全 文 ：白黎芦醇及其类似物的抗肿瘤活性及机制的研究进展
冯丽萍 , 孙庄蓉 , 吴祖泽
(军事医学科学院放射医学研究所 , 北京　100850)
摘要:二苯乙烯化合物具有广泛的生物活性 ,如抗炎 、抗氧化 、抗肿瘤 、调节脂代谢等 。本文着重对
白藜芦醇及具有相同骨架的其他二苯乙烯化合物的抗肿瘤生物活性进行综述 ,主要介绍了新型二
苯乙烯化合物对肺癌 、垂体腺瘤 、白血病 、乳腺癌 、黑素瘤 、宫颈癌 、鼻咽癌等多种肿瘤的抑制作用以
及对不同肿瘤抑制机制的研究进展。
关键词:二苯乙烯化合物;抗肿瘤活性;抗肿瘤机制
中图分类号:R979.1　文献标识码:A　文章编号:1001-0971(2007)01-0021-06
The antineoplastic activity and m echan ism of
resveratrol and its analogues
FENG Li-ping, SUN Zhuang-rong, WU Chu-tse
(Institute of Rad ia tion Med icine, Academy ofM ilitaryM edica l Sciences, Beijing 100850, China)
Abstract:The stilbenes have ex tensive biological activ itie s, such as an tiinflamma tion, an tioxidation, an-
titumor activ ity and modu lating the lipid me tabo lism etc. The rev iew mainly summ arizes the inhibitory
effects of re sve ratro l and othe r stilbenes w ith same ske leton as resverstro l on lung cancer, p ituitary
tumou r, leukem ia, breast cance r, me lanoma, u terine cerv ix cancer and nasopharyngea l carcinoma, and
the inhibitionmechanism o f stilbenoids on various tumo rs.
Key words:stilbene;antitumour;antitumou rmechanism
　 收稿日期:2006-05-22
　 作者简介:冯丽萍 ,女 , 在读硕士研究生 ,研究方向:主要从事二
苯乙烯类化合物的合成研究。 E-m ail:flp0421@ 163. com
　　1940年 ,人们首次从毛叶黎芦 (Veratrum gran-
d iflorum )的根部分离得 到白藜芦醇 ( resvera-
tro l)———天然的二苯乙烯化合物。此后 ,二苯乙烯
化合物就以其广泛的生物活性引起了人们越来越广
泛的重视 。它具有抗炎 、抗过敏 、抗氧化 、抗血小板
聚集 、抗突变 、调节脂代谢 、保护血管缺血性损伤 ,以
及对癌症的化学预防或化学治疗作用 。本文将以白
黎芦醇为代表着重对二苯乙烯化合物的抗肿瘤活性
及其机制进行综述。
1　抗肿瘤活性
二苯乙烯化合物对于肺癌 、白血病 、垂体腺瘤 、
肾癌 、结肠癌 、卵巢癌 、乳腺癌 、中枢神经系统肿瘤 、
宫颈癌 、鼻咽癌等多种癌细胞都有抑制作用。
1.1　白黎芦醇的抗肿瘤活性
1.1.1　对肝癌细胞的抑制作用　利用小鼠移植性
肝癌 H22模型研究白黎芦醇的体内抗肿瘤效果 ,免
疫组织化学检测显示 ,实验组与对照组小鼠肝癌及
瘤旁组织细胞周期蛋白 (cyc lin)D1, cyc linB1和
p34cdc2蛋白的表达有差异 ,通过抑制 cyclinB1和
p34cdc2的表达影响细胞周期的进程 ,可能是白黎
芦醇的抗肝癌机制 [ 1] 。
1.1.2　对喉癌的作用　利用四氮唑溴盐 (MTT)法
测定经白黎芦醇处理后的 Hep-2细胞的生长抑制
率 ,并以流式细胞术分析细胞周期 ,发现白黎芦醇呈
时间-剂量依赖性抑制 Hep-2细胞增殖 ,促进细胞凋
