全 文 ：4　讨论
垂体后叶素是从动物脑垂体后叶提取的水溶性
成分 ,内含催产素(缩宫素)和抗利尿素(加压素),垂
体后叶素诱发的急性心肌缺血动物模型已广泛应用
于筛选抗心肌缺血药物的研究[ 5] 。本实验应用垂体
后叶素腹腔注射建立大鼠急性心肌缺血模型 ,观察
心电图 S T 段 、心肌坏死标志物以及过氧化物的变
化 ,以期研究参松养心胶囊能否预防心肌缺血 ,改善
冠脉血流 。
LDH 、CK-MB 、cTnI 、MyoG 在心肌损伤后释放
入血内 ,故可作为观察心肌缺血的指标[ 6] 。根据各
标志物出现时间 ,我们选择了观察 6 h 后心脏取血 。
参松养心胶囊组对血清标志物有不同程度的减少趋
势 ,说明其能对抗由垂体后叶素引起的大鼠急性心
肌缺血 ,降低冠脉阻力 、降低心肌耗氧量和耗氧指
数 ,改善冠脉血供 ,减少心肌缺血或梗死面积 ,从而
降低心肌坏死标记物浓度 。其预防心肌缺血的机制
初步认为有:(1)增加冠脉流量 ,减小冠脉阻力 ,提高
血液供应;(2)清除氧自由基 ,减轻心肌缺血损伤;
(3)降低血液黏度 ,改变血液流变性 。第三点尚有待
进一步实验证实 。
当心肌受损时 , SOD活性降低 ,而脂质过氧化
反应的中间产物 MDA 含量增高 ,后者常被作为观
察氧自由基生成和造成细胞膜损伤的指标[ 7] 。本实
验结果显示 ,参松养心胶囊组能显著提高 SOD 活
性 、降低 MDA 含量 ,从另一个角度也说明其能减少
心肌缺血损伤 ,预防心肌缺血。
综上所述 ,本实验证实了参松养心胶囊能对抗
垂体后叶素引起的大鼠心电图的变化 ,减少血清心
肌坏死标志物生成 ,清除氧自由基 ,减轻心肌缺血损
伤 ,预防急性心肌缺血 。
参考文献:
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[收稿日期] 2007-06-08
[ 基金项目] 包头市科学技术委员会卫生基金资助项目(编号:2000-29)　[ 作者简介] 薛永志 , 男 ,硕士 ,副教授 , 硕士生导师 , 电话:0472-
5991160 , E-mai l:xyzhxyzh68@sohu.com
紫花高乌头总碱对吗啡依赖大鼠氯唑沙宗药动学的影响
薛永志 ,杨玉梅 ,刘和莉 ,李月玲 ,武海军 ,李艳玲　(包头医学院药理教研室 , 内蒙古 包头 014010)
[ 摘要] 　目的:观察紫花高乌头总碱对吗啡依赖大鼠氯唑沙宗药动学的影响。方法:采用剂量递增法复制吗啡依赖大鼠模
型 ,注射纳洛酮催促产生戒断症状 , 高效液相色谱法测定经 CYP2E1 代谢的探针药物氯唑沙宗血药浓度经时变化。结果:吗
啡依赖可致大鼠 CYP2E1 对探针药物氯唑沙宗的代谢活性增强 , AUC 减少 , Cmax减少。催促戒断可致体质量减轻 , CYP2E1
对探针药物氯唑沙宗的代谢活性进一步增强。紫花高乌头总碱可降低大鼠的戒断反应症状分值 , 控制大鼠的体质量下降 ,下
调吗啡依赖所致的 CYP2E1 的代谢活性增强。结论:紫花高乌头总碱可抑制吗啡依赖大鼠的戒断症状 , 使吗啡依赖及其催促
戒断后增高的 CYP2E1 代谢活力下调。
[ 关键词] 　紫花高乌头总碱;吗啡;戒断症状;药动学
[中图分类号] R969.1　　[ 文献标识码] A　　[文章编号] 1001-5213(2007)11-1522-04
Effect of total alkaloides of Aconitum excelsum Reichd on the pharmacokinetics of chlorzoxa-
zone in Morphine-dependent rat
XU E Yong-zhi , YANG Yu-mei , LIU He-li , LI Yue-ling ,WU Hai-jun , LI Yan-ling(Depar tment of Pha rmacolo-
gy , Bao tou Medical College , Neimenggu Baotou 014010 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To study the effect o f to tal A lkaloides of Aconitum excelsum Reichd (AER)on the pharmacokinet-
