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[收稿日期] 2007-08-24
[作者简介] 张新春 ,男 ,主任药师 ,电话:13512065913 , E-mail:cdaw ei1@163.com
当归及其有效成分对实验性肝损伤的保护作用
张新春 ,蔡大伟　(中国人民解放军第 251 医院药剂科 ,河北 张家口 075000)
[ 摘要] 　目的:论述当归及其有效成分对肝脏保护作用的研究进展。方法:查阅近 5 年文献 ,综述当归及其有效成分对四氯化
碳 、雷公滕多苷 、异烟肼和利福平 、酒精等引起肝损伤的保护作用。结果:近来的研究表明 , 中药当归及其有效成分可通过抑
制肝组织细胞脂质过氧化反应 、保护肝细胞器和酶结构等方面 , 对多种原因引起的肝损伤起明显的保护作用 。结论:当归对
肝细胞膜 、肝细胞器等保护作用需更深入研究 。
[ 关键词] 　当归;肝损伤;保护作用
[中图分类号] R285　　[ 文献标识码] B　　[ 文章编号] 1001-5213(2008)09-0739-03
　　当归(Ange lica sinensis(oliv.)Diels)为伞形科当归的干
燥根 ,味甘平 , 性温。功能补血 、和血 、调经止痛 、润肠通便。
主治血虚萎黄 、眩晕心悸 、月经不调 、经闭痛经 、虚寒腹痛 、肠
燥便秘 、痈疽疮疡。我国最早的药学著作《神农本草经》就有
关于当归的记载 ,至今仍广泛应用于临床 , 素有“十方九归”
之称。当归的水溶性成分含有阿魏酸 、当归多糖等 , 挥发油
中主要含藁本内酯 、丁烯基苯酞等 40 多种成分。本资料就
当归及其有效成分对实验性肝损伤的保护作用作一综述。
1　对四氯化碳(CCl4)肝损伤的保护作用
人们习惯将 CCl4致肝损伤模型作为筛选具有保肝降酶
作用药物的常用模型之一。 CCl4进入体内后 ,经肝细胞色素
P450激活 , 生成三氯甲基自由基(CCl3), 通过氢吸附而攻击
内质网膜的磷脂分子 ,引起膜的脂质过氧化 , CCl3继而与膜
脂质和蛋白质大分子进行共价结合 , 引起膜结构和功能完整
性的破坏;CCl3还可以抑制细胞膜和微粒体膜上钙泵的活
性 ,使 Ca2+内流增加 , 从而引起细胞中毒死亡[1] 。
1.1　复方制剂的研究　阴赪宏等[ 2]应用 CCl4肝损伤病理模
型小鼠制备不同剂量的当归补血汤含药血清 ,进行了含药血
清药理实验研究 ,观察当归补血汤抑制 LPO 生成作用 , 结果
表明 , 13.2 , 26.4 , 52.8 g饮片/ kg体质量当归补血汤 CCl4肝
损伤小鼠含药血清具有明显抑制小鼠肝组织 LPO 生成的作
用。
1.2　单味药的研究　一些研究者发现 , 当归具有良好的抗
肝纤维化功效 ,其防治肝纤维化的主要机制:①抑制成纤维
细胞增殖 ,间接降低细胞外基质的合成。 ②抑制脂质过氧化
反应 ,减少自由基对肝细胞的损伤。 王伟群等[ 3] 观察了当归
对 CCl4致大鼠肝纤维化肝脏胶原蛋白含量的影响。 设置当
归煎剂高 、中 、低剂量组以及对照组和正常组 ,灌胃给当归于
CCl4诱导的肝纤维化大鼠模型 ,观察当归对肝脏胶原蛋白含
量及肝脏组织病理学的影响 ,发现当归组的胶原蛋白含量低
于模型组 ,组织病理学也显示当归能减轻 CCl4所致的肝纤维
化 ,提示当归可抵抗肝纤维化 , 其机制可能与其抑制成纤维
细胞的增殖和减少胶原纤维合成有关。李青等[ 4]采用 40%
四氯化碳诱导的大鼠肝纤维化模型 ,观察当归对肝脏组织病
理学 、血清Ⅲ型前胶原(PCⅢ)及血清转氨酶的影响。结果显
示 ,当归组 PCⅢ及血清转氨酶水平显著低于模型组 , 两组间
