全 文 ：白黎芦醇抑制动脉粥样硬化炎性反应的研究进展
李 琳△，孙 林※
(昆明医学院第二附属医院心内科，昆明 650101)
中图分类号:R5 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2011)11-1695-04
基金项目:云南省应用基础研究面上项目(2008CD122)
摘要:炎性反应是动脉粥样硬化发生发展的关键因素。现已证实，炎性细胞因子与脂斑的形成过
程密切相关、炎症信号转导通路在分子机制上参与了炎症的调控。白黎芦醇，一种多酚类化合物，通过
保护内皮细胞功能，调控白细胞介素 6、C反应蛋白、肿瘤坏死因子 α、单核细胞趋化蛋白 1 等炎性细胞
因子及介导的炎症相关信号转导通道，如核因子 кB、丝裂原活化蛋白激酶、Janus激酶 /信号转导活化子
和转导子信号通路、Toll样受体 /髓性分化因子 88 等信号通道，从而在细胞水平及分子水平调控炎性
反应，为动脉粥样硬化的防治提供新的思路和方法。
关键词:动脉粥样硬化;白黎芦醇;炎性细胞因子;信号转导通路
Research Progress on Anti-inflammatory Effects of Resveratrol in Atherosclerosis LI Lin，SUN Lin．
(Department of Cardiology，the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical College，Kunming 650101，
China)
Abstract:Inflammation is a critical factor affecting atherosclerosisstart and the whole course of hardening．
It is confirmed that the inflammatory cytokine is closely related to the course of forming of fat spot and the whole
course of inflammation is mediated by signal transduction pathway at molecular level． Resveratrol，which is a
ployphenol compound，can inhibit inflammatory process by maintaining endothelial function and regulating in-
flammatory cytokine such as interleukin-6，C-reactive protein，tumor necrosis factor-alpha ，monocyte chemoat-
tractant protein-1 and signaling pathways activation such as nuclear factor kappa B，mitogen activated protein
kinase，Janus kinase signal transduction and transcription activator ，Toll-like receptors at cellular and molecular
level and offer a new idea and method to prevent atherosclerosis．
Key words:Atherosclerosis;Resveratrol;Inflammatory cytokine;Signal transduction pathway
动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是一种慢性
炎性反应。近年来，从信号转导和基因调控水平的
研究揭示炎症贯穿了 AS 发生和发展的所有环节。
白黎芦醇(resveratrol)是一种多酚类化合物，可通过
抗炎作用起到心血管保护作用。近年来的研究发
现，白黎芦醇通过保护细胞内皮功能、调控炎性细胞
因子及介导炎症相关信号转导通道保护血管内皮功
能、调控炎性反应的发生发展全过程，为 AS 的防治
提供新的思路和方法。现就白黎芦醇抑制 AS 炎性
反应的研究进展进行综述。
1 白黎芦醇的生物药理作用
1989 年 WHO“莫尼卡项目”的流行病学调查发