亡 ,出现明显的凋亡峰和 G 0 /G1期阻滞现象;荷瘤小
鼠生长情况改善 ,免疫功能增强 。白黎芦醇作为一
种生物反应调节剂 ,能提高机体抗肿瘤免疫应答水
平 ,调节细胞因子分泌 ,发挥抗喉癌作用 [ 2] 。
1.1.3　对垂体腺瘤 GH3细胞的抑制作用　体外较
21 国外医学药学分册　2007年 2月　第 34卷 第 1期DOI牶牨牥牣牨牫牪牪牥牤j牣cnki牣j ipr牣牪牥牥牱牣牥牨牣牥牥牰
高浓度的白藜芦醇可以抑制 GH3细胞生长 、诱导细
胞凋亡 ,具有抗肿瘤作用。 GH3细胞中存在电压依
赖性 K +, Na+, Ca2+通道 ,其中 K+通道在控制静息
膜电位和肿瘤细胞增殖过程中起主要作用 。白藜芦
醇可以使 GH3细胞膜电位逐渐超极化 , 通过抑制
G 0 /G 1转化期细胞膜电位的超极化 ,从而阻滞 K +通
道 ,调控 GH3细胞增殖周期 ,抑制 GH3细胞增殖 。
白藜芦醇作用于 GH3细胞后 ,以浓度效应关系抑制
GH3细胞增殖 ,并使细胞增殖周期中 G 0 /G1阻滞 , S
期和 G2 M/ 期百分率降低;同时也呈时间依赖性抑
制 GH3细胞增殖 [ 3, 4] 。
1.1.4　对白血病细胞的抑制作用　Luzi等报道 [ 5]
白藜芦醇对人慢性粒细胞白血病 K562细胞和急性
淋巴细胞白血病 HSB-2细胞有不同的凋亡诱导作
用 。白藜芦醇能明显不可逆转地抑制这两种癌细胞
生长 ,并且伴随广泛的吞噬作用和亚二倍体细胞的
增加。白藜芦醇的抑制作用与影响细胞周期 、Bax
表达的增加 、蛋白激酶 C(PKC)的增加有关 ,并且在
所有细胞中谷胱甘肽诱导与细胞内谷胱甘肽的含量
无关。另有报道 [ 6]表明 ,通过线粒体的渗透性过渡
孔 (MPTP)能提高白藜芦醇对急性淋巴细胞白血病
细胞的诱导凋亡作用 。
此外 ,白藜芦醇的四聚物 heyneano lA能诱导白
血病 U937细胞凋亡 ,通过 PKC释放和半胱天冬酶
(caspase)活化 ,同时它对细胞周期也有一定影响 ,
并比白藜芦醇有更强的细胞毒作用 [ 7] 。白藜芦醇
同系物 3, 4, 5-三羟基-反式-二苯乙烯在人白血病
Ju rkat T细胞中引起 Fas相关死亡结构域 (Fas-asso-
cia ted death domain, FADD)依赖凋亡诱导 ,并且此
种机制与已报道的 D95L, TNFα和 TNFα相关的诱
导凋亡配体无关;与白藜芦醇相比它具有更快的诱
导作用 [ 8] 。亦有报道称白藜芦醇与阿糖胞苷 (A ra-
C)或噻唑呋林 ( tiazofurin)一起作用于人早幼粒细
胞白血病细胞 ,并具协同作用 ,比单用白藜芦醇有更
强的诱导作用[ 9] 。
1.1.5　对乳腺癌细胞的抑制作用　白藜芦醇通过
植物雌激素性质调节激素基因的表达 ,抑制乳腺
癌 [ 10] 。对乳腺癌细胞 HBL100 , MCF-7, MDA-MB-
231和纤维囊性 MCF10a细胞的研究发现 , 白藜芦
醇依赖雌激素受体 ERα和 ERβ调整这一系列基因
的表达来抑制癌细胞 ,这都是通过调节致癌抑制物
BRCA1的功能来实现的。近来亦有报道[ 11]白藜芦
醇在裸鼠体内能明显延缓肿瘤生长 、减少肿瘤血管
发生 ,在 MDA-MB-231细胞中通过 ERα-和 ERβ +
增加细胞凋亡因子;并且在体外还可以明显降低细
胞外的血管内皮生长因子。另有报道称白藜芦醇在
乳腺癌细胞中的雌激素作用在表达突变异种和野生
型雌激素受体时亦受活化功能域 (AF)1和 AF2的
影响 ,但是 AF域的改变或消除 ,取决于配体和被作
用的基因 [ 12] 。
1.1.6　对黑素瘤细胞的抑制作用　对黑素瘤细胞
A537和 SK-me128的研究发现 ,白藜芦醇对两种癌
细胞均有凋亡诱导作用 ,且对 A537更为敏感 。其
作用机制可能涉及不同的促分裂原活化蛋白激酶
(MAP)。白藜芦醇在两种细胞中都不能改变 p38
或 c-Jun氨基端激酶 (JNK),以及 MAP激酶的磷酸
化 ,但在 A537中能诱导细胞外信号调节激酶
(ERK)1和 ERK 2的磷酸化 ,在 SK-mel28中则无这
种作用[ 13] 。
1.1.7　对成神经管细胞瘤的抑制作用　通过对成
