全 文 ：药学学报 Ac ta P h a r ,n a c e u t ie a S in一e a 19 9 0 ; 2 6 ( 1 ) : 59 ~ 6 3
唐松草新碱水溶液的氧化降解动力学研究
马宛龙 苏德森 顾学裘
(沈阳药学院 , 沈阳 1 0 巧 )
提要 本文研究了唐松草新碱在水溶液中的械化降解动力学 。 考查 f p H 位 、 离 户强度 、 温度
和氧含量的影响 , 水溶液中的械化降解速率常数山荧光法测定。 结果表明 ,店松 草新碱在过 欲城存
在 卜 ,其城化降解反应服从假一级反应动力学方程式 ,速率常数可由 卜式表示 :
K
汤 t K
J : + K
: . 【H 】+ 【H
其速率常数主要受介质的 p H 值和气含装的影响 ,在 p H 7 . 2 条件 卜没有观测到原盐效应 。
关键词 唐松华新碱 ; 降解动力学
唐松草新碱 ( t l飞a l id a s i n e , T D )是双 长异峰琳 ( B B I )生物碱 , 其结构如 下。 它是从唐松 草
C 日卜 _ 一 C H 又
N
属 ( lT a l i c r r , , m af 加 ir U lb r . 片改物根剖汾离提取而
得的 ·种抗肿瘤成分 ,其盐酸盐注射液对 多种
肿瘤显示出较强的抑瘤活性 `” , 在临床治疗中
对胃癌取得较好疗效 。
根据研究报道 ,双节异峰琳生物碱的杭癌
活性 , 卜要是由 于阿朴非结构 。 如发生降解 ,
可能影响其杭癌话性 、 为此对唐松草新碱的降解动力学进行 了研究 。 考查 厂p H 、 离子强度 、
议气 、 温度对脚松草新碱水 i客液降解速率的影响 。
实 验 与 结 果
一 仪器与试剂
日众 65 0 一 5 0 型荧光分光光度计 ;P H s 一 3 型数字 p H 计 ; 501 型超级恒温槽。
店松草新碱标谁品 l( :海 长宁区 `卜创又院提供 ) ;唐松草新碱盐酸盐注射液 (自制 ;) 磷酸二
氢钠 、 磷酸从 几钠 、 盐酸 、 氛化钠等均为分析纯 。
二 . 唐松草新碱水溶液的降解动力学
(一 ) P H 的影响
配制 J寿松学:新碱含量为 50 户g I/ n l ( 0 . o 6 7 m o l L/ ) , p H 分别为 6 . 18 , 7 . 0 0 , 7 . 2 0 , 7 . 80
的磷酸盐缓冲液 ,以 及 p H 分别为 2 . 0 0 , 3 . 00 , 4 . 0 , 5 . 05 的氯化钠一一 盐酸缓川掖 。 分装于安
瓶 ,充氧熔封 。 置 f 80 ℃ 1’rt 温水浴 :卜 , 不同时间取样 , 按荧光法 `” 测定荧光强度 . 以 in %
( T D 残留百分数 )对时间 t 作图如图 ! 。
本文于 1989 年 12 )1 2 5 日收到 。
DOI : 10. 16438 /j . 0513 -4870. 1991. 01. 012
药学学报 cAa tP ha r ma e eu ti a eSin i a el钓 0:肠 (l ): 5 9一 3 6
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.
P lo st fo r th e d o g ar d a t io n o f T D
.
a t v a ir o u s
p H
v a lue s ( 50 ℃ , 0 .伪 7 m o l几 , e x ce s s o x y罗 n ) .
F ig Z
·
P lot of r t h e d e g r a d a t io n o 「T D a l v a ir o u s m o la ir ty o f
Ph o s P h a te b u反 r os lu t io n ( 8 0 ℃ , p H 7 . 2 , e x ce s s o x y ge n ) .
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声
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了
(二 ) 离子强度的影响
配制唐松草新碱含量为 50 拼g加 l ,
p H 为 7 . 2 ,离子强度分别为 0 , 0 . 0 132 ,
0
.
0 6 7
,
0
.
13 2 m o lL/ 的磷酸盐缓冲
液 ,分装于安瓶 充氧熔封 。 同上法操作 ,
测定荧光强度 , 以 ln % ( T D 残留百
分数 )对时间 t 作图 , 见图 2 及表 I 。 说
T a b 1
.
E fe
e t Of io n i e s tr e gnt h
o n dec o m卯 s iit o n of T D ( n = 3 )
P h o s P h
a te
e o n ce n t r a t io n
(m o 一儿 ) o · 0 0 . 0 一32 0
0
.
96 7 0
.
