全 文 ：第 28 卷第 4期
2004 年 7月
南 京 林 业 大 学 学 报(自 然 科 学 版)
Journal of Nanjing Forestry University(Natural Sciences Edition)
Vol.28 , No.4　
Jul., 2004　
石蒜属植物中加兰他敏的分离提取及其应用
王晓燕 ,黄敏仁＊ ,韩正敏
(南京林业大学 ,江苏　南京　210037)
摘　要:石蒜属(Lycoris)植物是优良的观赏植物和重要的药用植物 ,含有多种生物碱 ,加兰他敏(Galanthamine)
是由石蒜属植物中提取得到的一种生物碱 , 已在医学上得到广泛应用 , 近年来用于阿尔兹海默氏症
(Alzheimer s Disease)的治疗。笔者对石蒜属植物中加兰他敏的提取和分离方法 , 以及应用进行了讨论。
关键词:石蒜属;分离;生物碱;加兰他敏;应用
中图分类号:S682.2;　　　文献标识码:A　　　文章编号:1000-2006(2004)04-0079-05
Separation of Galanthamine from Amaryllidaceae Family and
the Application in Medicine
WANG Xiao-yan ,HUANG Min-ren＊ ,HAN Zheng-min
(Nanjing Forest ry University ,Nanjing 210037, China)
Abstract:The genus Lycoris Herb.is a kind of excellent ornamental and medical plant which contains
many kinds of alkaloids ,Galanthamine is an alkaloid and cholinesterase inhibitor which is distributed in
Lycoris family and has also been widely applyed in the medicine especially in the curing of Alzheimer s
disease.This paper discusses the method of the separation from the plants and the application in clinical
trial.
Key words:Lycoris family;Separation;Alkaloid;Galanthamine;Application
石蒜属(Lycoris)植物为多年生球根类草本植物 ,隶属石蒜科 。主产于中国 ,少数产于日本和朝鲜。
全世界分布约有 20多个种 ,我国产有 15个种 ,其主要分布于我国的中部及西南各省 ,皖 、浙 、苏三省资
源最为丰富 ,蕴藏量较大 。石蒜属植物具有较高的观赏价值和药用价值[ 22 ,23] 。石蒜属植物花型奇特优
美 ,花色绚丽多彩 ,是颇具开发前景的观赏花卉及切花植物资源 ,同时石蒜属植物的鳞茎含有加兰他敏
等多种生物碱 ,也是重要的药用植物资源。
1　石蒜属植物中加兰他敏的含量
生物碱广泛分布于 100多种植物中 ,是植物中的重要成分。目前已分离到 1万多种生物碱 ,已清楚
其结构的生物碱达千种 ,其中约有 80多种在临床上得到应用。
生物碱在植物界的分布有一定的规律。通常情况下 ,在系统发育较低的类群中 ,生物碱分布较少甚
至没有;在系统发育较高级的植物类群中 ,尤其是被子植物中分布较集中。植物中以显花植物所含的生
物碱的种类为最 ,特别是双子叶植物 ,如毛莨科 、防已科 、罂栗科等生物碱含量很高 ,在单子叶植物中 ,除
百合科 、石蒜科和百部科外很少含有生物碱[ 1 ,2] 。
生物碱在植物体内的分布往往集中在某一部位或某一器官 ,有的生物碱也分布在植物体不同部位 ,
石蒜的生物碱主要集中于植物的地下鳞茎。
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收稿日期:2003-10-18　　　　修回日期:2004-05-17
基金项目:国家“ 863”计划资助项目(2002AA241051)
作者简介:王晓燕(1965-),女 ,河南临颍人 ,南京林业大学博士生。
＊通讯作者(Corresponding Author):黄敏仁 ,男 ,教授 ,博士生导师。
植物在其生长过程中因受自然环境与生长季节等多种因素的影响 ,在不同生长阶段所含生物碱的
量与种类有较大差异 。因此 ,可根据植物的生长规律 ,在其有效成分含量最高的生长年限和季节采集其
药用部分 。
对来自上海松江 、广西 、云南 、江西 、湖南 、福建 、上海崇明等不同采集地区的石蒜科植物提取分离后
发现 ,云南产忽地笑中加兰他敏得率最高;对上海松江天马山区不同季节采集的夏水仙提取分离后发
现 ,7月采集的鳞茎中加兰他敏得率最高[ 3 , 4] ,对台湾省各地区 4 月和 8月的忽地笑提取分离后发现 ,
4月份采集的忽地笑中加兰他敏含量高于 8月份采集的忽地笑(台湾省的台东除外)[ 5] 。
2　加兰他敏的生产工艺 、化学结构及其鉴定
根据同种植物中所含生物碱碱性强弱 ,以及它们在有机溶剂中溶解度的差异 ,可以对同种植物中含
有的多个生物进行分离和提取 。
加兰他敏(Galanthamine)是 1952年由前苏联学者首先从石蒜科植物沃氏雪花莲(Galanthus woronawii
Losink)中分离发现的生物碱[ 6 , 7] ,以后从石蒜(L .radiata Herb.)、忽地笑(L .aruea Herb.)、夏水仙(L.