神经管瘤细胞 Med-3, UW 228-1, UW 228-2 , UW228-3
的研究发现 ,白藜芦醇可以抑制肿瘤细胞生长 、促进
突变 、使目标细胞凋亡 ,且其抑制方式与 Fas方式无
关[ 14] 。白藜芦醇抑制成神经管瘤细胞与细胞色素
P450 (CYP ) 1A1 和 CYP1B1 有 关 , CYP1A1 和
CYP1B1是白藜芦醇对成神经管瘤细胞作用的效应
基因和可能的化学敏感标记;CYP1A1的更新伴随
白藜芦醇诱导突变和凋亡的过程 ,且 CYP1B1的活
性较 CYP1A1弱 [ 15, 16] 。
1.2　其他二苯乙烯化合物的抗肿瘤活性
1.2.1　氮杂环取代的二苯乙烯化合物　杂环取代
的二苯乙烯化合物 (图 1)中含氮原子的亲水部分是
一个很重要的活性部位 。研究证明 ,氮杂环取代的
二苯乙烯化合物对鼻咽癌细胞和宫颈癌细胞均有一
定的抑制活性 ,并且抑制人宫颈癌细胞增殖的活性
比抑制人鼻咽癌细胞的活性强。
定量构效关系研究表明 ,化合物的亲水 、疏水性
和立体因素对活性影响不大 ,但取代基电性效应有
一定影响 , 且活性部位氮上的取代基体积不宜过
大[ 17] 。
图 1　杂环取代二苯乙烯化合物
1.2.2　苯磺酰胺类二苯乙烯类化合物的抗肿瘤活
22 F oreignMed ical Sciences Section of Pharm acy　2007 Feb;34(1)
性　利用 W ittig-Horne r反应合成的一系列反式-苯
磺酰胺类二苯乙烯化合物 1 ～ 7(图 2)具有不同的
抗癌活性。苯环上取代基的不同影响其抗癌活性:
化合物 1对小细胞肺癌 、肾癌及乳腺癌有一定抑制
作用 ,化合物 2对卵巢癌 、乳腺癌有抑制作用 ,化合
物 3对白血病 、黑素瘤 、卵巢癌 、肾癌有抑制作用 ,化
合物 4对白血病 、小细胞肺癌 、结肠癌 、卵巢癌有作
用 ,而化合物 5对白血病 、小细胞肺癌 、卵巢癌和乳
腺癌有抑制作用;化合物 1 ～ 5通过诱导细胞凋亡来
实现其对癌细胞的抑制作用。进一步的构效关系还
有待于研究 [ 18] 。
图 2　反式-苯磺酰胺类二苯乙烯化合物
1. R1 =H , R2 =F, R3 =H;2. R1 =H , R2 =N(CH3)2 , R 3 =H;
3. R1 =H , R2 =OH , R3 =H;4. R1 =OCH3 , R2 =H , R3 =H;
5. R1 =OH , R 2 =OH , R3 =H;6. R1 =OH , R 2 =H , R3 =H;
7. R1 =OCH3 , R2 =H , R 3 =OCH 3
1.2.3　考布他汀类化合物及其类似物的抗肿瘤活
性　使君子科(Combretastaceae)植物是一类分布于
热带和亚热带的灌木和树木 ,具有十分重要的医学
应用价值。近年来很多化学家都从其中分离出一系
列考布他汀类化合物 (combretastatins), 其中 com-
b re tastatinA-4(CA-4)的活性最强 ,对血管肿瘤及白
血病都有良好的抑制作用。近年 ,有许多化学家合
成了许多 CA-4化合物的类似物 ,检测发现也具有
很好的抗癌效果 [ 19, 20] 。
利用W ittig反应合成 CA-4的一系列氟代物 ,
MTT法检测发现这些类似物对人慢性粒细胞白血
病细胞 K 562有一定抑制作用 ,氟原子取代的位置
对其抗癌活性也有一定影响 [ 20] 。利用 W ittig反应
合成 CA-4的溴代物 ,顺式-3, 4, 5-三甲氧基-4-溴-二
苯乙烯 (BCS)和反式-3, 4, 5-三甲氧基-4-溴-二苯乙
烯 (BTS)两种异构体 ,对肺癌细胞有抑制作用 ,但是
顺反结构的差别使 BCS抗癌活性强于 BTS。 BCS在
早期使细胞停滞在 G2 M/ 阶段 ,然后在 G1阶段增加
DNA含量 , BCS显示其诱导凋亡作用具有时间依赖
性 。对细胞聚拢的形式以及 DNA分裂的形态观察
也揭示了其诱导凋亡现象。用 BCS处理之后能提
升预诱导凋亡蛋白 p53的表达水平 、增加细胞周期
蛋白依赖激酶抑制蛋白 p21,以及细胞质中细胞色
素 C的释放。对肺癌细胞的诱导凋亡作用及对癌
细胞周期的阻滞 ,使 BCS有望成为癌症预防药或治
疗药 [ 21] 。
2　二苯乙烯化合物的抗肿瘤机制