现，法国人冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心
病)发病率和病死率比其他西方国家低得多，这一现
象被称为“法兰西奇迹”。这与法国人进餐时饮用的
红葡萄酒有关，其中起主要作用的就是白藜芦醇。
白黎芦醇化学名称为 3，4，5，-三羟基二苯乙烯，在
葡萄中的含量尤为丰富，每克新鲜的葡萄皮中含 50
～ 100 μg，在红葡萄酒中其浓度高达 1． 5～ 3． 0 mg /L。
白黎芦醇有抗炎症、抗氧化应激、抗血小板聚集、抗
增殖［1，2］、抑制脂质过氧化，增强胆固醇流出［3］，抗动
脉硬化等作用。
2 AS的发病机制
AS发病机制错综复杂，尚不完全清楚。AS 发病
学说，如血栓形成学说、脂
质浸润学说、平滑肌细胞
增殖学说、氧化应激学说、
同型半胱氨酸学说等都不
足以完全解释 AS 性疾病
的发病基础。直到 20 世
纪末，AS 的另一重大学
说———炎 症 学 说 才 由
Ross［4］正式提出。随着一
些化学因子和细胞因子不
断检出，进一步说明炎症
贯穿了 AS 性疾病的发生
和发展的所有环节，从脂
纹现象到斑块形成乃至斑
块破裂、血栓形成导致临床事件的各个阶段，都可以
看作是血管对损伤的炎症作用。
3 白黎芦醇通过保护血管内皮功能抑制 AS炎性反
应的发生发展
血管内皮受损是冠状 AS 的中心环节。内皮损
伤表现为血管舒缩功能失调、凝血纤溶稳态失衡、脂
蛋白通透性改变等。内皮损伤参与炎性反应主要表
现单核细胞和 T淋巴细胞与内膜的黏附性增加。AS
初始，单核细胞趋化蛋白 1(monocyte chemoattractant
protein-1，MCP-1)可促进单核细胞激活并分化成巨
噬细胞，进一步使低密度脂蛋白(lower density lipo-
protein，LDL)氧化成氧化型低密度脂蛋白(oxidation
lower density lipoprotein，ox-LDL) ，巨噬细胞通过不断
摄取 ox-LDL变为富含脂质的泡沫细胞，此过程对 AS
发生发展起重要作用。在此过程中，免疫球蛋白超
家族中的细胞黏附分子包括细胞间黏附分子 1 和血
管细胞黏附分子 1 可介导单核细胞与内皮细胞牢固
结合，然后迁入内膜下。有研究表明［5］，白黎芦醇通
过介导核因子 кB (nuclear factor kappa B，NF-кB)
等不同信号通路通道，可以抑制 MCP-1 的合成与分
泌，从而有效地抑制单核细胞的趋化。白黎芦醇在
体外减少血管细胞黏附分子 1 和细胞间黏附分子 1
的表达，以及抑制单核细胞向内皮细胞的黏附，从而
在 AS起步阶段起到抑制作用［6］。
此外，内皮功能受损可引起血小板参与的炎性
反应。内皮细胞释放的扩血管物质前列环素及一氧
·5961·医学综述 2011 年 6 月第 17 卷第 11 期 Medical Recapitulate，Jun． 2011，Vol． 17，No． 11
化氮除了具有血管活性外，两者还具有抑制血小板
黏附和聚集的作用，目前认为血小板也是一种炎性
细胞，活化的血小板可分泌炎性介质。研究发现［7］，
高胆固醇饮食喂养的兔子呈现血管内皮功能降低，
其血浆中一氧化氮水平明显降低。随着白黎芦醇的
摄入，血浆一氧化氮水平明显提高，其抑制血小板活
化的作用也明显增强。这些结果表明，白黎芦醇改
善血管内皮功能，抑制与血小板相关的炎性反应，表
现出心脏保护作用。
4 白黎芦醇通过调控炎性因子抑制粥样硬化斑块
的进展与破裂
免疫细胞(如中性粒细胞、巨噬细胞)是炎症过
程中的关键组成部分，这些细胞产生多种不同的促
炎性因子，并且相互作用促进斑块的进展乃至破裂，
在 AS炎症过程中起重要作用。
4． 1 白细胞介素 1β 白细胞介素 1β(interleukin-1
bata，IL-1β)抑制炎性反应的主要机制是:①IL-1β 可
以抑制内皮细胞的增殖，诱导其表达黏附分子，引起
单核-巨噬细胞和 T 淋巴细胞的聚集和浸润，从而启
动 AS形成;②纤维蛋白水解过程减弱时，IL-1β 调节
内皮细胞产生促凝活性以促进血栓形成;③IL-1β 促
进内皮细胞产生前列腺素和血小板活性因子;④
IL-1β还参与脂代谢、单核细胞的增殖与分化、细胞外
基质和血小板源生长因子的产生，而且能增加血管
通透性;在缺血性心脏病的冠状动脉内皮细胞中确
也发现了 IL-1β 的显著增加。白黎芦醇通过抑制
IL-1β所介导的 NF-кB通路的表达，从而抑制细胞因
子的活化，降低炎性反应 ［8］。
4． 2 白细胞介素 6 白细胞介素 6(interleukin-6，
IL-6)通过诱导血小板源生长因子促进血管平滑肌增