squamigeric Herb.)等植物中也分离提取到了加兰他敏生物碱 。
我国学者在 20世纪 60年代对石蒜科植物生物碱进行了较为深入的研究 ,如对中国水仙(Narcissun
tazetta)采用氧化铝层析和硅酸盐层析等方法 ,从非水溶性总生物碱中分离出 5种生物碱。如国产夏水
仙(L.var.chinensis Roem.)中除加兰他敏外 ,还含有高石蒜碱(homolycorine)、伪石蒜碱(Pseudodycorine)、
多花水仙碱(tazettine)等多种生物碱 。其提取分离步骤是:用乙醇提取总生物碱 ,利用高石蒜碱盐酸盐
溶于氯仿的性质将其从酸液中分离出去;利用多花水仙碱溶于氢氧化钠 、石蒜碱不溶于水而伪石蒜碱能
溶于水等性质再分别处理;通过调节溶液的 pH 等方法 ,分离出加兰他敏及其他几种生物碱[ 3 ,4 〗。
加兰他敏生物碱的生产工艺及流程见图 1。
图 1　加兰他敏生物碱的生产工艺及流程
Fig.1　The technological process of producing Galanthamine
　　加兰他敏分子式为 C17H21O3N ,熔点 127 ～ 129 ℃,结构式见图 2。
衍生物熔点:氢溴酸盐为 247 ℃,[ α] D_93 ℃(H2O),碘甲烷盐为 279 ℃。
用上述方法提取的粗生物碱加少量丙酮溶解后通溴化氢 ,有胶状物析出 ,静置后倾出上层澄清液 ,
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南 京 林 业 大 学 学 报(自 然 科 学 版)　　　　　　第 28卷　第 4 期　
图 2　加兰他敏分子结构
Fig.2　The structure of Galanthamine
沉淀用少量丙酮洗涤。不溶于丙酮的胶状物质加无
水乙醇 ,加温溶解放置后有白色结晶析出(加兰他敏
氢溴酸盐),其紫外光谱 、红外光谱 、核磁共振 、质谱
等实验数据与文献[ 8]相同 。
该氢溴酸盐用 95%乙醇重结晶 ,熔点为 255 ℃,
[α] D33_91 ℃(H2O), 分析C17H21O3N·HBr;其碘甲烷
基 ,游离碱加甲醇和碘甲烷 , 在水浴上加热时有
结 晶 析 出 , 放 冷 过 滤 , 熔 点 281 ℃ , 分 析
表 1　生物碱衍生物的实验值与计算值
Table 1　The results of test and caculation in ramificatia
of alkaloid %
衍生物 实验值 计算值
氢溴酸加兰他敏
C17H21O3N·HBr
C 55.55;H 6.23;
N 3.81;OCH3 8.40;
NCH3 3.82;Br 21.66
C 55.46;H 6.01;
N 3.80;OCH3 8.42;
NCH3 4.07;Br 21.70
碘甲烷加兰他敏
C17N21O3N·CH3I
C 49.87;H 5.82;
N 3.07
C 50.35;H 5.63;
N 3.26
游离碱C17H21O3N C 71.37;H 7.28;
N 5.13
C 71.04;H 7.36;
N 4.87
C17H21O3N·CH3I;其游离碱丙酮重结晶 ,得白色柱状
结晶 ,熔点 131 ℃, [ α] D23.5_112 ℃(乙醇),分析 C17
H21O3N。这些衍生物实验值与计算值见表 1。
3　加兰他敏在医学上的应用