二苯乙烯化合物的抗肿瘤作用无疑得到肯定 ,
但是其抗肿瘤机制一直不能达到共识。从目前的诸
多研究来看 ,其机制是多方面的。
白藜芦醇在肿瘤的起始 、促进 、发展三个阶段均
有抑制作用。白藜芦醇能抗突变 、抗氧化 、抑制自由
基并诱导 Ⅱ期药代酶(抗起始 );还能抑制环氧化酶
和过氧化氢酶双重活性 (抗促进);并能诱导部分肿
瘤细胞株的分化(抗发展作用 )。
2.1　抑制蛋白激酶 C活性
PKC是肿瘤信号转导的主要激酶之一 ,与肿瘤
的发生 、发展有着密切的关系。二苯乙烯化合物就
是通过抑制其活性或膜转位 ,阻断或改变肿瘤细胞
的信息传递 ,从而抑制肿瘤细胞的生长 。如白藜芦
醇对肺癌细胞的抑制就是通过抑制 PKC同工酶来
实现的 ,白藜芦醇对某些心脏病以及动脉粥样硬化
症的疗效也是通过抑制 PKC来实现的 [ 22] 。
2.2　抑制环氧合酶
文献报道 [ 23]环氧合酶 (COX)能催化花生四烯
酸变成炎性前体物质 ,从而刺激肿瘤细胞的生长并
抑制免疫系统 , COX能活化损害正常基因的致癌
物。白藜芦醇可以抑制 COX-2的转录和表达 ,从而
抑制实验诱发而形成的肿瘤 。如应用白藜芦醇治疗
N-亚硝基苯甲胺诱发的大鼠食管肿瘤 ,肿瘤的数量
和体积均减小 ,这与白藜芦醇抑制 COX-1和 COX-2
的表达及降低了前列腺素 E2的水平有关。白藜芦
醇可以抑制二甲基苯蒽 (DMBA)诱导的乳腺癌的形
成 ,这与 COX-2的下调有关 , COX-2的下调亦伴有
转录因子 NF-κB活性抑制。白藜芦醇通过抑制
COX和脂氧合酶以及传递抗炎作用来抑制癌的促
进阶段[ 24] 。
2.3　抑制细胞色素 P450酶
23 国外医学药学分册　2007年 2月　第 34卷 第 1期
白黎芦醇通过抑制 CYP1A1酶 ,可以抑制致癌
物如多环芳香族碳氢化合物 、苯并芘和二甲苯蒽等
的代谢活化 。白藜芦醇可能是通过直接抑制酶的活
性和抑制由芳香族碳氢化合物受体介导的信号转导
而起作用[ 25] 。
烟草中含有大量的芳基碳氢化合物和二氧
(杂)芑受体 (AhR),白藜芦醇通过抑制 AhR介导
CYP基因的相互激活和下一步的自由基产物进入
细胞破坏 DNA ,发挥其作为心脏病预防药和抗肿瘤
药物的活性 。白藜芦醇是 AhR的竞争者 ,且能有效
阻止不同器官内外的 CYP1A1诱导配体 ,如苯核和
蒽 ,因此 ,白藜芦醇可以作为治疗吸烟引起的心血管
疾病 、癌症的潜在药物 [ 16, 26] 。
2.4　抑制核苷酸还原酶
核苷酸还原酶是一种与细胞增殖和恶性程度密
切相关的酶 ,核苷酸还原酶能够催化刺激更新 DNA
合成速率的控制步骤 ,即核苷酸还原为相应的脱氧
核苷三磷酸盐 (dNTP)。核苷酸还原酶在恶性细胞
中与在非恶性细胞中相比 ,作用明显增强 ,这使得核
苷酸还原酶成为癌症化学治疗的一个靶点 。
白藜芦醇是一种有效的核苷酸还原酶抑制剂 ,
白藜芦醇能有效抑制 14 C标记的胞苷结合进入人早
幼粒白血病细胞 DNA ,诱导期的白血病细胞 HL-60
用白藜芦醇处理后 , 核苷酸还原酶的四种细胞内
dNTP能明显减少。白藜芦醇对多种 dNTP积聚有
不同的作用 ,用白藜芦醇治疗过后 ,脱氧腺苷三磷酸
和三磷酸脱氧鸟苷的浓度有了明显的减少 [ 9] 。
2.5　与微管蛋白相互作用
微管蛋白是由管蛋白和微管蛋白构成的蛋白质
多聚体 ,是癌症化疗的靶点之一。在细胞外微管蛋
白在一定的物理和化学条件下能发生微管蛋白聚合
和解聚 ,作用于微管蛋白的药物或化合物能抑制或
促进微管蛋白的聚合和解聚过程。考布他汀类 CA-
4化合物能强烈抑制微管蛋白聚合 。在抑制实体血
管肿瘤时 ,具有选择性和不可逆性 ,从而使癌细胞由
于缺乏营养死亡 ,而正常的血管系统完好无损 。这
类药品的抗血管肿瘤作用 ,归因于微管蛋白和微管
在血管内皮细胞生长中的决定性作用 。微管在维持
细胞形状过程中起主要作用 ,特别是对于新血管系
统 [ 20, 27] 。
2.6　诱导细胞凋亡
白藜芦醇可以诱导不同的细胞株凋亡 ,如小鼠
JB6表皮细胞 、人早幼粒白血病 HL-60细胞 、多种结
肠癌和人乳腺癌细胞株 ,抑制 GH3细胞生长 ,诱导
细胞凋亡 。白藜芦醇在正常原始淋巴细胞和缺乏神
