全 文 ：·论著· 文章编号:1007 － 8738(2014)10 － 1022 － 04
类叶升麻苷增强致亚急性衰老小鼠脑组织神经营养因子 3 的表达
高 莉1，彭晓明2，霍仕霞2，何 燕2，闫 明2* (1新疆大学生命科学与技术学院，新疆生物资源基因工程重点实验
室，新疆 乌鲁木齐 830046;2新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所，新疆维吾尔医方剂学重点实验室，新疆 乌鲁木齐 830049

)
收稿日期:2014 － 01 － 17; 接受日期:2014 － 05 － 29
基金项目:新疆维吾尔自治区科研机构创新发展专项资金( 2012015) ; 新疆维吾尔自治区公益性科研院所基金项目( KY2013103)
作者简介:高 莉( 1980 － ) ，女，天津杨柳青人，副研究员，博士研究生
Tel: 0991-5161210; E-mail: gaoli_535@ 163． com
* Corresponding author，闫 明，E-mail: yanming21cn@ sohu． com
［摘 要］ 目的 观察类叶升麻苷对 D-半乳糖联合 AlCl3 致亚急性衰老模型小鼠脑组织神经营养因子 3(NT-3)表达的影响。
方法 雌性昆明小鼠随机分为溶媒对照组、亚急性衰老模型组、维生素 E组、吡拉西坦组和类叶升麻苷治疗组。腹腔注射 D-半
乳糖 60 mg /(kg·d)，AlCl3 5mg /(kg·d)灌胃，连续 90 d，建立亚急性衰老小鼠模型。荧光定量 PCＲ检测小鼠脑组织 NT-3 mＲNA
表达水平，免疫组织化学技术和 Western blot法检测 NT-3 的蛋白表达。结果 NT-3 在亚急性衰老模型小鼠脑组织中表达明显
降低。模型小鼠给予类叶升麻苷、维生素 E、吡拉西坦后，脑组织 NT-3 mＲNA和蛋白表达水平均显著增强。结论 类叶升麻苷
可以促进亚急性衰老小鼠脑组织中 NT-3 mＲNA和蛋白表达水平增强。
［关键词］ 亚急性衰老;阿尔茨海默病;神经营养因子 3;类叶升麻苷;D-半乳糖
［中图分类号］ Ｒ392． 11，Ｒ392-33，Ｒ749． 1 ［文献标志码］ A
Acteoside enhances expression of neurotrophin-3 in brain tissues of subacute aging
mice induced by D-galactose combined with aluminum trichloride
GAO Li1，PENG Xiaoming2，HUO Shixia2，HE Yan2，YAN Ming2*
1Xinjiang Key Laboratory of Biological Ｒesources and Genetic Engineering，College of Life Science and Technology，Xinjiang University，
Urumqi 830046;2Prescription Laboratory of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine，Xinjiang Institute of Traditional Uighur Medicine，
Urumqi 830049，China
［Abstract］ Objective To study the effect of acteoside on the expression of neurotrophin-3 (NT-3)in brain tissues of
subacute aging mice induced by D-galactose (D-Gal)combined with aluminum trichloride (AlCl3)． Methods Female Kunming
mice were randomly divided into vehicle control group，D-Gal combined with AlCl3 group ，vitamin E group，piracetam group