9 6 9 0
k
o b , x 10 3 (d一 ) 23 1 .由 2 32 . 4 2 230 . 5 4 225 . 4 2
自尸一 乙一自一 自户~ ~ ~ `一 山脚~ .
.,
明离子强度对 T D 氧化降解无影响 。
(三 ) 叙气且的影响
配 制唐 松草新 碱含量为 50 产gm/ 1,
p H 7
.
2 的磷酸盐 缓冲液 ( 盐的浓度为
0
.
0 132 m ol 几 )分装于安瓶中 ,分别通氮和
通氧 , 在 空气中熔封 。 置于 80 ℃ 恒温
水浴中 , 不 同时间取样 , 测 定其荧光强
度 . 以 ln % ( T D % )对时间 t 作图 , 如图
3
。 说明氧气的存在量直接影响 T D 氧化
降解速率 。
(四 )温度的影响
配制唐松草新碱为 50 拼g加 l溶于 p H
7
.
2 的磷酸盐缓冲液 (盐的浓度为 0 . 0 132
m o l儿 ) ,分装于安瓶中 ,充氧熔封。 将样
品分别置于 50 , 6 0 , 70 , 80 ℃ 恒温水浴 ,
不同时间取样 ,测定其荧光强度 。 求得不同
温度下的降解速率常数 , 结果见表 2 、 表 3 。
O
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、 入~ _
-
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E血 t o f i n n e r o x y罗 n e m ce n tar it o n o n d e g r a d a t io n
o f T D i n p h o s p h a et b u亚 r 刘 u it o n ( 80 ℃ , P H 7 · 2 , o · 0 13 2
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Tem Pr e atu r e(亡 ) 5 0.5) ( 6 . 07 0. 08 0. 0
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k
o b、 x1 03 ( d
一 l)
0
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4 4 8 9 0
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9913 0
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8 9 9 7
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8 2 6 9
.
8 5 1】4 .8 23 0. 0
I/T
x1 03
3
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5 9 0
3
.
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2
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3 8 2
k
o b, x 10 3
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2 8
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5 8
1 14
.
8
230
.
0
! n k
。 卜、
一 3 .以 ) ! 6
一 2 . 6 6 5 3
一 2 . ! 6 4 6
一 ! . 4 6 9 7
以 in k 。卜、 对 l汀 进行线性回归得相关系数为 0 . 9 945 , 较好的线性关系 . 截距 A 二
2 0
.
8 3 72
,斜率 B = 一 78 73 . 8 7 ,则
In k
o b , = 一 78 73 . 8 7 T/ + 20
.
8 37 2
求得 T D 氧化降解活化能 E = 6 5 . 4 63 k J m/ 0 1 。
讨 论
一 唐松草新碱水溶液的降解动力学是以氧化降解为主 , 其降解速度主要取决于 p H 值和氧气的分压 。 在过量 0 2存在下 ,服从假 一级反应动力学方程式 :
_ 卫以工旦工 =k 一「T D I
Q t
其反应速率主要由游离的 T O 氧化降解所决定 ,这和用 p K : 值计算的结果一致 。
根据 80 ℃ 时速率常数 ko h 、 对 p H 作图 , 可得 一 ” ” 形曲线 (如图 4 )和其解离曲线相类似
(图 5 ) 。
叭.回叫l州川应.`二00勺吕七eo口月,只拐一O
卜)0、 .冲司八U斑L甲浅闰ù引r.八甘日ō05``,叨内沙曰弓``且1二
O`叫y ,书
6 8 2 3 4 5 6 7 8 9
F 19 4
·
P H 一 r二一t e P r o 6 le . F 19 5 . P H 一 d is os e ia t io n fr a e一io n Pr o 6 le .
说明 T D 氧化降解是与溶液中 T D 状态有关 ,即游离 、 单质子 、 双质子态 T D 的 百分含量有
关 .
设唐松草新碱氧化降解反应机理为 : .
T D + O
k 魂一 _
一 . 一~ ~ ~ ` ~ - - - ~ ~ ~ 知 P ( l )
药学学报 彻ta h Pa n ” a c eu t ia cs in i a el 9 0;2丘 ( 1) : 59~ 3 6
D T
+ +O
TD
+ + +O
式中 k ` , k ; , k玉分别代表三个不同反应的速率常数 。 ,
T D 氧化降解反应的总速率式为 :
一男黔 一 k`【o 』【T D } + k : ; 0 2】: T D ` 卜 k“「0 2 , ` T D “ , ( 4 )
当 0 2过量存在时 , k `【0 2] =
_ d [T D」、
d t
k
。 ,
k: [ 0
2
] = k
. , k { [0
2
] = k
Z 代人 ( 4 )式得 :
= k
。
[T D I + k
. 【T D 十1+ k : 【T D + 十 1 ( 5 )
根据多价酸碱平衡原理 ,则上式可写为 :
_ d [T D ]
, =
d t
根据实验测得 :
K
a .