经鞘磷脂酶的细胞株中均能诱导细胞凋亡 ,其诱导
凋亡可能不需要神经酰胺 、神经鞘磷脂酶途径的活
化[ 28] 。文献报道 [ 29]白藜芦醇诱导细胞凋亡可能通
过(1)Fas-FasL信号途径:即 FasL与细胞膜上 Fas
分子结合 ,相继活化 caspase 8, caspase 9导致细胞凋
亡;(2)TNFR-1途径:TNFα和 TNFR-1结合后能活
化 NF-κB ,而 NF-κB是抗凋亡的主要控制因子 ,可
活化存活基因 、表达存活蛋白;(3)p53途径:即白藜
芦醇能激活 p53,诱导表达野生型 p53的肿瘤细胞
凋亡 ,这是通过细胞外信号调节蛋白激酶(ERK)和
p38激酶使 p38上丝氨酸磷酸化来实现的 。
2.7　干扰细胞周期
文献报道 [ 30]白藜芦醇呈剂量-时间依赖方式诱
导细胞周期蛋白依赖性蛋白质 (CDK)抑制蛋白
p21
WAF-1的产生 ,并能减少细胞周期蛋白 cyc linD1,
cyclinD2, cyclinE及 CDK2, CDK4, CDK6的蛋白表
达 ,从而造成人表皮细胞癌 A431细胞的 G1期停滞 ,
使细胞不能完成从 G 1期至 S期的转化 ,并认为该过
程具有不可逆性 ,进而最终导致癌细胞的凋亡。化
合物 BCS在抑制肺癌细胞时 ,使细胞增殖在 G2 M/
期停滞 ,使 G 1期的 DNA含量增加[ 21] 。另有报道[ 3]
称白藜芦醇在抑制垂体腺瘤 GH3细胞时 ,使细胞增
殖在 G 0 /G1期停滞 ,同时亦影响其在 S期 和 G2 M/
期的百分率。
2.8　阻碍 K +通道
K
+通道的活化可能引起多种细胞的增殖和分
化。用药物阻断 K +通道 ,可以抑制小细胞肺癌 、乳
腺癌 、前列腺癌细胞和正常人淋巴细胞等增殖 , K +
通道的活性存在于多种细胞中 ,是细胞膜电位的重
要决定因子 ,而膜电位可能在细胞有丝分裂中起作
用。 K +通道的增加和开放 ,使细胞处于超极化状
态 ,能导致非电压敏感性钙通道的开放 ,使 Ca2+进
入细胞内 ,有利于与 Ca2+相关的信号转导 ,促进肿
瘤细胞增殖。在 G0 /G 1临界期 K +通道的开放 ,可导
致细胞膜电位的超极化 ,而这种超极化与细胞的增
殖周期 G0 /G 1期的转化过程有关[ 3, 4] 。
2.9　抑制钙调素类
钙调素(CaM )是细胞内重要的钙结合蛋白之
一。对调节细胞分裂 、增殖起重要作用 。二苯乙烯
类钙调素拮抗剂可以抑制肿瘤细胞的恶性增殖 ,可
使癌细胞生长阻断在 G 1 ～ S期转换期;它可以使肿
24 F oreignMed ical Sciences Section of Pharm acy　2007 Feb;34(1)
瘤细胞向正常细胞逆转;同时 ,它也是一种肿瘤细胞
多药耐药的逆转剂。二苯乙烯氮杂环化合物即为一
种有效的钙调素抑制剂[ 17] 。
2.10　白藜芦醇的雌激素活性
白藜芦醇在体外抑制表达雌激素受体 (ER)细
胞的增殖 ,在体内白藜芦醇以拮抗雌激素受体作用
为主。与雌激素受体结合的亲和力较弱 ,较雌二醇
(E2)亲和力低数千倍 ,但能显著促进雌激素受体应
答序列介导的基因转录和反应性基因的表达。这使
白藜芦醇具有 ER激动剂和拮抗剂的双重性质 [ 31] 。
文献报道白藜芦醇可以减少和延缓 N-甲基亚
硝基脲诱导的大鼠乳腺肿瘤的发生 ,白藜芦醇在早
期阶段即抑制肿瘤的发生 ,且病变主要为 ER+细
胞 ,提示白藜芦醇的化学预防作用是通过抗雌激素
的性质介导的[ 23] 。
2.11　与 Cu(Ⅱ )相互作用
白藜芦醇作为一种天然的抗氧化物质 ,也在体
内金属离子比如 Cu(Ⅱ )作用下催化氧化降解
DNA。用人外周血淋巴细胞和 Comet方法分析方法
发现 ,白藜芦醇-Cu(Ⅱ )系统可以诱导淋巴细胞中
DNA的降解。白藜芦醇对淋巴细胞的潜伏诱导显
示它能穿越细胞膜或者连接到细胞膜 。此研究结果
提示 ,白藜芦醇等多酚化合物的各种抗癌活性可能
与内源的铜离子活化和随之的前氧化活性有关 。但
是 ,没有羟基的其他反式-二苯乙烯化合物不具备这
个性质 ,说明此作用机制与酚羟基有关[ 32] 。
3　结语
二苯乙烯化合物能有效抑制多种肿瘤细胞 ,并
且其抑制某种肿瘤可能为单一机制 ,也可能是不同