殖，促进血管内皮细胞增生，诱导趋化因子和黏附分
子的表达、释放，促进白细胞浸润，削弱内皮产生一
氧化氮的能力。这些共同作用将导致促凝活性增
强，促进 AS 的形成。前瞻性的研究表明，IL-6 是健
康人发生心血管事件的独立预测因子。白黎芦醇通
过抑制 IL-6 基因启动子活性，可以明显抑制血管平
滑肌细胞中 IL-6 基因的转录和蛋白的表达，这种抑
制呈剂量依赖性。白黎芦醇也通过抑制 NF-κB 的活
性，从而抑制 IL-6 基因的表达［9］。
4． 3 C 反应蛋白 C 反应蛋白(C-reactive protein，
CRP)是肝脏合成的急性期反应蛋白，能明显下调内
皮合成一氧化氮、刺激内皮释放内皮素 1 和 IL-6、上
调黏附分子、促使 MCP-1 分泌以便巨噬细胞吞噬
LDL。高敏 C 反应蛋白是 AS 性疾病和冠心病的独
立危险因素，其循环中浓度升高作为冠心病的早期
诊断和病情检测的指标。Karlsen等 ［10］发现，至少患
有一个冠心病危险因素的志愿者连续服用 4 周的越
橘(含大量的白黎芦醇)后，结果显示血浆中 CRP、
IL-6 等所致的单核细胞的数量比对照组(服用 4 周
的水)明显降低;并观察到越橘中多酚化合物———白
黎芦醇，能抑制单核细胞中 NF-κB 激活，从而抑制炎
性反应的进程。
4． 4 肿瘤坏死因子 α 动物实验［11］发现，动脉粥样
斑块明显的实验组肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis
factor-alpha，TNF-α)水平较对照组明显升高，说明
TNF-α与 AS的发生有密切关系。其机制可能是:①
通过细胞毒作用损伤血管内皮细胞，通透性增高，血
中胆固醇易于在管壁内沉积形成粥样斑块。②
TNF-α与血管内皮细胞表面受体结合，使纤溶酶原激
活剂抑制物生成增多，使促凝与抗凝之间平衡失调，
最终导致纤溶酶活性低下，血栓形成。③下调血栓
调节素的表达，抑制具有凝血作用的蛋白 C 的激活。
④刺激内皮细胞合成并释放具有组织因子样促凝血
作用的 IL-1，与 TNF-α 产生协同作用。白黎芦醇通
过抑制 TNF-α 刺激内皮细胞黏附分子的表达，从而
抑制内皮细胞活化。白黎芦醇还能通过抑制 TNF-α
诱导的血管平滑肌细胞的增殖、平滑肌细胞基质金
属蛋白酶的表达，起到抗 AS的作用［12］。
5 白黎芦醇通过介导不同炎症相关信号通路及信
号转导分子抗 AS
5． 1 NF-κB信号通路 NF-κB是一种由 Rel家族蛋
白构成的二聚体转录因子。诸多炎性介质的基因序
列中有 NF-κB 的结合位点，NF-κB 的激活导致炎症
中大量因子的表达，包括细胞因子如 TNF-α、IL-1β、
IL-6、MCP-1、化学增活素以及细胞黏附分子，引起持
续的炎性反应破坏血管内皮细胞层，促进 AS 的发
展。在早期 LDL修饰和炎性介质形成过程中有几种
重要的酶，包括环氧合酶 2、诱导型一氧化氮合酶等，
这些酶均受 NF-κB调控。
Leiro等［13］研究表明，白黎芦醇明显阻止 NF-κB
家族基因的表达以及抑制黏附分子和急性期反应蛋
白的生成。白黎芦醇及其衍生物调控炎性介质的转
录机制包括 C /EBP、Fos /Jun、激活蛋白以及 NF-κB。
其抑制 NF-κB的作用突显白黎芦醇的抗炎作用。白
黎芦醇作为 NF-κB 的抑制剂，减弱由 TNF-α 诱导的
冠状动脉内皮细胞的活化，减弱促炎因子的表达［14］。
同样，对于由血管紧张素Ⅱ激活所介导的炎性反应，
白黎芦醇通过抑制 NF-κB 通路，明显降低细胞因子
的表达［15］。白黎芦醇通过干预 NF-κB 信号转导通
路，可以抑制众多炎性介质的激活与生成，这提示白
黎芦醇可作为一种新的安全的药物抑制慢性炎症、
抑制 AS的形成与发展。
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5． 2 Janus 激酶 /信号转导活化子和转导子信号通
路(Janus kinase signal transduction and transcription
activator，JAK-STAT) Janus 激酶(JAK)包括 JAK1、
JAK2、JAK3 和 Tyk2。JAK的酪氨酸磷酸化底物是信
号转导活化子和 STAT 家族成员。研究发现大量的
细胞因子、生长因子和激素均能激活 JAK 和(或)
STAT蛋白。例如，IL-6 可与其受体结合后激活 JAK1
和 STAT3。干扰素 α激活 JAK1 和 JAK2 后通常再激