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差异显著 ,当归组肝纤维化程度较模型组亦明显减轻 , 表明
当归能降低血清酶水平 , 保护肝细胞的细胞膜功能 , 从而减
轻肝细胞损伤。黄自平等[ 5] 采用大鼠慢性 CCl4肝损伤模型
观察当归对其肝脏超微结构的影响 , 结果表明 , CCl4组大鼠
肝脏有大量肝细胞变性坏死 ,坏死灶中可见大量胶原纤维 ,
残存肝细胞体积缩小 ,细胞器变化轻微 , CCl4加当归组偶见
肝细胞坏死 ,肝细胞内线粒体 、内质网明显增生。 CCl4组肝
细胞间隙极度增宽 , 其内为肿胀的微绒毛 、坏死物质和胶原
纤维 ,肝窦腔明显狭窄或角塞 , 有明显 Disse间隙胶原化及肝
窦毛细血管化。 CCl4加当归组也有肝细胞间隙增宽 , 其内主
要为增多 、延长的微绒毛 ,坏死物少见 , 没有胶原沉积 , 肝窦
通畅。研究证实 ,当归对 CCl4所致的慢性肝损伤的肝脏超微
结构有明显保护作用 ,其作用机制可能与改善肝脏微循环有
关。
1.3　有效成分的研究　近年来对当归有效成分阿魏酸抗肝
损伤机制研究也逐渐增多 ,有研究证实肝线粒体膜流动性的
增加与 ATP酶活性的改变有关[ 6] 。胡小玲等[ 7]以 CCl4致小
鼠血清 ALT 和 AST 升高建立急性肝损伤模型 , 测定肝细胞
浆抗氧化酶 、肝线粒体 ATP 酶和膜流动性 , 研究阿魏酸钠
(sodium ferulate , SF ,当归素)的抗 CCl4肝损伤作用及其作
用机制。结果显示 ,预先给予 SF 50 ～ 150 mg·kg -1(ip , qd×
9)后能明显逆转肝损伤动物模型单胺氧化酶显著升高 ,过氧
化氢酶 、谷胱甘肽 S 转移酶(GST)及膜荧光偏振度 、平均微
黏度显著降低 , Na+ , K +-ATP 酶 、Ca2+ , M g2+-ATP 酶活性
呈降低趋势 ,并呈剂量依赖性变化。 表明 SF 对 CCl4肝损伤
有保护作用 ,其作用机制除抑制脂质过氧化作用外 , 还与增
强肝脏谷胱甘肽(GSH)结合功能 ,保护线粒体膜结构和功能
有关。王汝涛等[ 8] 以当归主成分阿魏酸合成阿魏酸乙酯 ,并
比较了阿魏酸与阿魏酸乙酯减轻 CCl4致小鼠急性肝损伤作
用。研究发现阿魏酸乙酯可明显减少 MDA 的生成 , 同时诱
导肝组织内的超氧化物歧化酶的产成 , 增强机体解毒功能 ,
减轻由 CCl4引起的小鼠急性肝损伤。对比阿魏酸和阿魏酸
乙酯对各项指标的影响 ,发现阿魏酸乙酯的药理活性强于阿
魏酸 ,这可能是由于阿魏酸乙酯上存在着脂溶性基团 , 使药
物的脂溶性增大 ,容易通过生物膜发挥其生物活性的原因。
2　对雷公藤多苷肝损伤的保护作用
雷公藤多苷(Tripterygium Glycosides)为卫矛科雷公藤
的提取成分 ,临床上常用于治疗风湿性关节炎 、慢性肾炎 、系
统性红斑狼疮等疾病 , 有研究指出 , 雷公藤多苷可引起肝损
伤[ 9] 。刘伟等[ 10]以血清 ALT 、AST 和肝脏指数为指标 , 建
立雷公藤多苷致小鼠肝损伤模型 , 研究 SF 对其所致肝损伤
的影响。结果显示 ,雷公藤多苷1.8 g·(kg·d)-1连续处理小
鼠 6 d , 血清 ALT 及肝指数均明显增高(P<0.01),于雷公藤
多苷处理前 3 天 ,连续给予 SF [ 150 mg·(kg·d)-1 ×9 d] 能
明显降低 ALT(P<0.05)和 AST 活性(P<0.01)。 与雷公
藤多苷组相比 ,小剂量及中剂量 SF 对雷公藤多苷所致小鼠
肝损伤差异无显著性 , 但 SF 大剂量组能显著逆转血清 ALT
及 AST 升高。
3　对异烟肼和利福平肝损伤的防护作用