and acteoside groups［30，60，120 mg/(kg·d)］． Mice in D-Gal combined with AlCl3，vitamin E，piracetam and acteoside
groups were injected intraperitoneally (i． p．)with D-Gal［60 mg/(kg·d)］and AlCl3［5 mg/(kg·d)］ for 90 days to induce
the subacute aging models． The real-time quantitative PCＲ，Western blotting and immunohistochemistry were respectively
used to detect the expression of NT-3 mＲNA and protein in cerebral cortex and hippocampus of mouse brain． Ｒesults D-Gal
and AlCl3 caused a significant reduction of NT-3 in cerebral cortex and hippocampus． Acteoside，vitamin E and piracetam
increased the decreased expression of NT-3 induced by D-Gal and AlCl3，and the difference was statistically significant
(P ＜0． 05 or P ＜0． 01)． Conclusion Acteoside can up-regulate the expression of brain NT-3 in D-Gal plus AlCl3 treated mice．
［Key words］ subacute aging mice;Alzheimer＇s disease;neurotrophin-3;acteoside;D-galactose
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是以记忆
力减退、认知功能障碍为特征的中枢神经系统变性
疾病，病情呈进行性加重，在几年内丧失独立生活能
力。由于老年人群的增长，AD成为现代社会的常见
病。AD作为老年性疾病，与衰老密切相关。动物长
期小剂量注射 D-半乳糖(D-galactose，D-Gal)联合
AlCl3 灌胃是近年常用于建立致衰老和脑老化的动物
模型的方法，能较好地模拟 AD行为和病理表现，是
研究衰老和脑老化发生发展作用机制以及抗衰老和
脑老化药物筛选的常用模型［1 － 2］。类叶升麻苷
(acteoside，AS)是肉苁蓉的主要有效成分。我们以
往研究表明［3 － 4］，AS可明显保护体外培养的神经细
2201 细胞与分子免疫学杂志(Chin J Cell Mol Immunol)2014，30(10)
DOI:10.13423/j.cnki.cjcmi.007112
胞抵抗 H2O2 和冈田酸所致的细胞存活率下降和乳酸
脱氢酶漏出增多的能力;另有动物实验表明，AS 可
明显提高东莨菪碱以及 D-Gal 致学习记忆障碍小鼠
的学习记忆能力，抑制小鼠脑组织中乙酰胆碱酯酶
(acetylcholine esterase，AChE)活性和提高超氧化物
歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽过氧
化物酶(glutathione peroxidase，GSH-PX)活性［5 － 6］。
本实验采用 D-Gal 联合 AlCl3 制备亚急性衰老动物
模型，观察 AS 对 AD 模型小鼠脑组织中神经营养
因子 3(neurotrophin-3，NT-3)mＲNA 和蛋白表达的
影响。
1 材料和方法