活 STAT蛋白。IL-10 可以通过不同的受体分别激活
与它们相连的 JAK1 和 Tyk2。JAK-STAT通路激活后
可以启动促炎细胞因子的表达。白黎芦醇通过抑制
STAT3 磷酸化，减少 IL-6 介导的细胞黏附因子在内
皮细胞中的基因表达［16］。
5． 3 丝裂原活化蛋白激酶信号转导通路 丝裂原
活化蛋白激酶 (mitogen activated protein kinase，
MAPK)是一类丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶，哺乳细胞至
少克隆了 ERK1 /2、JNK、p38 和 NEK5 四个 MAPK 家
族。MAPK对细胞的增殖、分化、凋亡及应激反应具
有重要的调控作用。MAPK 通路对调节 TNF-α、IL-
1、IL-6 等炎性因子的释放起重要作用，而 TNF-α、IL-
1、IL-6 等又能激活 NF-κB。因此，AMPK 通路对 NF-
κB的活化可能有重要的调控作用。
白黎芦醇通过抑制 MAPK 的磷酸化对细胞凋亡
起到保护作用 ［17］。在人类肥大细胞系炎性反应机
制中，NF-κB 与 MAPK 充当了关键的角色，白黎芦醇
通过降低细胞内钙离子水平、抑制 ERK 1 /2 及 NF-
κB的活化从而抑制 TNF-α、IL-6、IL-8 及环氧合酶 2
的表达;通过白黎芦醇治疗后，ERK1 /2 的磷酸化程
度明显下降［18］。还有研究表明［19］，摄取白黎芦醇达
到一定浓度后，通过激活血小板一氧化氮合酶这种
途径，能明显提升一氧化氮的水平、增强一氧化氮合
酶的活性、降低 p38 MAPK的磷酸化，起到抗炎作用。
5． 4 Toll样受体 /髓性分化因子 88 信号通路 Toll
样受体(Toll-like receptors，TLR)具有两个特征性的
结构域，分别是 TIR 和 LRR。其中 TIR 结构域在转
导 TLR信号通路中具有重要作用。TIR 通过一系列
信号转导作用，最终形成两条信号通路:一条最终导
致 NF-κB活化，另一条则活化 MAPK。当 TLR 通路
激活后可促进炎性因子的表达。TLR 可协同 p38
MAPK、NF-κB等激活血管平滑肌细胞中炎性因子的
转录过程。最近研究表明，TLR-4 竞争结合的特定的
脂多糖通过血管平滑肌细胞及 ERK1 /2 中转录过程
的激活，导致 IL-6 的增多，在这个过程中，p38
MAPK、NF-κB 及 C /EBP 充当着激活的作用［20］。在
动物实验炎性反应中［21］，白黎芦醇能明显抑制 TLR
的表达，有效抑制脂质过氧化反应，减少反应性氧化
产物的产生及炎性因子的表达。
6 小 结
AS是一种慢性炎症状态。炎性因子在 AS 的发
生发展中的互相作用及信号转导通路在炎症中的分
子机制是 AS 研究中的一个新领域。白黎芦醇通过
保护血管内皮功能、调控众多炎性介质及介导炎症
相关信号通道调控炎症发生发展的全过程。随着对
白黎芦醇抑制 AS炎性反应的机制研究的深入开展，
应不断探索和开辟研究的新视角，为临床 AS 疾病的
防治提供新的靶点和思路。
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檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪檪
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收稿日期:2011-01-20 修回日期:2011-04-07
多巴胺和去甲肾上腺素在脓毒性休克中应用的研究进展
黄顺伟，金 慧(综述) ，管向东※(审校)
(中山大学附属第一医院重症医学科，外科重症监护中心，广州 510080)
中图分类号:R631 文献标识码:A 文章编号:1006-2084(2011)11-1698-03
摘要:脓毒性休克是由感染所致的血流动力学的异常，是目前病死率较高的一种综合征。长期
以来人们都将多巴胺作为治疗脓毒性休克的一线药物，而由于传统观点认为去甲肾上腺素具有减少
肾脏及胃肠道黏膜的血流灌注等不良作用，认为去甲肾上腺素的应用是感染性休克预后不良的标
志。然而，近来发现，去甲肾上腺素应用于脓毒性休克，不仅具有更好的有效率，而且其对于肾脏、胃
肠道、心血管系统、呼吸系统及机体免疫系统的不良影响并不比多巴胺大。
关键词:脓毒性休克;多巴胺;去甲肾上腺素
The Research Progress on Application of Dopamine and Norepinephrine in Sepsis Shock HUANG