老年性痴呆症 、脑血管疾病和恶性肿瘤被称为
老年人致残致死的三大疾病。随着世界人口平均寿
命的增加 ,老年性痴呆症的发病率也迅速上升 。阿
尔兹海默病(Alzheimer s disease ,AD)是老年性痴呆
病最主要的表现形式 ,约占老年性痴呆症的 50%～
70%,该病病程较长 ,因此给予社会 、家庭和患者本人带来了沉重的经济负担和精神痛苦 。
过去学术界曾认为中国是老年痴呆症低危险性国家 ,然而在安徽屯溪召开的第二届全国老年人痴
呆症和抑郁症学术研讨会暨国际老年痴呆学术研讨会上 ,这一观点受到挑战 。有资料表明 ,我国 60岁
以上人口 1998年已达 1.2亿 ,并以年均 3.2%的速度递增 ,大大高于人口增长速度;75岁以上的老人有
2 000万 ,80岁以上老人 800万 ,21世纪中叶可达 4亿左右 ,将成为世界上老龄人口最多的国家 。目前
我国现有老年痴呆患者 500万左右 ,随着时间推移 ,患病人数还将不断增加 。
研究认为 ,中枢胆系统与人类的学习 、记忆关系密切。老年性痴呆病人的乙酰胆碱量减少 ,胆碱能
(AChE)的降低是引起AD的主要病因 ,因此补充胆碱药物能改善其记忆和思维能力 ,但直接给予胆碱并
不能使病人脑内乙酰胆碱量增加。因此 ,能提高病人胆碱水平的乙酰胆碱酯酶抑制剂有望成为治疗AD
的有效药物[ 9] 。大量研究表明 ,加兰他敏具有胆碱抑制作用[ 10 , 11] 。
20世纪 60年代我国开展从石蒜科植物提取生物碱的研究工作 ,并从国产石蒜中分离到加兰他敏 ,
1964年通过国家鉴定 ,1965年正式投入生产 ,1977年载入中国药典 ,用其氢溴酸盐 ,1977 ,1985 , 1990年和
1995年中国药典均载有氢溴酸加兰他敏原料药和注射液 。1996年以来氢溴酸加兰敏敏注射液和片剂
已成功用于小儿麻痹后遗症 、重症肌无力 、肠麻痹的治疗以及作为箭毒类药物和手术后的催醒剂。迄今
为止 ,只有中国 、前苏联和保加利亚等国能生产这种天然药物[ 12] 。
1976年前苏联学者发现加兰他敏合并电刺激可明显拮抗和改善东莨菪碱造成的大鼠实验性记忆
缺失;1988年保加利亚学者研究发现大鼠口服氢溴酸加兰他敏 ,合用 B族维生素能加强加兰他敏对中
枢神经系统的兴奋作用 ,促进条件反射的形成和改善记忆;1990年美国研究者报道了加兰他敏可改善
小鼠记忆障碍 ,并进一步推测加兰他敏对人类的老年性痴呆症中枢胆碱能障碍可能有效 。近年来 ,国内
外将该药用于改善记忆障碍和治疗老年性痴呆症的临床观察。病人对氢溴酸加兰他敏具很好的耐受
力 ,几乎无副作用。
目前 ,几种主要用于治疗 AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂有:(1)Tacrine(他克林),是美国 FDA批准的第
1个用于治疗AD的药物。临床研究结果表明 ,对于轻度 AD患者 ,Tacrine 不但能改善临床症状 ,而且可
以延缓其进展。副作用是具肝 、脏毒性;(2)Aricept(安理申),美国一项临床试验显示 ,与安慰组比较 ,使
用Aricept 5 mg组和 10 mg 组病人的智能与生活能力有显著改善;不良反应有恶心 、呕吐 、腹泻 、疲劳和
肌肉痉挛;无肝毒作用;(3)Exelon(艾斯伦),临床试验表明 ,Exelon对轻 、中度 AD患者有效 ,与安慰组比
