全 文 ： 2010年第 68卷 化 学 学 报 Vol. 68, 2010
第 3期, 205～210 ACTA CHIMICA SINICA No. 3, 205～210

* E-mail: yd277@126.com; Tel.: 010-66933325
Received August 30, 2009; revised September 18, 2009; accepted October 9, 2009.
国家自然科学基金(No. 30873385)、国家 973项目(No. 2006CB504705)和国家“重大新药创制”科技重大专项课题(No. 2009ZX09502-003)资助项目.
·研究论文·
乌头类双酯型生物碱对嗜热四膜虫生长的毒性效应微量热学研究
唐慧英 a,c 韩玉梅 a,b 鄢 丹*,a 张少锋 a,c 罗 云 a,b
肖小河 a 刘荣华 c 彭 成*,b
(a解放军中药研究所 解放军第三零二医院 北京 100039)
(b成都中医药大学药学院 成都 610075)
(c江西中医学院现代中药制剂教育部重点实验室 南昌 330004)
摘要 建立灵敏表征乌头类双酯型生物碱(DDA)对嗜热四膜虫生长代谢影响的评价方法. 采用微量热法, 在不同给药
条件下, 以表达功率-时间曲线(热谱曲线)的特征参数生长速率常数(k)、半数抑制浓度(IC50)、最大输出功率(Pmax)及达
峰时间(tp)和总产热量(Qt)为指标, 对嗜热四膜虫生长代谢程度进行客观地量化评价. 结果表明, 随着 3 种 DDA 浓度的
增加, 达峰时间 tp延长, 生长速率常数 k、最大输出功率 Pmax等随之降低, 且生长速率常数 k与相应的浓度间呈现良好
的线性关系: r 乌头碱＝0.9910 (IC50＝207.7 µg•mL
－1); r 新乌头碱＝0.9923 (IC50＝412.5 µg•mL
－1); r 次乌头碱＝0.9977 (IC50＝1497
µg•mL
－1). 同时由半抑制浓度 IC50得到 3种 DDA毒性的大小顺序: 乌头碱＞新乌头碱＞次乌头碱. 初步构效关系研究
表明, 在化合物C(3)上引入羟基(OH)以及N原子上引入乙基(CH2CH3)均可明显增加双酯型生物碱对嗜热四膜虫的毒性
作用.
关键词 微量热法; 双酯型生物碱; 嗜热四膜虫; 生长代谢
Microcalorimetric Investigation of Toxic Effects of Diester
Diterpenoid Alkaloids from Aconiti Class on
Tetrahymena thermophila BF5 Growth
Tang, Huiying
a,c
Han, Yumei
a,b
Yan, Dan*
,a
Zhang, Shaofeng
a,c