Shun-wei，JIN Hui，GUAN Xiang-dong．(Department of Critical Care Medicine，SICU，First Affiliated Hospital
of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China)
Abstract:Sepsis shock is a kind of abnormal hemodynamics caused by infection，which is a syndrome
with high mortality． The guideline of sepsis shock indicates we can use vasoactive agents to keep patients
mean arterial pressure． For a long time，dopamine was the first choice for sepsis shock． The traditional views
considered norepinephrine could reduce perfusion of kidney and gastrointestinal tract，and the using of norepi-
nephrine was usually considered as bad prognosis． Recently，some researches indicated，for sepsis shock，nor-
epinephrine could have better effect and less side-effect on kidney，gastrointestinal tract，cardiovascular sys-
tem，respiratory system and immune system，which is a challenge to traditional views．
Key words:Sepsis shock;Dopamine;Norepinephrine
脓毒性休克是由炎性因子或炎性因子介导的产
物所致的血流动力学的异常，它指有以下 1 项或 2 项
者:①充分扩容后仍难以纠正的低血压(收缩压
＜ 90 mm Hg或收缩压下降 ＞ 40 mm Hg) ;②虽然血
管活性药物或正性肌力药物能够维持正常血压，但
仍伴有组织灌注异常。它包括了病理性血管舒张、
相对或绝对容量不足、心功能障碍、感染所致血流动
力学异常等复杂的病理生理过程，甚至可以引起多
器官功能衰竭，是目前病死率较高的一种综合
征［1，2］。2008 年，脓毒症及脓毒性休克的治疗指南如
下［3］:早期复苏(尽量在 6 h 内) ;在使用抗生素前进
行血培养;诊断脓毒症 1 h 内使用广谱抗生素，待血
培养结果出来后，根据血培养结果调整使用相对窄
谱抗生素，抗生素使用需 7～ 10 d;使用胶体液及晶体
液进行液体冲击治疗恢复组织灌注;使用去甲肾上
腺素或多巴胺使平均动脉压≥65 mm Hg。
长期以来多巴胺在脓毒
性休克的治疗中占据重要地
位［4］，除了心血管作用外，
人们还相信其对肾功能和内
脏血供具有保护作用。然而
越来越多的证据显示，小剂
量多巴胺不能预防或治疗肾
衰竭，其在内分泌、免疫和呼
吸系统方面有很多不良反
应。相反，人们以往一直认
为去甲肾上腺素强烈的血管
收缩作用会导致肾脏和其他
内脏器官缺血［2］，从而限制
了它在临床的应用。近年来通过深入的基础和临床
研究，人们对多巴胺和去甲肾上腺素的药理特点有
了新的认识。
1 多巴胺
多巴胺是肾上腺素和去甲肾上腺素的自然前
体，它在不同的药物剂量下产生不同的药理学作
用［5］。当多巴胺的药物剂量 ＜ 5 μg /(kg·min)时，
多巴胺的受体激活会使肾脏及胃肠道血管床的血管
扩张。当多巴胺的药物剂量在 5～ 10 μg /(kg·min)
时，肾上腺素 β1 受体作用占优势，将使心脏收缩力及
心率增加。当多巴胺的药物剂量 ＞ 10 μg /(kg·min)
时，肾上腺素 α1 受体作用占优势，将使血管收缩，血
压增高。
多巴胺主要通过增加平均动脉压及心排血量来
增加平均动脉压。多巴胺被证实可增加氧输送，但
并不一定能增加组织氧供，也许提示多巴胺不一定
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