机制并存 ,即其抗肿瘤机制既相互独立又相互交叉 。
二苯乙烯化合物作为癌症的有效化学预防药或治疗
药 ,其广泛的存在形式和合成的可能性 ,使其相关研
究具有广泛的前景。人工合成有效的目标二苯乙烯
化合物 ,探讨其对癌细胞的抑制作用及其不同的作
用机制 ,都将是今后研究工作的重要内容 。
参 考 文 献
[ 1] 　于　良 ,孙中杰 ,吴胜利 ,等 .白黎芦醇对小鼠移植性肝癌组
织中细胞周期蛋白的影响 [ J] .第四军医大学学报 , 2002, 23
(23):2172 - 2174.
[ 2] 　李　覃 ,范桂香 ,李　彤 , 等 .白黎芦醇抗喉癌作用研究 [ J] .
临床耳鼻咽喉科杂志 , 2005, 19(23):1088 - 1091.
[ 3] 　初　明 ,胡志强 ,魏兰兰 , 等 . 白藜芦醇对垂体腺瘤 GH3细
胞的抑制作用 [ J] .中华神经外科杂志 , 2005, 21(2):105 -
109.
[ 4] 　HuangMH , W u SN , C hen CP, et a l. Inh ib ition of Ca2+-activa-
ted and voltage-dependen t K + cu rrents by 2-m ercap tophenyl-1,
4-naph thoquinone in p itu itary GH 3 cells:con tribut ion to its an ti-
proliferative effect[ J] . Life S ci, 2002, 70(10):1185 - 1203.
[ 5] 　Luz i C, B risdelli F, C inque B, et a l. D ifferen tial sensitivity to
resveratrol-indu ced apop tosis of hum an chronic myeloid(K562)
and acu te lym phob lastic(H SB-2) leukem ia cells[ J] . B iochem
Pharm aco l, 2004, 68(10):2019 - 2030.
[ 6] 　Zun ino S J, S torm sDH. Resveratro l-induced apop tosis is enhanced
in acu te lymphob last ic leuk em ia ce lls by m odu lation ofm itochon-
dria l perm eabi lity tran sition pore[ J] . Cancer Lett, 2006, 240
(1):123 -134.
[ 7] 　Lee EO , Kw on BM , SongGY, et al. H eyneanolA induces apop-
tosis via cytoch rom e c release and caspase activation in hum an
leukem ic U937 cells[ J] . Life S ci, 2004, 74(18):2313 -2326.
[ 8] 　W ang Y, W ang B, Cheng J, et a l. FADD-dependent apoptos is
induction in Ju rk at leukem ia T-cells by the resveratrol an alogue,
3, 4, 5-trihyd roxy-trans-stilb ene[ J] . B ioch em P harm aco l, 2005,
69(2):249 - 254.
[ 9] 　H orvath Z , Saiko P, Illm eir C, et a l. Synergistic action of res-
veratrol, an ing redien t ofw ine, w ith A ra-c and tiazofu rin inH L-
60 human promyelocytic leukem ia cells[ J] . E xpHema to l, 2005,
33(3):329 - 335.