较 ,Exelon常见副作用是恶心 、呕吐及腹泻;(4)石杉碱甲(双益平),我国科技工作者从植物千层塔中分
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　2004 年　总第 112 期　　　　　　　王晓燕等:石蒜属植物中加兰他敏的分离提取及其应用
离得到的一种选择性的可逆AchE抑制剂 ,作用时间长 ,副作用小 ,无肝脏毒性。临床实验表明 ,石杉碱
甲可使50%～ 60%AD患者的记忆力获得明显改善。但有消化道症状 、头晕等副作用。
通过与其他几种治疗 AD的乙酰胆碱酯酶抑制剂的药效比较发现 ,氢溴酸加兰他敏用于治疗轻 、中
度AD ,临床有效率为 50%～ 60%,其疗效与已在多个国家上市 、目前治疗 AD 最有效的药物他克林
(Tacrine)相似 ,但却无肝毒性。由于 AD的治疗正朝着预防疾病的方向发展 ,氢溴酸加兰他敏的优势受
到特别的关注 ,其潜在的公众健康益处具有重大意义而有可能成为AD治疗的首选药物[ 13] 。目前 ,氢溴
酸加兰他敏已获准在加拿大和美国及欧共体国家上市 。
从20世纪 90年代起治疗AD类的药物已成为畅销药物 ,1995年世界销售额已达 50亿美元 。近年
来该类药物的销售额将极有可能超过现在排在前三位的治疗心血管病 、治疗胃肠道病和抗感染药物市
场的份额 。老年性痴呆症越来越受到国家和社会的高度重视 ,由于该类疾病需要长期服用治疗药物 ,因
此人口老龄化程度加剧使该类药物市场前景看好[ 14 , 15] 。
4　石蒜属植物研究现状及资源利用
4.1　石蒜属植物的分类地位
石蒜属植物的分类问题已有大量报道 ,但由于石蒜属植物存在许多天然杂种 ,给其分类和遗传关系
的研究带来了许多困难 ,用于分类研究的一些特征难以得到正确评价 ,所以到目前为止对其分类及系统
关系等问题并未形成统一的认识[ 16～ 19] 。
根据子房位置 ,有研究者认为子房上位者应为百合科(liliaceae),子房下位的应为石蒜科;根据花序
的类型 ,虽具有上子房 ,有研究者也将具有伞形花花序和由苞片组成总苞的植物归于石蒜科中 ,如葱属
(Allium);有的研究者根据植物外部形态相似性 ,即均具地下茎(鳞茎 、球茎 、根状等)、叶形 、叶脉 、花 、果
实和种子结构相似性 ,以及植物化学方面的证据(均含皂角苷和生物碱),认为石蒜属植物应归于百合科
而不应成为独立的科[ 20] 。
聂刘旺等采用聚丙烯酰胺凝胶电泳技术分离同工酶 ,分析了安徽产石蒜属 6种植物 11个居群的过
氧化物酶 、酯酶和苹果脱氢酶 3种同工酶 ,比较了居群间酶谱差异 ,并用数量分类学方法 ,对酶谱资料进
行了聚类分析[ 21] 。酶谱特征显示 ,3种酶系统在居群间或居群内均有多样性 ,但种间居群的酶谱差异明
显大于种内居群的差异;聚类结果可将 6种植物 11居群分为两大类群(2n=16组和 2n=22组),该研
究结果与细胞及形态分类学的结果相吻合。
利用光学显微镜 、扫描电镜 ,任秀芳等对我国石蒜属植物花粉形态进行了系统的研究[ 19] ,从花粉资
料看石蒜属花粉形态特征与百合科一些属的花粉非常相似 ,花粉及其他形态均为椭圆形式或长期椭圆
形 ,外壁表面均具有网状纹饰 ,外壁分两层 ,且均较厚。因此作者认为 ,石蒜属植物更应归于百合科 。
张露等则运用 RAPD分子标记构建了石蒜属植物 13种的指纹图谱[ 22] 。分析表明 ,石蒜属植物分为