1． 1 材料 健康雌性昆明种小鼠由新疆医科大学动物中心
提供，动物许可证号:SCXK(新)2011 － 0004;类叶升麻苷为
新疆维吾尔自治区维吾尔医药研究所自制(纯度 ＞ 95%);吡
拉西坦片为宜昌人福药业有限责任公司产品;维生素 E 为上
海源叶生物科技有限公司产品;D-Gal 为 Sigma 公司产品;
AlCl3·6H2O为天津光复精细化工研究所产品;免疫组织化
学试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司;HＲP-DAB底
物显色试剂盒购自天根生化科技有限公司;NC膜为 Whatman
公司产品;封闭液、抗体稀释液、电泳液、转膜液购自北京信
利来科技有限公司;TＲIzol 提取试剂盒购自上海英骏公司;
SuperScript Ⅲ ＲT 反转录试剂盒为 Invitrogen 公司产品;兔抗
NT-3 抗体、兔抗 β-肌动蛋白(β-actin)抗体、辣根过氧化物酶
标记的山羊抗兔 IgG为 Abcam公司产品。BX51T-PHD-J11 显
微镜为奥林巴斯公司产品，Image-Pro Plus多功能真彩色细胞
图象分析管理系统为 Media Cybernetics公司产品，ＲM2016 切
片机为莱卡公司产品。
1． 2 方法
1． 2． 1 动物模型制备及分组 选取健康雌性昆明小鼠，体质
量为(18 ～ 22)g，随机分为 7 组。每日每只小鼠腹腔注射
D-Gal 60 mg /(kg·d)，灌胃 AlCl3 5 mg /(kg·d)，灌胃和注
射剂量均为 0． 1 mL /10 g，正常对照组灌胃和注射等量生理盐
水，连续 90 d。从造模第 61天开始，分别给予低、中、高剂量的
AS以及维生素 E和吡拉西坦，连续 30 d。AS、维生素 E和吡拉
西坦片灌胃前溶于 5 g /L的羧甲基纤维素钠(carmethose sodium，
CMC-Na)中，现用现配，给药方法见表 1。
表 1 给药方法
组别
给药剂量
(mg /kg)
配制
浓度
给药量
(mL /10 g)
给药时间
(d)
正常对照组 5 g /L CMC-Na 0． 1 30
模型组 5 g /L CMC-Na 0． 1 30
维生素 E组 150 270． 0 mg /18 mL 0． 1 30
吡拉西坦组 300 540． 0 mg /18 mL 0． 1 30
AS低剂量组 30 54． 0 mg /18 mL 0． 1 30
AS中剂量组 60 108． 0 mg /18 mL 0． 1 30
AS高剂量组 120 216． 0 mg /18 mL 0． 1 30
1． 2． 2 荧光定量 PCＲ 检测 根据 NCBI 网站报道的基因序
列，利用 Premier5． 0 软件设计 NT-3 引物:上游引物为
5-GGAGTTTGCCGGAAGACTCTC-3，下游引物为 5-GGGT-
GCTCTGGTAATTTTCCTTA-3。以上引物由上海英骏生物技术
有限公司合成。反应体系(20 μL):cDNA 2 μL，qPCＲ mix
10 μL，ddH2O 8 μL。反应条件:采用两步法进行 PCＲ 扩增。
第 1 步:95℃变性 2 min;第 2 步:94℃变性 20 s，65℃退火
20 s，72℃延伸30 s，扩增 40 个循环。在 72℃延伸阶段收集
荧光信号。完成最后 1 个循环后，进行融解曲线分析。
1． 2． 3 免疫组织化学检测 NT-3 蛋白表达 利用免疫组化
SP法检测 NT-3表达水平。简述如下:切片脱蜡至水，10 mL/L
甲醇双氧水处理10 min。PBS 洗涤，滴加抗原修复液处理
10 min;PBS洗涤，滴加正常山羊血清封闭液处理 20 min;甩
去多余液体，滴加兔抗 NT-3 抗体(1 ∶ 100)，4℃孵育过夜，
PBS洗涤。滴加生物素化的山羊抗兔 IgG(1∶100)，37℃孵育
20 min，PBS清洗;滴加辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素工
作液，37℃孵育 20 min，PBS清洗;DAB显色、苏木素复染细