[ 10] 　Le Corre L, Fustier P, Chalab iN, et a l. E ffects of resveratrol on
the exp ression of a panelof genes in teracting w ith the BRCA1 on-
cosupp ressor in hum an breas t can cer cell lines[ J] . Clin Chim
Acta, 2004, 344(1 /2):115 - 121.
[ 11] 　Garvin S, O llinger K, Dab rosin C, eta l. Resveratro l induces ap-
op tosis and inh ib its ang iogenesis in hum an b reast cancer xeno-
grafts in vivo[ J] . CancerLett, 2006, 231(1):113 - 122.
[ 12] 　Gehm BD, LevensonAS, LiuH. E strogen ic effects of resveratro l
in breas t cancer cells exp ressing mu tant and w ild-type estrogen
receptors:role ofAF-1 and AF-2[ J] . J S tero id B iochem Mo lB i-
ol, 2004, 88(3):223 - 234.
[ 13] 　N iles RM , M cFarland M , W eim er MB, et a l. Resveratrol is a
potent inducer of apoptosis in hum anm elanom a ce lls[ J] . Cancer
Lett, 2003, 190(2):157 - 163.
[ 14] 　W ang Q , LiH , W ang XW , et a l. Resveratrol prom otes differen-
t iation and indu ces Fas-independen t apop tos is of hum an medu l lo-
b lastom a cells[ J] . Neurosci Lett, 2003, 351(2):83 -86.
[ 15] 　Liu J, W ang Q, Wu DC, et a l. D ifferen tia l regu lat ion of CYP1A1
andCYP1B1 exp ression in resveratrol-treated hum anm edu llob las-
tom a cells[ J] . Neurosci Lett, 2004, 363(3):257 - 261.
[ 16] 　Wu ML, LiH , Wu DC, et a l. CYP1A1 and CYP1B1 exp res-
sion s inm edu llob lastom a cells are AhR-ind ependen t and have no
direct link w ith resveratrol-induced d ifferen tiat ion and apoptos is
[ J] . Neu rosci Lett, 2005, 384(1 /2):33 - 37.
[ 17] 　雷小平 , 刘　波 , 朱　娜 , 等. 杂环取代的二苯乙烯类化合
(下转第 43页)
25 国外医学药学分册　2007年 2月　第 34卷 第 1期
Eng l J M ed, 2005, 352(6):558 - 569.
[ 8] 　M ijares A, Lebesgue D , W allukatG , et a l. From agonist to an-
tagonist:Fab fragments of an agon ist-lik e monoclonal anti-beta
(2)-adrenoceptor ant ibody beh ave as an tagon ists[ J] .M olP har-
macol, 2000, 58(2):373 -379.
[ 9] 　 Seifert R, W enzel-Seifert K. C onst itu tive activity of G-p rotein-
coup led recep tors:cau se of disease and comm on p roperty ofw i ld-
type recep tors [ J] . Naunyn Schm ied ebergs Arch P ha rmaco l,
2002, 366(5):381 - 416.
[ 10] 　W iseA , Jup e SC, Rees S. Th e identif ication of ligand s at orphan
G-p rotein coup led recep tors[ J] . Annu R ev Pha rmaco l Toxico l,
2004, 44(1):43 - 66.
[ 11] 　Chalm ers DT, Beh anDP. The use of constitut ively act ive GPCRs
in drug discovery and functional genom ics[ J] . Na tRevD rugD is-
cov, 2002, 1(8):599 - 608.
[ 12] 　B resn ick JN, Skynn er HA , C hapm an KL, et al. Iden tif icat ion of
signal tran sduction pathw ays u sed by orphan G p rotein-coup led
recep tors[ J] . AssayD rugD ev Technol, 2003, 1(2):239 - 249.
[ 13] 　Morisset S, Rou leau A , Ligneau X, et a l. H igh constitut ive ac-
tivity of native H 3 recep tors regu lates h istam ine neu rons in b rain
[ J] . Na ture, 2000, 408(6814):860 -864.
[ 14] 　Adan RA. Endogenous inverse agon is ts and cons titu tive recep tor
act ivity in the m elanocortin system [ J] . Trends P ha rmaco l S ci,
2006, 27(4):183 -186.
[ 15] 　M aack C, C rem ers B, F leschM , et a l. D ifferen t in trinsic activi-
ties of bucindolol, carvedi lol andm etop rolol in hum an failing m y-
ocardium[ J] . B rJ P harm aco l, 2000, 130(5):1131 - 1139.