Luo, Yun
a,b
Xiao, Xiaohe
a
Liu, Ronghua
c
Peng, Cheng*
,b

(a Institute of Chinese Materia Medica, 302 Hospital of PLA, Beijing 100039)
(b College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 610075)
(c Key Laboratory of Modern Preparation of TCM (Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine), Ministry of
Education, Nanchang 330004)
Abstract The effect of diester diterpenoid alkaloids (DDA) from aconiti class on the growth of Tetrahy-
mena thermophila BF5 was investigated by means of the TAM III isothermal microcalorimetric system. The
extent and duration of toxic effects on the metabolism were evaluated by studying the growth rate constant
(k), half inhibitory ratio (IC50), maximum heat-output power (Pmax), peak time of maximum heat-output
power (tp) and total heat production (Qt). Experimental results showed that the value of tp increased with in-
creasing the concentration of DDA. Moreover, the value of k and Pmax were reduced with increasing the
concentrations of the three drugs. Furthermore, the growth rate constant (k) was linked to the concentration
of DDA: raconitine＝0.9910 (IC50＝207.7 µg•mL
－1
); rmesaconitine＝0.9923 (IC50＝412.5 µg•mL
－1
); rhypaconitine＝
0.9977 (IC50＝1497 µg•mL
－1
). The sequence of toxic effects of the three DDA is aconitine＞mesaconitine
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＞hypaconitine. It was suggested that the hydroxy group at C(3) and ethyl group connectted with nitrogen
could possibly improve the toxic effects of DDA on Tetrahymena thermophila BF5 growth.
Keywords microcalorimetry; diester diterpenoid alkaloid; Tetrahymena thermophila BF5; growth; me-
tabolism
乌头碱(Aconitine)、新乌头碱(Mesaconitine)、次乌
头 碱 (Hypaconitine) 等 双 酯 型 生 物 碱 是 毛 茛 科
(Ranunculaceae)乌头属(Aconitum)附子、乌头、草乌、
雪上一支蒿、侧子等药用植物强心、抗癌、止痛和抗炎
等功效的主要活性成分, 同时也是该类药材的主要毒性
成分[1], 常以此为评价指标进行质量控制[2]. 传统研究
方法如酸性染料比色法[3]、一阶导数光谱法[4]、薄层扫
描法[5]和反相高效液相色谱法[6]等已用于乌头类双酯型
生物碱(DDA)的含量测定和活性部位的评价, 但这些方
法往往存在评价指标单一、整体信息易缺失、与药效/
毒效相关性不强等局限. 因此, 客观灵敏对 DDA 药效/
毒效进行表征, 对于保证乌头属药用植物的质量标准控
制及临床用药安全具有重要意义.
微量热法(Microcalorimetry)作为一种简便、可量化
的测定热变化的方法而较广泛地应用于物理、化学和生
命科学等领域[7
～12]. 该方法主要是通过获得动态的生物
热动力学参数和热谱曲线(P-t)特征信息来表达微生物、
细胞、组织和器官等生物体在生长代谢过程中的微量热
变化(吸热或放热)规律, 具有实时在线、灵敏、高通量
和指纹特性等技术优势 . 嗜热四膜虫 (Tetrahymena
thermophila BF5)具有典型的真核细胞器, 其代谢功能
非常类似哺乳动物的肾和肝脏[13], 而且对许多环境中
有毒物质的响应比其他高等生物更为敏感、直接[14]. 当
外源性有毒物质存在时, 其种群传代时间趋于延长, 死
亡率增加, 能量代谢的动态特征也随之改变[15
～17].
本研究尝试将微量热法技术用于考察 DDA 对嗜热
四膜虫生长代谢的影响, 以借助嗜热四膜虫群体生长的
微量热参数如生长速率常数(k)、抑制率(I)、最大输出功
率(Pmax)等获取可反映其毒理学的重要信息; 同时结合
DDA 含有的共同母核—C19 二萜类生物碱, 分析其化
学结构与作用于嗜热四膜虫毒效间的关系, 进而可为类
似化合物潜在毒性的判断提供参考.
1 实验部分
1.1 实验仪器
TAMIII 多通道微量量热仪(Thermometric AB, 瑞
典), 配以 TAM Assistant数据采集和分析软件, 实验时
系统控温于 28 ℃, YXQ LS-B 全自动立式电热蒸汽灭
菌器(上海降拓仪器设备有限公司), BS210S型电子天平
(北京 Sartorious有限公司).
1.2 实验材料
嗜热四膜虫(Tetrahymena thermophila BF5), 由中国
科学院水生生物研究所提供. 蛋白胨培养基: 蛋白胨 10
g, 牛肉膏 5 g, NaCl 5 g, 溶于 1 L蒸馏水中, 调溶液 pH
为 7.2后分装, 121 ℃高压蒸气灭菌 30 min, 4 ℃放置备
用 . 乌头碱 (批号 072029406)、新乌头碱 (批号
79929203)、次乌头碱(批号 79829202)购于中国药品生物
制品检定所, 结构如图 1所示.

图 1 乌头类双酯型生物碱的化学结构式
Figure 1 Chemical structures of three DDA
1.3 实验方法
将嗜热四膜虫在培养基中培养至指数生长期, 采用
无菌操作将处于指数期的嗜热四膜虫接种于 50 mL 的
蛋白胨培养基中, 菌接种量为 2×103 cells/mL, 摇匀后
向每个安瓿瓶中精确加入 2 mL嗜热四膜虫培养基溶液,
然后加入一定量药液, 加盖瓶塞, 密封后先用安瓿提升
器将安瓿放入测量筒上半部的预热位置, 待试样被预热
20 min, 温度达到平衡一段时间, 然后把试样降落到测
量杯中进行检测. 记录热功率-时间曲线(P-t 图), 当曲
线重新返回基线时, 实验结束.
1.3.1 嗜热四膜虫生长代谢产热曲线的测定
图 2(a)为在恒温 28 ℃条件下, 嗜热四膜虫在未加
药时(即空白样品)生长代谢的热谱曲线. 参照微生物生
长代谢的一般规律[18,19], 可将嗜热四膜虫的热功率生长
曲线划分为四个阶段: a停滞期(lag phase)、b指数生长
期(log phase)、c 稳定期(stationary phase)和 d 衰减期
(decline phase).