异烟肼(isoniazid , INH)和利福平(rifampin , RFP)是目
前抗结核病常用的一线药物 , 两药合用时肝毒性发生率提
高[ 11] 。 RFP在肝中去乙酰化 , 为 INH 乙酰化提供乙酰基;
RFP 诱导P450酶加速 INH 的代谢 , 其产物乙酰肼对P450
2E1 酶有诱导作用 , P450 2E1 催化乙酰肼代谢的活性中间
体以及肼这些肝毒性物质与肝细胞内的大分子或谷胱甘肽
(GSH)共价结合 , 过氧化反应增强[ 12-13] 。薛洪源等[ 14] 等通
过 INH 和 RFP联合用药致小鼠肝损害 , 观察 SF 对模型小
鼠肝脏病理形态学 、肝微粒体细胞色素P450等影响 , 探讨 SF
对异烟肼和利福平肝损害的防护作用。结果表明 , SF 可对
抗异烟肼和利福平合用引起的肝指数 、血清 ALT 水平 、肝匀
浆中的 MDA 含量以及细胞色素P450 2E1 活性升高 , 调节细
胞色素P450的水平 , 增加肝匀浆中 GSH 含量;病理组织学检
查 SF能明显减轻肝细胞的变性和坏死。 提示 SF 对两药合
用肝毒性的防护作用不仅与清除自由基 、抑制肝细胞膜的脂
质过氧化反应有关 , 而且还与抑制细胞色素P450 2E1 活性
有关。
4　对酒精性肝损伤的保护作用
酒精通过氧化代谢后 ,其主要代谢产物为乙醛。乙醛损
害肝脏的各种细胞器和酶的结构功能 , 并损害脂肪酸线粒体
β 氧化 , 引起脂质过氧化反应 , 抑制 GSH 的生物合成 , 减弱
超氧化酶的抗氧化功能 , 铁有催化脂质过氧化的作用 , 并对
酒精引起肝细胞损害起到协同作用 ,酒精可以干扰铁的正常
代谢。有研究表明 ,当归对酒精性肝损伤有一定的防护和治
疗作用。张春等[ 15]采用精密肝切片技术 ,观察不同浓度 SF
对切片培养液中肝损伤标志酶及胞浆苯胺羟化酶(ANH)、
乙醇脱氢酶(ADH)活性的影响。结果显示 , 乙醇 50 mmol·
L-1作用肝切片 4 h 时 , 培养液中谷丙转氨酶 、谷草转氨酶 、
乳酸脱氢酶和谷胱甘肽 S 转移酶活性明显升高 , 同时肝切片
胞浆 ANH 活性升高 、ADH 活性降低。 当共处理 SF 463 ～
1 388 nmo l·L-1 14 h 后 , 培养液中各酶活性显著降低至正常
水平 , SF浓度增至 694 nmol·L-1以上时 , 肝切片胞浆 ANH
和 ADH 活性也恢复正常 , 表明 SF 能有效拮抗乙醇所致的
肝损伤 ,其机制与改变乙醇代谢途径有关。
5　对卡介苗加脂多糖(BCG+LPS)诱导小鼠免疫性肝损伤
的保护作用
　　卡介苗加脂多糖所致肝损伤机制[ 16]为巨噬细胞介导的
免疫性肝损伤 ,激活的巨噬细胞释放多种免疫效应分子如活
性氮 、活性氧和细胞因子等最终导致组织严重的过氧化损
伤。该模型[ 17]能充分造成大鼠急性肝损伤 , 且能影响免疫
系统 ,与病毒性肝炎的发病机制相似 , 可以用其对病毒性暴
发性肝炎进行研究。谢可鸣等[ 18]研究了当归制剂及其单体
成分 SF对脂多糖(LPS)配合卡介苗(BCG)诱导的肝组织炎
症反应的影响及其分子机制。采用 LPS 配合 BCG注射法在
各炎症用药组和炎症对照组小鼠体内建立炎性损伤模型 ,经
腹腔分别给各炎症用药组小鼠注射当归制剂 、SF 、地塞米松 ,
给炎症对照组注射等量生理盐水 ,采用常规组织病理学方法
观察比较各组小鼠肝组织炎症反应情况 , 同时应用免疫组化
法观察比较肝组织中黏附分子 ICAM-1 和 E-selectin 蛋白的
表达。结果显示 ,各炎症用药组小鼠肝脏的炎症反应明显弱
于炎症对照组(P <0.01), 各炎症用药组小鼠肝组织中黏附
