨论
3． 1 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞增殖
的影响
食管癌是人类常见的恶性肿瘤之一，我国食管
癌发病率和病死率均居世界之首［7］。目前治疗食
管癌的主要方法是手术治疗，由于肿瘤容易发生复
发转移，单纯手术治疗食管癌患者 5 年生存率大约
只有 20%［8］。如何减少食管癌术后复发转移已成
为治疗食管癌的关键核心问题。虽然化疗药物辅助
治疗对减少食管癌术后复发转移有一定效果，但一
直未取得突破性进展。近年来，中医药在食管癌的
治疗中越来越受重视，临床研究表明中药治疗食管
癌在患者生存率、生存质量等效果均不亚于西药，但
化疗药物的价格昂贵、毒副作用大［9］。
中草药具有天然性、起效温和、毒副作用小、患
者依从性好且价格便宜等特点，在抗肿瘤新药的研
发中日益引人注目。兖州卷柏为卷柏科植物兖州卷
柏的全草，广泛分布于我国的西南及陕西、浙江、江
西、福建、台湾、湖北、广东、广西、西藏等地。兖州卷
柏的抗肿瘤效果越来越受关注，张昊等［10］研究兖州
卷柏四种黄酮类化合物对人肝癌细胞 HepG2 生长
的抑制活性，四种化合物均显示出比阳性对照(抗
肝癌药物甲氨蝶呤)具有更强的抑制活性。邱丹缨
等［11］研究也表明，兖州卷柏生物碱对小鼠 H22 肝癌
细胞具有较强抑制作用。本实验结果表明，不同浓
度兖州卷柏乙醇提取物均对培养 48 h 后的人食管
鳞癌细胞(Ec9706)的生长具有抑制作用，且对其生
长抑制率随兖州卷柏乙醇提取物浓度增大而增加。
此结论与我们前期有关兖州卷柏水提物对人食管癌
细胞的抑制效果相似［12］。
3． 2 兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞癌细胞 NO-
cGMP信号通路的影响
肿瘤的复发生长及转移需要新生血管形成以获
取血供，血管形成是肿瘤复发生长和转移的基础。
NO是一种重要信号分子，在维持血流和血管形成
中发挥重要作用。NO 是由一氧化氮合酶(NOS)氧
化 L-精氨酸产生的，可通过质膜扩散到临近细胞与
鸟苷酸环化酶(GC)结合，GC 催化产生环鸟苷酸
(cGMP) ，cGMP 作为信号分子激活蛋白激酶 G
(PKG) ，PKG分子活化后可降低细胞内的钙离子浓
度，调节 Cl-的分泌，从而介导血管扩张、抑制血小板
的活化、聚集和分泌等重要的细胞功能［13］。NO 对
肿瘤血管、淋巴管生成和肿瘤血液动力学的影响不
仅促进了肿瘤的生长，而且还增加了肿瘤的侵袭和
转移能力［14］。NO可抑制血管平滑肌细胞迁移，改
变微血管结构，通过调节血管生成，影响肿瘤浸润和
转移［15］。NO还能通过激活环鸟苷-磷酸途径抑制
细胞内钙离子释放，从而影响肿瘤侵袭与转移［16］。
本文通过研究兖州卷柏乙醇提取物对人食管鳞
癌细胞 NO-cGMP 信号通路的影响，探讨其抗肿瘤
机制。结果显示兖州卷柏乙醇提取物能降低人食管
鳞癌细胞 NO、NOS 和 cGMP 含量，且 NO、NOS 和
cGMP含量变化与兖州卷柏乙醇提取物浓度之间均
存在梯度关系。表明兖州卷柏可能通过减少食管鳞
癌细胞 NO、NOS 和 cGMP 的含量影响 NO-cGMP 信
号通路。而 NO-cGMP 通路与血管的形成有密切关
系，NO增加能促进 cGMP分泌，进而促进血管生成。
提示兖州卷柏可能有抑制肿瘤血管生成的作用。
3． 3 兖州卷柏乙醇提取物具有肝细胞保护作用
肝脏是药物代谢的主要场所，对于药物的代谢
作用无可替代，故也是药物损伤的主要器官之一。
化学抗癌药物在杀伤肿瘤细胞的同时也不同程度地
引起肝功能的损伤，影响治疗效果与预后。随着对
抗肿瘤药物体内安全性研究的不断认识和深入，抗
肿瘤药物引起重要器官毒性越来越受到关注［17，18］。
兖州卷柏作为中药对人肝炎的治疗应用已有悠久历
史，并取得良好治疗效果。林美珍［19］等使用兖州卷
柏治疗 20 例肝炎患者，结果疗效显著。本研究结果
724Vol. 28 谢永华等:兖州卷柏乙醇提取物对食管癌细胞增殖及 NO-cGMP通路的影响
表明，不同浓度的兖州卷柏乙醇提取物均对培养小
鼠肝细胞的损伤具有不同程度的保护效果，而且肝
细胞保护率随浓度增加而增大。提示兖州卷柏对肝
细胞损伤的保护作用可能也有利于肿瘤的治疗。至
于，其保肝作用的机制还有待进一步研究。
4 结论
采用体外细胞培养实验，研究表明不同浓度兖
州卷柏乙醇提取物不同程度地抑制人食管鳞癌细胞
(Ec9706)的增殖。兖州卷柏乙醇提取物能降低人
食管鳞癌细胞 NO、NOS 和 cGMP 的含量，并且对培
养小鼠肝细胞损伤具有一定的保护作用。
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