·1522· 中国医院药学杂志 2007年第 27卷第 11期 Chin H osp Pharm J , 2007 Nov , Vol 27 , No.11
ics o f chlor zo xazone in morphine-dependent rat.METHODS　Rats w ere g iven increasing do ses of mo rphine to produce physical
dependence and w ithdraw al syndromes w ere precipitated by im nalo xone , To evalua te CYP2E1 metabo lism activity indirectly ,
the pharmacokinetic pro file o f chlo rzo xazone , a drug prob for CYP2E1 , was obtained after a sing le o ral do se o f 50 mg·kg -1 by
the me thod of HPLC.RESULTS　AER inhibited w ithdraw al syndromes of rat , inhibited body weight loss fo r rat in some de-
g ree , and depressed CYP2E1 metabo lism activity that has been induced by withdrawa l.CONCLUSION　AER can inhibit mo r-
phine-withdraw al syndromes and down regulate CYP2E1 me tabo lism activity tha t has been induced by withdr awal.
KEY WORDS:to tal alkaloides of Aconitum exce lsum Reichd ;morphine-dependent rat;w ithdraw al syndromes;pharmacokine tics
　　氯唑沙宗主要经 CYP2E1代谢 ,是常用的探针
药物。CYP2E1 是主要在肝脏表达的细胞色素
P450(cy tochrome P450 , CYP450)酶重要的亚型之
一[ 1] ,免疫性损伤 、应激刺激 、酒精依赖等因素都会
使其蛋白表达和代谢活力发生变化[ 2-3] 。紫花高乌
头总 碱是从 紫花 高乌头 (Aconi tum excelsum
Reichd ,蒙名:宝日呼和图古勒嘎其其格)根中提取
的有效成分 ,为习用蒙药 ,属二萜类乌头属生物碱 。
据报道 ,大部分二萜类生物碱有较强的镇痛 、抗炎和
戒毒作用[ 4] 。但其对吗啡依赖动物的 CYP2E1 代
谢活力的作用尚未见报道 。本研究拟观察紫花高乌
头总碱(下简称总碱)对吗啡依赖大鼠催促戒断症状
及其 CYP2E1代谢活力的影响 ,为总碱的研发应用
及寻找新的戒毒药提供实验依据和理论基础 。
1　材料
紫花高乌头总碱(内蒙古医学院药学系植化
室);盐酸吗啡注射液(沈阳第一制药厂 , 批号
030806);盐酸纳洛酮注射液[益侨(湖南)制药有限
公司 ,批号 20031204] ;氯霉素对照品(中国药物生
物制品检定所);氯唑沙宗对照品 、氯唑沙宗片剂(山
东省医药工业研究所);乙腈为色谱纯 ,醋酸乙酯为
分析纯。Wistar大鼠(清洁级), ♂,许可证号 SCXK
(蒙)2002-0001 ,购自内蒙古大学实验动物中心。
2　方法
2.1　总碱对吗啡依赖大鼠催促戒断的影响　取♂
Wistar大鼠 40只 ,随机分为 5 组 ,每组 8只 。连续
14 d , im 吗啡 ,采用剂量递增法复制吗啡依赖大鼠
模型[ 5] 。每 2天称体质量一次 ,实验第 14日晚 8时
始禁食 ,不禁水。于第 15天上午 8∶00 进行试验:
(1)组为空白对照组 , im 等体积的生理盐水;(2)组