No. 3 唐慧英等：乌头类双酯型生物碱对嗜热四膜虫生长的毒性效应微量热学研究 207



图 2 乌头类双酯型生物碱 28 ℃时对嗜热四膜虫代谢影响的 P-t曲线［对照 (a)、次乌头碱 (b)、新乌头碱(c)和乌头碱(d)］
Figure 2 The power-time curves of Tetrahymena thermophila BF5 growth with different concentrations of three DDA.［Blank (a),
Hypaconitine (b), Mesaconitine (c), Aconitine (d)］Tetrahymena thermophila BF5 was monitored by the microcalorimeter at 28 ℃
1.3.2 嗜热四膜虫生长速率常数的测定
嗜热四膜虫在指数生长期内, 其数量按指数规律增
加[20,21], 对该阶段进行数据处理有:
0 exp( )tn n kt＝
式中 t为指数生长期开始后的某一个时刻, nt和n0分别是
指数生长期 t时刻和开始时的四膜虫数, k为生长速率常
数.
假设每个嗜热四膜虫进行生长代谢时的热输出率
(W)是相同的, 则:
0 exp( )tnW n W kt＝ , 令 0 0; t tP nW P n W＝ ＝ 则
0 0exp( ) ln lnt tP P kt P P kt＝ 或 ＝ ＋ (1)
式中的 Pt就是热谱图中指数生长期内 t时刻的输出热功
率, 将图 2(a)热谱曲线的指数生长期取一系列的 Pt～t
数据进行线性拟合(采样点不低于 1500 个, 以客观评价
k 与 c 的相关性), 从该线性方程的斜率即可求出嗜热四
膜虫生长的速率常数 k＝24.30×10
－4 min
－1, 相对标准
偏差 RSD为 0.05%, 相关系数均大于 0.9900, 说明重现
性和相关性良好. 如表 1所示.
1.3.3 乌头类双酯型生物碱作用下嗜热四膜虫生长代
谢的“P-t”曲线测定
将不同浓度的 DDA的悬浮药液在同样条件下测定,
表 1 嗜热四膜虫在 28 ℃下的生长速率常数
Table 1 Growth rate constant k of Tetrahymena thermophila
BF5 monitored by the microcalorimeter at 28 ℃
Exp. No. 1 2 3 4 5 6
k×10
－4 (min
－1) 24.30 24.30 24.32 24.29 24.28 24.30
r 0.9969 0.9939 0.9954 0.9909 0.9900 0.9907
RSD(%) 0.05
r: Correlation coefficient.
记录, 分别得到不同给药条件下的热谱曲线, 如图 2(b),
(c), (d)所示. 结果显示, 随着浓度的增加, 达峰时间 t延
长, 生长速率常数 k、最大发热功率随之降低(如表 2所
示), 且生长速率常数 k与相应的浓度 c之间呈现良好的
线性关系: 乌头碱 k＝0.0021－4×10
－6c, r＝0.9910; 新
乌头碱 k＝0.0024－3×10
－6c, r＝0.9923; 次乌头碱 k＝
0.0034－1.46×10
－6c, r＝0.9977. 这些均可作为评价
DDA对嗜热四膜虫毒性强弱的客观指标.
2 结果与讨论
2.1 抑制率和半数抑制浓度的结果分析
定义药物对嗜热四膜虫生长代谢的抑制率 I%为
208 化 学 学 报 Vol. 68, 2010