分子 ICAM-1和 E-selec tin 蛋白的表达明显低于炎症对照组
(P<0.01),表明当归 、SF 制剂均能显著抑制脂多糖诱导的
肝组织炎症反应 ,其作用机制可能与抑制炎症组织中黏附分
子 ICAM-1 和 E-selec tin 蛋白的表达有关。
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6　对体外人肝细胞株增殖的影响
转化生长因子 β1(TGF-β1)是一种具有广泛生物学活性
的生长因子 , 与细胞增殖 、分化 、迁移 、细胞外基质合成有密
切联系。肝纤维化进程中 ,肝脏星状细胞在大量自分泌和旁
分泌的 TGF-β1 作用下 ,合成并分泌细胞外基质 ,促进纤维化
进程;同时大量的 TGF-β1 可抑制肝细胞增殖 , 甚至诱使凋
亡 ,进一步加重肝损伤[ 19-20] 。黄瑾等[21] 探讨 TGF-β1 抑制肝
细胞生长过程中 , SF 的干预作用。以培养的正常人肝细胞
株(L02细胞)为对照 , 5 μg·L-1 TGF-β1 处理的细胞为模型
组 ,M TT 比色法及3 H-TdR 参入法分别检测 TGF-β1 及 SF
对 L02细胞生长和 DNA 合成的影响 ,以流式细胞计数仪分析
TGF-β1 及 SF 对 L02细胞周期各时相变化的影响 , 采用化学
荧光探针 DCFH-DA , 经流式细胞计数仪检测 TGF-β1 致细
胞内活性氧自由基(ROS)生成情况及不同浓度的 SF 的干预
作用。结果显示 , 250 μmo l·L-1SF 可以使 L 02细胞存活率升
高19.28%(P<0.01与模型组), DNA 合成增加17.71%(P<
0.05与模型组);SF 促进 L02细胞周期由 G0/G 1期向 S 期和
G 2/M 期过渡 , 125 , 250 μmol·L-1 SF 使 L 02细胞周期 S 期的
比例分别增加11.45%, 17.92%(P <0.01与模型组);5 μg·
L-1 TGF-β 1 使 L 02细胞内 ROS 产生量升高为对照组的 1.90
倍 , 62.5 ～ 250 μmo l·L-1 SF 分别降低 TGF-β1 的诱导作用
14.5%～ 27.5%。表明 SF 对抗由 TGF-β 1 引起的肝细胞生
长抑制作用 ,这可能与其减轻细胞内活性氧自由基产生 ,并
能促进肝细胞增殖周期由静止期向分裂期过渡有关。
7　讨论
当归对多种动物模型的实验性肝损伤有防护作用 ,特别
是在抑制化学性肝损伤诱发肝组织细胞脂质过氧化反应方
面具有明确的药理效应 ,而且阿魏酸等有效成分显示出更好
的效果 ,有利于对酒精性肝病 、病毒性肝病的治疗。但是 ,对
当归降低转氨酶 、胆红素方面的研究报道并不多见。笔者认
为 ,有必要进一步开展当归对肝细胞膜 、肝细胞器等保护作
用的研究 ,有利于为临床用药提供药理依据。
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[收稿日期] 2007-11-20
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　　由中国药学会医院药学专业委员会主办 、《中国医院药学杂志》编辑部承办的“全国医院药学(药物安全性)学术会议”将
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箱:82836596@163.com.
《中国医院药学杂志》编辑部
2008 年 4 月 29 日
·741·中国医院药学杂志 2008年第 28卷第 9期 Chin H osp Pharm J , 2008 May , Vol 28 , No.09