为吗啡组 , im 吗啡 20 mg·kg-1 ;(3)～ (5)组分别为
总碱低 、中 、高剂量组 , ig 给药剂量分别为1.5 , 3 , 6
mg·kg -1 。给药后 2 h ,各组分别 im 纳洛酮 4 mg·
kg -1 ,观察并记录大鼠 1 h内戒断反应及体质量变
化百分率 。大鼠戒断评分标准见表 1 。
2.2　高效液相色谱法(HPLC)测定大鼠 CYP 2E1
代谢活性　取♂Wistar 大鼠 20只 ,随机分为 4组 ,
每组 5只 ,(1)组为空白对照组 ,(2)～ (4)组按照上
　表 1　吗啡依赖大鼠戒断症状评分标准
Tab 1 　withdraw al symptoms sco re standard of mo rphine
dependent ra ts
症状 1分 2分 3分
湿狗样抖 1 ～ 3次 4 ～ 6次 >7次
伸展 1 ～ 3次 4 ～ 6次 >7次
清理皮毛 1 ～ 3次 4 ～ 6次 >7次
齿颤 1 ～ 3次 4 ～ 6次 >7次
跳跃 1 ～ 3次 4 ～ 6次 >7次
站立 1 ～ 3次 4 ～ 10次 >11次
述方法复制吗啡依赖模型 ,实验第 14天晚 8时始禁
食 ,不禁水。于第 15天上午 8∶00进行实验:(1)组
为空白对照组 , im 等体积的生理盐水;(2)组为吗啡
组 , im 吗啡 20 mg·kg-1 ;(3)组为纳洛酮组 , im 纳洛
酮 4 mg·kg-1 ;(4)组为总碱组 , ig 给药剂量为 3 mg
·kg-1 。取(1)～ (4)组大鼠单次 ig 氯唑沙宗 50 mg
·kg-1 ,分别于给药后0.5 , 1 , 1.5 , 2 ,3 , 4 ,6 h从眼内
眦静脉丛采血 ,每次采血0.5 mL于肝素化试管中 ,
3 000 r·min-1离心 5 min ,取血浆 ,保存在-20 ℃冰
箱后待测 。根据文献[ 6] 的方法 , 测定血浆中
CYP2E1探针药物氯唑沙宗浓度的经时变化 。用药
动学软件 3P87 对血药浓度数据进行拟合 , 得出
AUC 、t1/ 2 、Cmax 、tmax 、K e 等各项药代参数 。
3　结果
3.1　总碱对吗啡依赖大鼠催促戒断的影响　给大
鼠注射吗啡 14 d 后 ,出现明显的吗啡依赖性 ,注射
纳洛酮进行催促 ,空白对照组大鼠出现明显的戒断
症状和体质量下降。吗啡组与空白对照组比较 ,戒
断症状分值变化不明显(P>0.05),但可抑制体质
量下降(P<0.05)。总碱各剂量组与空白对照组比
较 ,均可使大鼠的戒断症状分值明显降低(P <
0.01),且呈明显的剂量依赖性;总碱高剂量组还可
明显降低体质量下降百分率(P <0.05),且与 20
mg·kg-1的吗啡组作用强度相当。见表 2。
3.2　总碱对吗啡依赖大鼠单次口服氯唑沙宗后代
谢能力的影响　分别给予正常大鼠和吗啡依赖模型
大鼠单次口服 CYP2E1 特异性探针药物氯唑沙宗
50 mg·kg-1 ,在给药后不同时间点观察氯唑沙宗血
浆药物浓度-时间经过的变化。结果显示 ,与正常对
照组大鼠相比 ,吗啡依赖模型组大鼠口服氯唑沙宗
·1523·中国医院药学杂志 2007年第 27卷第 11期 Chin H osp Pharm J , 2007 Nov , Vol 27 , No.11
　表 2　总碱对吗啡依赖大鼠催促戒断的影响( x±s , n=8)
Tab 2 　Effect o f AER on the morphine-withdrawal syn-
dromes( x±s , n=8)
组别 剂量/mg·kg -1
大鼠戒断
症状分值
体质量
变化/ %
空白对照 - 26.5±1.8 6.6±0.8
吗啡 20.0 30.7±3.5 4.7±1.7a
总碱小剂量 1.5 22.6±1.2bc 6.0±1.4c
总碱中剂量 3.0 19.3±2.0bc 6.7±3.19c
总碱大剂量 6.0 17.2±1.5bc 5.0±1.4a
注:与空白对照组比较 , aP<0.05 , bP<0.01;与吗啡组比较 , cP<0.05
后在 6 h内 ,各时间点血药浓度均显著降低 ,纳洛酮