胞核，常规脱水、透明、封片。在小鼠皮层和海马组织区域
随机选取 5 个高倍镜视野，拍照，使用 Image-Pro Plus 6． 0 图
像分析软件计数 NT-3 的阳性细胞表达率以及测定 NT-3 蛋白
表达平均吸光度值并进行分级。平均吸光度值(阳性细胞显
色强度)评分标准为:0(阴性)，1(弱阳性)，2(阳性)，3(强
阳性)。
1． 2． 4 Western blot法检测 NT-3 蛋白表达 提取脑组织总蛋
白，测定蛋白浓度。蛋白上样量为 50 μg，经电泳、转膜、封
闭后，加入兔抗 β-actin 抗体(1 ∶ 1 000)、兔抗 NT-3 抗体
(1∶1 000)，4℃孵育过夜。PBS洗涤，加辣根过氧化物酶标记
的山羊抗兔 IgG(1 ∶ 2 000)，室温孵育 2 h，ECL 显色，以
β-actin抗体为内参照。NT-3 和相应的 β-actin 片段的条带吸
光度比值为相对表达量，分别进行比较。
1． 2． 5 统计学分析 采用 SPASS16． 0 统计学软件对实验数
据进行统计学分析，数据结果用 x ± s表示，组间比较采用单
因素方差分析和 t检验。P ＜ 0． 05 为差异有统计学意义。
2 结果
2． 1 AS 对 NT-3 mＲNA 表达的影响 与正常对照
组小鼠相比，模型组小鼠脑内 NT-3 mＲNA 表达水平
明显降低，具有统计学差异(P ＜ 0． 01)。与模型组相
比，AS中、高剂量治疗组能显著增高小鼠脑内 NT-3
mＲNA表达水平(P ＜ 0． 01);吡拉西坦组也能够显著
增高小鼠脑内 NT-3 mＲNA 表达水平(P ＜ 0． 05)，而
维生素 E 组则对 NT-3 mＲNA 表达水平无影响
(P ＞ 0． 05，图 1)。
320110 期 高 莉，等． 类叶升麻苷增强致亚急性衰老小鼠脑组织神经营养因子 3 的表达
bP ＜ 0． 01 vs正常对照组; cP ＜ 0． 05，dP ＜ 0． 01 vs模型组．
图 1 AS对各组小鼠脑组织中 NT-3 mＲNA表达的影响
2． 2 AS 对神经营养因子 NT-3 蛋白表达的影响
用Western blot法检测各组小鼠脑组织 NT-3 蛋白表
达水平。结果显示，与正常对照组相比，模型组小鼠
脑内 NT-3 蛋白表达水平明显降低(P ＜ 0． 01)。与模
型组相比，AS 低、中、高剂量组均能明显增高小鼠
脑内 NT-3 蛋白表达水平(P ＜ 0． 01)，而维生素 E 组
和吡拉西坦组也能明显增高小鼠脑内 NT-3 蛋白表达
水平(P ＜ 0． 01，图 2)。
A: Western blot法检测小鼠脑组织 NT-3 蛋白表达; B: NT-3 蛋白表达
的半定量分析． 1: 正常对照组; 2: 模型组; 3: 维生素 E 组; 4: 吡拉
西坦组; 5: AS 低剂量组; 6: AS 中剂量组; 7: AS 高剂量组．
bP ＜ 0． 01 vs 1; dP ＜ 0． 01 vs 2．
图 2 AS对 AD小鼠脑组织 NT-3 蛋白表达的影响
应用免疫组织化学染色方法观察各组小鼠皮层
和海马 CA1 区 NT-3 表达的变化，在光镜下可见NT-3
免疫组化染色阳性标记物为棕褐色颗粒，位于胞质
中(图 3)，胞核呈阴性反应。图像分析系统结果显
示，与正常组相比，模型组小鼠皮层和海马 CA1 区
神经元 NT-3 阳性细胞数明显减少，胞质着色变浅，
阳性细胞吸光度值降低(P ＜ 0． 05 或 P ＜ 0． 01)。与
模型组相比，AS 低、中、高剂量组均能增加小鼠皮
层和海马 CA1 区 NT-3 阳性细胞数(P ＜ 0． 05 或
P ＜ 0． 01)，显著加深胞质着色程度，提高阳性细胞
吸光度值(P ＜ 0． 05 或 P ＜ 0． 01);维生素 E 组和吡
拉西坦组均能明显增加小鼠皮层和海马 CA1 区 NT-3
阳性细胞数(P ＜ 0． 05 或 P ＜ 0． 01)，阳性细胞吸光度
值也明显增强(P ＜ 0． 01，图 3)。
A: 小鼠皮层 NT-3 的表达; B: 小鼠海马 CA1 区 NT-3 表达; C、D: 半