表 2 乌头类双酯型生物碱影响嗜热四膜虫生长代谢的热力学参数( X ±SD, n＝6)
Table 2 The values of k, peak time tp, maximum heat-output power Pmax, total heat production Qt and inhibitory ratio I of Tetrahymena
thermophila BF5 with different concentrations of three DDA ( X ±SD, n＝6)
化合物 c/(µg•mL
－1) k×10
－4/min
－1 t/min Pmax/mW Q/J I/%
— 24.30±0.01 725±1.71 0.120±0.0021 69.3±0.04 —
空
白


50 19.44±0.08 779±1.79 0.118±0.0028 61.5±0.15 20.0±0.92
100 16.52±0.12 781±1.94 0.116±0.0031 58.9±0.04 32.02±1.20
150 14.29±0.10 893±1.85 0.104±0.0018 50.4±0.19 41.19±1.25
300 7.53±0.08 915±1.75 0.093±0.0025 42.1±0.07 69.01±0.87
乌
头
碱

400 4.62±0.19 992±1.74 0.081±0.0019 38.1±0.14 80.99±0.75
100 20.9±0.05 894±1.65 0.129±0.0025 64.5±0.08 13.99±1.59
200 17.5±0.06 907±1.75 0.118±0.0024 57.3±0.06 27.98±0.95
300 15.8±0.10 1083±1.84 0.111±0.0020 51.0±0.18 34.98±0.71
400 12.4±0.08 1208±1.95 0.098±0.0015 46.5±0.19 48.97±0.72
新
乌
头
碱

500 9.72±0.14 1284±1.76 0.089±0.0027 41.2±0.10 60.00±0.96
300 29.78±0.06 826±1.84 0.137±0.0019 65.3±0.08 —
600 24.98±0.17 906±1.75 0.122±0.0014 59.6±0.12 —
900 20.66±0.13 994±1.76 0.103±0.0027 51.9±0.07 14.98±0.14
1200 17.01±0.08 1043±1.94 0.094±0.0025 44.5±0.04 30.00±0.12
次
乌
头
碱

1500 11.92±0.09 1105±1.86 0.088±0.0018 40.6±0.28 50.95±0.69
X : General average, SD: standard deviation, n: number of times.
I＝[(k0－kc)/k0]×100% (2)
式中 k0 为嗜热四膜虫在不加药物的情况下空白样品指
数生长期的生长速率常数, k
c
为药物浓度为 c 时的生长
速率常数. 半数抑制浓度(IC50)是 I%的值为 50时所对应
的药液的浓度. 通过各部分的浓度梯度 P-t 图能够推算
得出不同生物碱的半数抑制浓度为 : 乌头碱 207.7
µg•mL
－1, 新乌头碱 412.5 µg•mL
－1, 次乌头碱 1497
µg•mL
－1, 也就是说, 3 种 DDA 对嗜热四膜虫毒性的大
小顺序为乌头碱＞新乌头碱＞次乌头碱, 这一实验结果
与用传统方法研究的结论相符[22].
2.2 不同双酯型生物碱作用下嗜热四膜虫生长代谢结
果分析
以各双酯型生物碱的浓度为横坐标, 各浓度对应的
嗜热四膜虫的生长速率常数为纵坐标作图, 定量表示 k
值与 c之间的关系(图 3). 可见: 三种化合物均具有不同
程度的毒性作用, 如乌头碱在很小剂量(约 50 µg•mL
－1)
就表现出毒性作用, 而次乌头碱在较大剂量(约 1000
µg•mL
－1)才表现出相同程度的毒性.
值得指出的是, 嗜热四膜虫在次乌头碱的作用下,
在低浓度时(300～600 µg•mL
－1), 生长速率常数 k 大于
空白组嗜热四膜虫的生长速率常数(k＝0.002430 min
－1),
体现了促进嗜热四膜虫生长的效果; 直到药液浓度增加
至约 664 µg•mL
－1以上时, k-c谱线的 k值才开始逐渐低
于空白对照组, 同时 k 随浓度增加呈线性缓慢下降. 这
说明次乌头碱对嗜热四膜虫的生长代谢在低浓度有促
进作用, 高浓度时则为抑制作用.