组进一步降低 ,总碱组与对照组相比差异无显著性 。
其中吗啡组大鼠 Cmax较对照组减少了 35%(P <
0.05),AUC 减少了 38%(P <0.05), t1/2减少(P <
0.05),而两组的 K e 差异无显著性(P>0.1);纳洛
酮组大鼠 Cmax较对照组减少了 65%(P <0.05),
AUC 减少了 72%(P <0.05), t1/2减少(P<0.05),
而两组的 K e 差异无显著性(P>0.1)。总碱组较吗
啡组 Cmax增加了 54%(P<0.05), AUC 增加了 23%
(P<0.05),见表 3 ,4 。
表 3　总碱对吗啡依赖大鼠单次口服氯唑沙宗后血药浓度
经时变化的影响(50 mg·L-1 , x±s , n=8)
Tab 3　Effect of AER on the time cour se of chlor zo xo zone
plasma concentra tion after sing le o ral administra tion(50 mg·
L-1 , x±s , n=8)
时间/h 空白对照 吗啡 纳洛酮 总碱
0 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00 0.00±0.00
0.5 11.4±1.0 8.1±1.1a 4.89±0.32ab 12.1±4.4b
1 13.0±3.0 8.2±0.9a 3.3±0.5 10.6±5.6
2 6.3±1.3 3.8±0.8 1.7±0.9a 4.6±4.0
3 3.4±1.0 1.5±0.4ab 0.30±0.16ab 1.19±1.01a
4 0.7±0.5 0.23±0.03a 0.14±0.09a 0.37±0.11
6 0.31±0.18 0.20±0.02 0.12±0.04a 0.16±0.04
注:与同一时间点对照组相比 , a P<0.05;与同一时间点吗啡组相
比 , bP<0.05
表 4　总碱对吗啡依赖大鼠单次口服氯唑沙宗(50 mg·
kg -1)后血浆中氯唑沙宗药动学参数的影响( x±s , n=5)
Tab 4　Effect of AER on the pha rmacokinetics par ame te r of
chlor zo xozone after sing le o ral administra tion(50 mg·kg-1)
in morphine-dependent rats( x±s , n=5)
组别 空白对照 吗啡 纳洛酮 总碱
AUC/h·mg·L-1 26.6±4.44 16.5±0.8a 7.4±0.6ab 20.4±5.7b
t1/2/ h 0.82±0.16 0.57±0.07a 0.60±0.11a 0.54±0.11a
Cmax/mg·L-1 13.4±1.5 8.7±0.9a 4.73±0.31ab 13.4±4.3b
tmax/h 0.68±0.18 0.69±0.10 0.51±0.08b 0.61±0.14
Ke/h-1 0.87±0.16 0.22±0.14 1.18±0.23 1.4±0.6a
注:与空白对照组比较 , aP<0.05;与吗啡组比较 , bP<0.05
4　讨论
阿片依赖已成为当今世界严重的社会问题和医
学问题[ 7] 。研究阿片依赖的机制及其治疗对策 ,不
仅是社会的当务之急 ,也是神经生物学研究的重要
课题 。把蒙药用于吗啡依赖脱瘾治疗是国内较具特
色的一种戒毒方法。本试验采用剂量递增法建立大
鼠吗啡依赖模型 ,再用吗啡拮抗剂纳洛酮进行催促
而出现戒断症状 ,大鼠表现为摇体 、攻击 、跳跃 、体质
量减轻等 。本试验结果表明 ,总碱用于吗啡依赖大
鼠的催促戒断替代治疗 ,可降低大鼠的戒断反应症
状分值 ,不同程度的控制大鼠的体质量下降 。提示 ,
总碱可抑制吗啡依赖大鼠的戒断症状 ,有望成为吗
啡类成瘾后的脱瘾治疗药物 。
CYP2E1酶亚型主要在成人肝脏表达[ 3] ,且富
集于肝小叶中心区域。CYP2E1在不同动物种属间
较为保守 , 人与啮齿类动物如大鼠或小鼠的
CYP2E1氨基酸序列可具有 78%的同源性 ,其代谢
底物和代谢活性亦极为相似 ,因此有关 CYP2E1的