定量分析． aP ＜ 0． 05，bP ＜ 0． 01 vs正常对照组; cP ＜ 0． 05，dP ＜ 0． 01
vs模型组．
图 3 AS 对 AD 小鼠皮层和海马 CA1 区 NT-3 表达的影响
(× 400)
4201 细胞与分子免疫学杂志(Chin J Cell Mol Immunol)2014，30(10)
3 讨论
近年来，大量的实验证据表明［1］，啮齿动物长期
暴露于 D-半乳糖或铝中，可以引起类似动物自然衰
老的变化，造成动物认知功能逐渐下降和模拟动物
老化的进展，如氧化应激［2］，胆碱能功能障碍［7］，星
形胶质细胞的生化和病理改变［8］以及神经元凋亡等
损伤［9］。Li等［10］和楚晋等［11］研究发现，D-半乳糖还
能引起动物脑组织内 NT-3、神经生长因子(nerve
growth factor， NGF)和 脑 源 性 神 经 营 养 因 子
(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表达水平
降低，这种改变与 AD 发病的临床生理变化一
致［11 － 12］。本实验发现 D-半乳糖联合 AlCl3 诱导的小
鼠脑组织中 NT-3 mＲNA 和蛋白表达水平显著降低，
其蛋白表达水平在小鼠的皮层和海马 CA1 区也均显
著性降低，表明 D-半乳糖联合 AlCl3 诱导的小鼠模型
是研究神经营养因子的合适 AD模型。
NT-3 作为神经生长和功能活动必需的多肽类因
子，具有维持神经元存活、诱导其轴突生长和促进损
伤神经元的修复及阻止神经元损伤后死亡的功能，
其表达水平的改变与 AD 的发病有密切的关
联［11 － 14］。AS具有广泛的药理作用和生物活性［15］，
包括抗氧化、神经保护、提高免疫力、延缓衰老、抗
病毒等作用。AS可以通过抗氧化和调节乙酰胆碱酯
酶的作用，改善东莨菪碱诱导损伤［3，16］和 D-半乳糖
诱导损伤［4］的小鼠模型学习和记忆障碍，还可以通
过调节 Tau 蛋白磷酸化［5］、淀粉样蛋白 Aβ 聚
集［17 － 18］和抗氧化作用［6］保护神经细胞。然而，AS
改善动物的学习记忆功能障碍和神经保护作用是否
可以通过调节神经营养因子起作用仍不清楚。因而，
在前期研究工作的基础上，我们采用 D-半乳糖联合
AlCl3 诱导的小鼠模型研究 AS 对 AD 模型小鼠脑组
织中 NT-3 表达的影响，进一步探讨 AS 改善动物学
习记忆功能障碍的存在的可能机制。
实验结果显示，长期给小鼠注射 D-半乳糖以及
联合灌胃 AlCl3 可以引起小鼠脑组织中 NT-3 表达降
低，这一发现与先前研究者［6 － 7］报道的结果一致。
D-半乳糖联合 AlCl3 诱导的小鼠不仅能显著性降低
小鼠脑组织中 NT-3 mＲNA的表达水平还能显著性降
低小鼠皮层和海马 CA1 区 NT-3 的蛋白表达水平。
模型小鼠给予 AS 后，能够改善小鼠脑组织中 NT-3
表达降低的现象，提高小鼠脑组织中 NT-3 mＲNA 的
表达以及皮层和海马 CA1 区 NT-3 的蛋白表达水平，
从而减轻 D-半乳糖和 AlCl3 引起的神经毒性，改善模
型小鼠的神经退行性变性的程度。以上结果表明，
调节的小鼠脑组织中 NT-3 的表达，也可能是 AS 有
效对抗 D-半乳糖和 AlCl3 诱导的小鼠学习和记忆障
碍的潜在作用机制之一。
AS具有防治神经退行性疾病的潜能已经被广泛
论证［10］。本实验通过观察 AS对 D-半乳糖联合 AlCl3
模型小鼠脑组织中 NT-3 mＲNA表达水平以及皮层和
海马 CA1 区蛋白表达水平的影响，发现 AS可以促进
小鼠脑组织中 NT-3 mＲNA和蛋白水平的表达，减轻
模型小鼠神经元损伤的程度。
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520110 期 高 莉，等． 类叶升麻苷增强致亚急性衰老小鼠脑组织神经营养因子 3 的表达
官功能障碍，降低血清类胰蛋白酶水平，降低炎性细
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