图 3 嗜热四膜虫的生长速率常数(k)与 3种 DDA浓度的关系
Figure 3 k

for the Tetrahymena thermophila BF5 growth vs.
concentration (c) of three DDA
2.3 乌头类双酯型生物碱对嗜热四膜虫的构效关系研
究
从热谱图及其蕴含的数据定量分析可知: 乌头碱的
毒性作用最强, 新乌头碱次之, 而次乌头碱的毒性最弱.
从图 1 可见, 这三种化合物的共同母核属于 C(19)二萜
类生物碱. 有文献记载: 乌头碱类化合物的主要有效成
No. 3 唐慧英等：乌头类双酯型生物碱对嗜热四膜虫生长的毒性效应微量热学研究 209

分和毒性成分与 C(8), C(14)的侧链有关[23], 而本试验研
究的这三种化合物在 C(8), C(14)处的侧链完全相同(只
有连接 R1, R2的两处基团不同)见图 4, 但是它们对嗜热
四膜虫毒性的差异很大, 结合构效关系分析, 原因可能
是在 C(3)上引入的羟基(OH)以及 N 原子上引入的乙基
(CH2CH3)增强了乌头类生物碱抑制嗜热四膜虫生长的
作用. 这可能是因为苯环上取代基给电子能力的大小和
取代基团体积的大小对化合物的毒性有直接的影
响[24]. 对于各取代基的量效关系, 需要通过进一步的试
验研究, 以及与传统的毒性毒理试验相互验证得出.

图 4 3种双酯型生物碱基本构造的三维示意图
Figure 4 Three-dimension graphics of the compages of three
DDA
另一方面, 研究者同时认为乌头碱的主要毒性基团
为 C(8), C(14)位的双酯键, 且解毒的主要手段是使双酯
键断裂, 进而水解生成乌头原碱, 从而使双酯型生物碱
的毒性降低. 然而双酯型生物碱虽然具有一定毒性, 但
其温经、止痛、散寒等功效显著, 水解后的化学成分尽
管毒性减弱, 但其活性成分却显著降低或者只是保留了
其中某一方面或几方面的功效, 因而不能完全取代双酯
型生物碱的药理作用. 除此之外, 可以看出, 不同的双
酯型生物碱毒性差异很大(乌头碱 IC50＝207.7 µg•mL
－1,
次乌头碱 IC50＝1497 µg•mL
－1), 并且在一定的剂量范围
内, 双酯型生物碱的毒性可以达到很弱.
因此, 一味地降低双酯型生物碱的含量来确保药物
安全性的方法并非适用于所有的情况, 如以减毒为第一
要务的炮制工艺有时会因过分强调安全性而导致 DDA
成分的几乎尽失, 忽视功效特点的加工方法往往会干扰
药材临床的合理使用. 因而适当保留并严格控制 DDA
的剂量和比例, 对于保留乌头属药材的活性、降低其毒
副作用以及加强药用价值的研究都将具有重要的作用.
3 结论
本研究采用微量热法对乌头类双酯型生物碱作用
于嗜热四膜虫生长代谢的全过程进行了量化评价, 获取
了生长速率常数等表征其毒效的热谱曲线特征参数, 结
果提示: 随着 3 种 DDA 浓度的增加, 达峰时间 tp延长,
生长速率常数 k、最大输出功率 Pmax等随之降低, 且生
长速率常数 k 与相应的浓度间呈现良好的线性关系, 同
时由半抑制浓度 IC50得到3种DDA毒性的大小顺序: 乌
头碱＞新乌头碱＞次乌头碱. 这说明嗜热四膜虫在生长
代谢过程中受到药物的抑制且抑制程度存在差异. 初步
构效关系研究表明, 在化合物C(3)上引入羟基(OH)以及
N 原子上引入乙基(CH2CH3)更有助于增加双酯型生物
碱的毒性作用. 该方法可为含有 DDA 的药用植物活性
研究提供技术参考.
嗜热四膜虫的毒性实验大多使用传统的生物学方
法, 如普通光镜下密度计数、流式细胞计数仪等, 将微
量热法运用于嗜热四膜虫的毒性生物评价中, 不仅具有
灵敏度高、重现性好、操作简单等优点, 而且能实时动
态地监测嗜热四膜虫缓慢生长过程的热效应, 用于其生
物体系代谢过程的热量测定有许多独到之处. 该方法对
于开展以嗜热四膜虫为模型的毒理学研究具有较广阔
的应用前景.
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