两大类 ,其结果与核型研究结果相一致[ 23 ,24] ,各个类群都是以染色体数目相同聚在一起 ,2n =22与 2n
=16的个体分别聚为两大类 ,与聂刘旺等的同工酶分析结果一致 。
4.2　石蒜属植物的繁育及开发应用
石蒜的观赏价值主要表现在石蒜的两个生长发育期 ,一是在其营养生长期的前期 ,此时叶色浓绿 ,
叶片似水仙而比水仙端庄 ,似兰花而带柔性 ,是赏叶的最佳时期 ,作为观叶的地被植物能极大地丰富园
林景观;二是扬花期 ,石蒜素有“中国的郁金香”之美誉 ,花色极其丰富 ,虽不象水仙 、百合等为人们所熟
悉 ,但与球根花卉郁金香 、风信子相比 ,却有许多独特的地方 ,西方人称之为“魔术花” ,国人则称之为“平
地一声雷” ,开花时花葶突然从裸露的地面出现 ,开放出美丽的花朵 ,花色艳丽 、多彩 ,花型多姿 ,花葶健
壮 ,也是极具前途的理想的切花材料[ 25 ,26] 。
随着石蒜中生物碱的开发利用 ,其药用价值也日益受到人们的重视。石蒜中含有高石蒜碱 、伪石蒜
碱 、加兰他敏 、力可拉敏 、多花水仙碱等 10多种生物碱 ,可用于治疗小儿麻痹后遗症 、重症肌无力 、肠麻
痹等 ,因石蒜碱的毒性较大 ,制成生物农药可用于灭鼠 、蛆等以及防治其他农作物害虫 ,且对环境不造成
污染 。石蒜鳞茎富含淀粉和胶质 ,可用于加工生产酒精 、造纸用的糊料或是建筑涂料。近年来 ,加兰他
敏的氢溴酸盐用于阿尔兹海默氏症治疗的显著疗效受到各国的普遍关注 ,因其无心 、肝毒副作用而有望
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南 京 林 业 大 学 学 报(自 然 科 学 版)　　　　　　第 28卷　第 4 期　
成为治疗该病的首选药物 。
根据国家药品监督管理局南方医药经济研究所信息中心 1999 ～ 2000年的统计 ,14种治疗老年痴呆
症的药物中 ,加兰他敏市场销售额增长较大(增幅为 500.24%),可见加兰他敏药物正成为治疗 AD的新
宠 ,开发前景非常广阔。
石蒜植物是极具市场潜力的花卉植物和药用植物 ,因该类植物大多行自然分球繁殖 ,繁殖系统很
低 ,多数种每年仅分生 1 ～ 2个子球 ,子球到开花需约 4 a的时间 ,传统的自然分球法和实生繁殖法的增
殖系数低 ,周期长 ,而种子繁殖却不易正常结实 ,通过人工授粉产生的种子进行实生繁殖 ,实生苗到开花
需4 ～ 5 a 时间 ,且极难在短时间内达到开花和药用的要求[ 27] 。
目前无计划的乱采乱挖及栽培技术落后 、种球繁殖数低等使石蒜的野生资源逐渐减少 ,因此 ,如何
解决种球繁育问题 ,选育出优良的高生物碱含量的石蒜属植物新品种 ,充分有效地开发和有效利用其有
效药物成分已成为迫在眉睫的课题 ,也是石蒜属植物产业化开发的关键。
[ 参 考 文 献 ]
[ 1] 姚新生.天然药物化学[M] .北京:人民卫生出版社 , 1988:443.
[ 2] 周荣汉.药用植物化学分类[ M] .上海:上海科技出版社 , 1988:50.
[ 3] 洪山海 ,李静芳 ,马广恩.石蒜科生物碱的研究Ⅳ.加兰他敏生产工艺及高含量植物的寻找[ J] .药学通报 , 1979, 10(8):372-373.
[ 4] 洪山海 ,马广恩.石蒜科生物碱的研究Ⅲ.紫花石蒜和其他两种石蒜中的生物碱及新生物碱紫花石蒜碱[ J] .药学学报 , 1964, 11(1):1
-14.