[ 16] 　C allaerts-Vegh Z, EvansKL, Dudeku la N, et a l. E ffects of acu te
and ch ron ic adm in istration of beta-adrenoceptor ligands on ai rw ay
function in a mu rine m odel of asthm a[ J] . P roc Na tl Acad S ci
USA, 2004, 101(14):4948 - 4953.
[ 17] 　Dev linMG, Sm ith N J, Ryan OM , et a l. Regu lation of seroton in
5-HT2C receptors by chron ic ligand exposure[ J] . E ur J Phar-
m aco l, 2004, 498(1 - 3):59 - 69.
[ 18] 　Zou Y, Akazaw a H , Q in Y, et a l. M echan ical stress activates
angiotensinⅡ type 1 receptor w ithou t th e involvem ent of angio-
ten sin Ⅱ [ J] . Na t CellB iol, 2004, 6(6):499 - 506.
(上接第 25页)
　　　物抗癌活性研究 [ J] . 中国新药杂志 , 2000, 9(8):540 - 542.
[ 18] 　Yang LM , Lin SJ, H su FL, et a l. An titum ou r agents. Part3:
synthes is and cytotox icity of new tran s-s tilbene b enzenesu lfon-
am ide derivatives[ J] . B ioorg M ed Chem Let t, 2002, 12(7):
1013 -1015.
[ 19] 　陈再新 ,马维勇 ,张椿年. 天然产物 com bretastatins的研究进
展[ J] . 天然产物研究与开发 , 2001, 13(1):76 -89.
[ 20] 　Law rence N J, H epw orth LA, Renn ison D, et a l. Synthesis and
anticancer activity of f luorinated analogues of comb retas tatin A-4
[ J] . J F luorChem , 2003, 123(1):101 - 108.
[ 21] 　Lee EJ, M inHY , Joo ParkH , eta l. G2 M/ cell cycle arrest and
induction of apop tosis by a sti lbenoid 3, 4, 5-trim ethoxy-4′-b romo-
cis-sti lbene, in hum an lung cancer ce lls[ J] . Life S ci, 2004, 75
(23):2829 - 2839.
[ 22] 　S later S J, Seiz JL, Cook AC, et al. Inhibi tion of p rotein of k i-
nase C by resveratrol[ J] . B ioch im B iophys Acta, 2003, 1637
(1):59 - 69.
[ 23] 　初　明 ,魏兰兰 ,胡志强. 白藜芦醇的化学防癌作用及其分子
机制的研究进展 [ J] . 中国新药与临床杂志 , 2005, 24(3):
235 - 238.
[ 24] 　 Li ZG , H ong T, et a l. Suppression of N-n itrosom ethy lben zyl-
am ine(NMBA)-induced esophageal tum ou rigenesis in F344 rats
by resveratrol[ J] . Carcinogenesis, 2002, 23(9):1531 - 1536.
[ 25] 　Bianch in i F, VainioH. W ine and resveratrol:m echan ism s of
cancer preven tion [ J] . E ur J Cancer P rev, 2003, 12(5):
417 - 425.
[ 26] 　 Savouret JF, Ouesne M. Resveratrol and cancer:a review[ J] .
B iom ed Pharmacoth er, 2002, 56(2):84 - 87.
[ 27] 　A ttard G, Greystok e A, Kaye S, et a l. Upd ate on tubu lin-b ind-
ing agen ts[ J] . P atho lB iol, 2006:54(2):72 - 84.
[ 28] 　Dong ZG. M olecu larm echan ism of the chem op revent ive effect of
resveratrol[ J] . Mu t Res, 2003, 523 - 524:145 -150.
[ 29] 　胜　利 ,安利锋 ,李　覃 ,等. 白藜芦醇抗肿瘤作用的研究进
展 [ J] . 肿瘤医学 , 2005, 11(7):605 - 606.
[ 30] 　Adham iVM , A faq F, AhmadN. Invo lvem ent of the ret inob lasto-
ma (pRb)-E2F /DP pathw ay during an tiproliferative effects of
resveratrol in hum an ep idermo id carcinom a (A431) cells[ J] .
B iochem B iophysR esComm un, 2001, 288(3):579 - 585.
[ 31] 　吕秋军 ,吴祖泽. 白藜芦醇的雌激素活性及其分子机制研究
进展 [ J] . 中国药学杂志 , 2003, 38(9):651 - 653.
[ 32] 　Azm iAS, Bhat SH , H ad i SM. Resveratro l-Cu(Ⅱ) indu ced DNA
breakage in human peripheral lym phocytes:im p lication s for an ti-
cancer properties[ J] . FEBS Lett, 2005, 579(14):3131 -3135.
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43 国外医学药学分册　2007年 2月　第 34卷 第 1期