药理学动物实验对人之临床具有重要的参考价值。
目前已知经 CYP2E1 代谢的底物达 70多种 ,主要
参与前致癌物和前毒物的代谢[ 1] 。本试验采用
HPLC 法检测 CYP2E1对血浆中底物氯唑沙宗的
代谢活性 ,观察吗啡依赖对 CYP2E1的影响。结果
显示 ,吗啡依赖模型组在给予氯唑沙宗后各时间点
血药浓度均较对照组显著降低 , Cmax减少 , AUC 减
少 ,纳洛酮催促戒断可使上述指标进一步减少 ,提示
吗啡依赖可使 CYP2E1 酶蛋白在代谢活性水平明
显增强 ,催促戒断可使 CYP2E1代谢活性进一步增
强 ,此结果与国外报道[ 8] 一致。紫花高乌头总碱除
了能抑制吗啡的戒断症状 ,还下调纳洛酮催促戒断
所致的 CYP2E1代谢活力增强 ,使其接近吗啡依赖
组水平。吗啡依赖以及催促戒断后 CYP2E1 代谢
能力的增强可致各种致癌物 、外源性化合物 、甾体类
激素的激活 ,导致 CYP2E1代谢的致癌化合物易感
性增强 ,内分泌紊乱 。CYP2E1代谢能力的增强还
可改变共用的其他药物生物利用度或效能 ,增加由
CYP2E1代谢的药物或外源性化合物的毒性 ,引发
药物相互作用的改变。上述结果提示 ,紫花高乌头
总碱对 CYP2E1代谢酶活力的调控 ,可能是其作为
吗啡依赖戒断替代治疗的有利因素。同时 , 从
CYP450代谢酶系调控角度探索吗啡依赖的分子机
制 ,为研究吗啡依赖产生机制及防治提供了新的研
究靶点和思路 。
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[收稿日期] 2006-05-29
[ 基金项目] 湖北省自然科学基金资助项目(编号:2004ABA176)　[ 作者简介] 周本宏, 男 ,教授, 硕士生导师, 电话:027-62806422 , E-m ail:
b enh on gz@yah oo.com .cn
天麻醇提取物对小鼠的抗抑郁作用
周本宏1 , 2 ,李小军2 ,冯琪2 ,黄付伟2 ,刘敏2 ,王高华1 ,胡先明2 　(1.武汉大学人民医院 , 湖北 武汉 430060;2.武汉大
学药学院 ,湖北 武汉 430072)
[ 摘要] 　目的:对天麻乙醇提取物(ethano lic ex tracts of Gastrodia elata , EEGE)的抗抑郁作用机制进行研究。方法:用药物给
小鼠灌胃 7 d 后 , 观察小鼠在悬尾试验 ,强迫游泳试验中不动时间的变化情况以及小鼠开野试验中自主活动变化情况。用荧
光分光光度法测定小鼠脑组织中海马区和纹状体区单胺递质去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)、五羟色胺(5-H T)含量。结
果:200 , 300 mg·kg -1 EEGE 可以明显缩短小鼠在强迫游泳试验 、悬尾试验中不动时间 , 100 mg·kg-1的醇提物有降低不动时
间的趋势 ,但效果不明显;300 mg·kg-1提取物的效果比阳性对照抗抑郁药氟西汀的作用还强。无论实验剂量的 EEGE 还是
氟西汀对小鼠的自主行为均没有显著的影响。与空白组相比 , 200 、300 mg·kg -1 EEGE 显著提高了海马区 NA 的浓度;各剂
量 EEGE 均显著降低纹状体中 DA 的浓度;各剂量 EEGE均显著提高纹状体中 5-H T 的浓度。 结论:天麻醇提物对抑郁模型
小鼠具有显著的抗抑郁作用。可能与它能改变小鼠脑内海马 、纹状体的单胺类神经递质浓度水平有关。
[ 关键词] 　天麻;抗抑郁作用;悬尾试验;强迫游泳试验;单胺类神经递质
[中图分类号] R964　　[ 文献标识码] A　　[ 文章编号] 1001-5213(2007)11-1525-04
Antidepressant activity of ethanolic extracts of Gastrodia elata in mice
ZHOU Ben-hong 1 , 2 , LI Xiao-jun2 , FENG Qi2 , HUANG Fu-wei2 , LIU Min2 , WANG Gao-hua1 , HU Xian-
ming