[ 5] 戴天佑.金花石蒜级培苗与原生苗中加兰他敏之毛细管气相层析仪成份分析[ D] .台北:私立台北大学生药学研究所 , 2000.
[ 6] Koboyashi S.Shingu T.Stucture of galanthamine and lycoramine[ J] .Chem &Ind ,1957:177.
[ 7] Boit H G , Emde H.Amaryllidaceen-Alkaloide von Nerine Cdrusca , .flixuosa , Pancratinum.i llyricum , Lycoris[ J] .Aruea and Incarnata Ber , 1957, 90:
369.
[ 8] Mansdi R H F , Holmes H L.The Alkaloids:vol.Ⅵ [M] .New-York and London:Academie Press, 1960:290-413.
[ 9] 高素荣 ,袁锦眉.痴呆诊疗学[ M] .北京:北京出版社 , 1995.
[ 10] 赵国举 ,赵娇玲.力可拉明与加兰他敏对胆碱反应系统的影响[ J] .药学学报 , 1965 , 12(1):36.
[ 11] 纪庆蛾.选择性胆碱酯酶抑制剂-加兰他敏[ J] .国外医药合成药 生化药 制剂分册 ,1994 , 15(2):92-97.
[ 12] 马广恩.加兰他敏治疗老年性痴呆症的研究概况[ J] .药学进展 , 1998, 22(3):153-156.
[ 13] 马振英杰 ,赵文丽.氢溴酸加兰他敏获得美国批准[ J] .Foreign Medical Sciences Section on Pharmacy , 2001 ,28(6):378.
[ 14] 宗云岗.全国老年痴呆症药物市场研究报告[ J] .医药快讯 , 2002(4):17.
[ 15] 孙秀琴 ,张凤莲.加兰他敏治疗阿尔茨海默症的研究[ J] .河南医药信息 , 2003 , 24(40):63.
[ 16] 徐　垠 ,胡之璧 ,黄秀兰 ,等.国产石蒜属的新分类群[ J] .植物分类学报 , 1982 , 20(2):196-198.
[ 17] 徐炳声 ,林巾箴 ,俞志洲.从花粉的生活力和杂交后的结实率评价石蒜属内的种间关系[ J] .遗传学报 , 1986 ,13(5):369-376.
[ 18] Hsu P S , Kurita S , Yu Z S , et al.Synopsis of th egenus Lycoris(Amaryllidaceae)[ J] .SIDA , 1994 ,16(2):301-331.
[ 19] 任秀芳 ,周守标 ,郑　艳 ,等.中国石蒜属植物花粉粉形态的研究[ J] .云南植物研究 ,1995 , 17(2):182-186.
[ 20] Cronquist A.An Integrated System of Classif ication of Flowering Plants[M] .Columbia:Columbia University Press , 1985:1208-1211.
[ 21] 聂刘旺 ,张定成 ,张海军 ,等.安徽产石蒜属植物三种同工酶的分析[ J] .生物学杂志 ,2000 , 17(3):19-22.
[ 22] 张　露 ,蔡友铭 ,诸葛强 ,等.石蒜属种间亲缘关系 RAPD分析[ J] .遗传学报 ,2002 , 29(10):915-921.
[ 23] 孙叶根 ,郑　艳 ,张定成 ,等.安徽石蒜属 4种植物核型研究[ J] .广西植物 , 1998 ,18(4):363-367.
[ 24] 柯丽霞 ,孙叶根 ,郑　艳 ,等.石蒜属三种植物的核型研究[ J] .安徽师范大学学报(自然科学版), 1998 , 21(4):343-347.
[ 25] 鲍海鸥 ,陈波药.石蒜属植物资源的开发利用[ J] .中国野生植物资源 , 2002 , 22(4):31-32.
[ 26] 季春峰.石蒜属植物资源开发与利用[ J] .中国野生植物资源 , 2002, 21(6):14.
[ 27] 朱　锦 ,诸葛强.石蒜组培繁育技术的研究[ J] .浙江林业科学 , 2002, 22(4):45-48.
(责任编辑　郑琰炎炎)
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　2004 年　总第 112 期　　　　　　　王晓燕等:石蒜属植物中加兰他敏的分离提取及其应用