K
。广 K 。 , [ H 十 ] + [ H 十 ] ( 6 )
、 .少尹ō了O八ù了.、.. 、d 【T D 】:
d t
= k
o b、 【T D I
H一电卜lKóK
k
o b : =
K
。 . a : + K
a . 【H + 】+ 【H 干
以三组实验数据代人 ko b , 表达式 ( 8 ) , 求解得 : k。 = 3 . 40 、 10 一 `d 一 ’ , k l一 8 . 10 、 10 ’ d ’ .
k
Z = 2
.
l o x 10
一 ,
d
一 ’ , 又$IJ 知 ` , ’ T D 的电离常数 K a一 2 · s o x 10 一 ` , K : : = 8 · l o x 10 “ ·
在不同 p H 下 , T D 氧化降解速率常数理论计算值与实验值吻合 ( 表 4 ) , 可 以 认 为速
率常数的表达式 ( 8 )是合理的 。
T a b 4
.
C咖 p a d so n o f o b s e vre d an d e a le u la te d r a t e e o n s t a n t a t v a r io u s PH
P H
k
o b 、 x 10 3
k ca 一x 10 3
S %
0 8
24
一 7 . 6
3
.
0
3
.
4 8
3
.
30
+ 5
.
1
4
.
0 5
.
0 5
5
.
9 6 ! 0
.
5 9
6
.
38 10
.
7 8
一 7 . 0 一 ! . 8
6
.
18
36
.
5 8
4 3
.
4 7
一 18 . 8
7
.
0
13 1
.
9 3
15 6
.
4 0
一 ! 8 . 5
7
.
2
2一(】. 5 7
2 3 0
.
4 6
+ 0
.
4 7
7
.
8
2 8()
.
6 6
2卜5 . 9可奋
一 1 . 8 7
二 . 根据文献报道`4 ’ ,双节异哇琳类生物碱 P氮原子上的亚 甲基对城化反应很敏感 。 因
此唐松草新碱氧化也可能是在亚甲基处断链 ,生成极性较强的醛类和梭酸类产物
三 . 唐松草新碱的氧化降解反应主要受 p H 及氧气量 、 温度等因素影响 , 而离 户强度无影
响 , 因此为了提高 T D 水溶液的稳定性 ,可以采取降低水溶液的 p H 值 ;添加抗城剂或注射液
充氮后熔封 ,避光低温保存 。
参 考 文 献
】 . 马竹卿 ,等 .唐松草新碱的抗肿瘤作用及毒性试验 . 中草药 19 80 ; 1 1 : 2 17 .
2
. ’毛宛龙 ,等 .复方店松草新碱多相脂质体注射液中唐松草新碱的荧光光潜测定法 .药物分析杂志 19 8 8 ;8 : 2洲
3
. 马宛龙 , 等 .变价态唐松雄新碱一 P V C 膜离子选择电极的研制及解离常数测定 .药学学报 19 8 8 ;2 上 ! t)6 .
4
·
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s o lu t i o n a t P H 2
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s a l t co n ce n t ar t io n o 一 0 . 132 m o l压 , t e m P e ar t u er 50 , 60 , 70
80 ℃ , a n d d ife r e n t o x y g e n e o n e e n t r a t i o n s w e r e in v e s t ig a t e d . T h e dec o m P o s i t io n r a t e e o n ·
s t a n t o f T D in a q u e o u s s o lu t io n w e r e d e t e mr i
n e d b y fl u o r e sce
n e s Pec t r o Ph o t o m e t e r
.
T h e er s u l t s s h o w e d : th e o x id a t io n er a e t i o n e o n t r i b u t ed la gr e ly t o th e o v e ar l l d ec o m P o
-
ia t i o n
,
th e o x id a t i o n r a t e o f T D w a s fo u n d t o b e e h ie fl y d e Pe n d e n t o n th e P H o f th e m -e
d iu m a n d P er s e n e e o f o x y g e n
.
W h e n i n e x e e s s o x y g e n
,
t h e er a e t i o n fo l l o w e d P s e u d o if r s t 一
o dr e r k in e t ie s w i th er s Pce t t o T D e o n ce n tar t i o n
.
T h e r a t e e o n s t a n t e a n
·
b e e x P er s s de a s :
k
。卜, x x o , =
34 o K
。 】
K
。 2+ 8
·
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十
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K
。 : + K
J 、
[ H
+
] + 【H 十 ]’
N o P r im a r y s a l t e价 e t w a s o b s e r v e d a t P H 7 . 2 .
K e y w o r d s T h a l id a s i n e : D e e o m P o s i t io n k i n e t i e s