2(1.The Renmin H ospital of Wuhan Unive rsity , H ubei Wuhan 430060 , China;2.Co llege of Pharmacy of Wuhan Unive rsi-
ty , Hubei Wuhan 430072 , China)
ABSTRACT:OBJECTIVE　To elucida te the action mechanism o f antidepressant effect o f ethanolic ex tracts o f Gastrodia elata
(EEGE)in mice.METHODS　Af te r 7-day administr ation , the immobility time in the tail suspension te st and fo rced swimming
test in mice w as observed.The levels o f no radrenalin(NA), dopamine(DA)and se ro tonin(5-H T)in hippocampus and stria-
tum w ere de te rmined by using spectrof luor opho to-metr y after 7 days of or al administration o f the ex tract(100 , 200 and 300 mg
·kg-1-body weight).RESULTS　EEGE(200 , 300 mg·kg -1)could significantly decrea se the immobility time in the tail suspen-
sion test and the for ced swimming test.How ever the effect of EEGE at the do se of 100 mg·kg -1 is no t marked.The effect of the
EEGE at the do se of 300 mg·kg-1 w as even stronge r than tha t o f fluo xe tine.Neithe r the ex tract at the testing do ses no r fluo xe-
tine had marked effect with the uninf luenced activity in mice.Compared with the control g roup , 200 , 300 mg·kg -1 EEGE signifi-
cantly increased NA level in hippocampus.All EEGE significantly reduced DA level and incr eased 5-H T level in striatum.CON-
CLUSION　Gastrodia elata possesses obviously antidepressant effec t in mice.The antidepressant effec t of EEGE may be media-
ted by the no radrenerg ic , dopaminerg ic and sero tonerg ic mechanisms in ra t br ain.
KEY WORDS:Gastrodia elata;antidepressants;fo rced sw imming test;tail suspension test;monoamine neuro transmitter
　　天麻是兰科天麻属植物天麻的块茎 。中医临床
用天麻治疗惊风抽搐 、肢体麻木 、头痛眩晕 、冠心病 、
面肌痉挛等疾病[ 1] 。近年来研究发现天麻具有镇痛
作用 ,其作用机制可能与天麻能够改变脑内单胺递
·1525·中国医院药学杂志 2007年第 27卷第 11期 Chin H osp Pharm J , 2007 Nov , Vol 27 , No.11