全 文 ：2014，30(6):671 ～ 676
神 经 解 剖 学 杂 志
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Chinese Journal of Neuroanatomy
白花丹参根制剂对 AD大鼠学习记忆和海马 CA1 区神经元凋亡的影响
* 通讯作者:司金超 电话:13703904683，E-mail:sijinchao2003@ yahoo． com． cn，sijinchao@ hotmail． com
司金超1* ，李 蔚2，乔 鹏3，娄季宇1
(郑州大学:1． 第二附属医院神经内科，2． 基础医学院生理教研室，3． 基础医学院技能实验中心，郑州 450052)
【摘 要】 目的:探讨白花丹参根制剂对 Aβ1-40诱导的 AD模型大鼠学习记忆能力及海马 CA1 区神经元凋亡的
影响。方法:采用双侧海马微量注射凝聚状态 Aβ1-40诱导 AD大鼠模型。测定白花丹参根制剂干预前后 AD模型
大鼠学习记忆能力，海马 CA1 区 Ach含量、ChAT和 AchE活性，海马神经元凋亡率以及海马区 Bax 和 Bcl-2 蛋白
表达的变化。结果:与正常组比较，模型组大鼠逃避潜伏期延长，穿越站台次数和第三象限游泳时间减少，大鼠
海马 CA1 区神经内 Ach含量减少，而 ChAT和 AchE活性升高，同时海马 CA1 区神经元凋亡率增加，Bax 蛋白表
达水平上调，Bcl-2 蛋白表达水平下调，Bcl-2 /Bax比值降低。与模型组比较，治疗组大鼠逃避潜伏期缩短，穿越站
台次数明显和第三象限活动时间增加，大鼠海马 CA1 区神经内 Ach含量升高，而 ChAT和 AchE活性降低，同时海
马 CA1 区神经元凋亡率降低，Bax蛋白表达水平下调，Bcl-2 蛋白表达水平上调，Bcl-2 /Bax 比值升高。结论:白
花丹参根制剂可有效提高 AD模型大鼠学习记忆能力，其机制可能与改善胆碱能系统的功能、上调 Bcl-2 和下调
Bax蛋白表达水平有关。
【关键词】 阿尔茨海默病;海马;白花丹参根制剂;β淀粉样蛋白;大鼠
DOI:10． 11670 /1000-7547． 201406010
The influence of water-soluble extract of salvia miltiorrhiza Bge． f． alba
C． Y． Wu et H． W． Li on learning and memory capability and neuronal
apoptosis of CA1 hippocampus in AD model rats
Si Jinchao1，Li Wei2，Qiao Peng3，Lou Jiyu1
(1． Department of Neurology，The Second Affiliated Hospital，2． Department of Physiology，Medical College，
3． The Skill Experiment Center，Basic Medicine College，Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China)
【Abstract】Objective:To investigate the influence of water-soluble extract of salvia miltiorrhiza Bge． f． alba C． Y． Wu et
H． W． Li on the learning memory and neuronal apoptosis of CA1 hippocampus in AD model rats induced by the injection of
amyloid beta-protein(Aβ)1-40． Methods:AD rat model was induced by injecting the coagulated Aβ1-40 into bilateral
hippocampus tissue． The following indexes were measured:the learning and memory of rats，the Ach content and the ace-
tylcholine transferase (ChAT)and acetylcholinesterase (AchE)activity of hippocampus tissue，the apoptotic rate and the
expression changes of Bax and Bcl-2 protein of hippocampus neurons． Ｒesults:Compared with the normal group，the AD
rat model group had the following characteristics:the extended escaped latency，the decreased crossing platform number
of times and the third quadrant swimming time，the decreased Ach content，the increased activity of AchE and ChAT，the
higher apoptosis rate of hippocampal neurons，the up-regulated Bax expression，and the down-regulated Bcl-2 expression
and Bcl-2 /Bax ratio． Compared with the AD model group，the treatment group had the following characteristics:the
shortened escaped latency，the increased crossing platform number of times and the third quadrant swimming time，the in-
creased Ach content，the lowered ChAT content and AchE activity，the lower apoptosis rate of hippocampal neurons，the
down-regulated Bax expression and the increased Bcl-2 expression and Bcl-2 /Bax ratio． Conclusion:Water-soluble ex-
tract of salvia miltiorrhiza Bge． f． alba C． Y． Wu et H． W． Li can increase the activity of learning and memory in AD model
rats，which is involved in improving the function of cholinergic system，increasing the expression level of Bcl-2 protein
and decreasing the expression level of Bax protein．
【Key words】 Alzheimer disease;hippocampus;water-soluble extract of salvia miltiorrhiza Bge． f． alba C． Y． Wu et H．
W． Li;β-amyloid protein;rat
阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)又称老年
性痴呆，是一种退行性渐进性神经系统疾病。其主
要的临床症状为进行性认知功能障碍和记忆损害。
AD的病因至今仍未明确。目前认为可能是 Aβ 沉
积、炎症免疫反应、氧化应激损伤、神经递质功能障
碍、基因突变、突触可塑性降低和脑内缺乏乙酰胆碱
等因素共同起作用的结果。有研究发现，白花丹参
具有活血通经、清心除烦、改善记忆、降低抗癌药阿
霉素毒性等作用［1］。刘振亮等［2］报道，白花丹参水
提取物还具有抗脑缺血大鼠脑梗死后神经细胞凋亡
的作用。但白花丹参根制剂对 AD 大鼠学习记忆、
胆碱能系统和神经细胞凋亡的作用及其机制如何，
目前却尚不明确。因而本实验通过 Aβ1-40双侧海马
CA1 区注射法制备 AD 大鼠模型，观察白花丹参根
制剂对 AD模型大鼠学习记忆能力、中枢胆碱能系
统和神经细胞凋亡的影响，并初步探讨白花丹参根
制剂治疗 AD的作用机制。
材料和方法
1 材料
健康清洁级的 SD 大鼠，雌雄各半，鼠龄(18 ～
20)个月，体重(400 ～ 450)g，由河南省实验动物中
心提供。5 μl WDT-H 微量进样器为成都精密仪器
厂产品;脑立体定位仪为北京硕林苑科技有限公司
产品;FACS CantoⅡ型流式细胞仪为 BD 公司产品;
Y-电迷宫和 Morris水迷宫为中国医学科学院药物研
究所产品;白花丹参根制剂(Bge． f． alba C． Y． Wu et
H． W． Li)由河南中医学院附院制剂室提供，含生药
量 0． 05 g /ml;Aβ1-40和蛋白印记法所用二抗，为美国
Biosource公司产品;标准品氯化乙酰胆碱、乙酰胆碱
酯酶测试盒、乙酰胆碱转移酶测试盒和考马斯亮兰
测定试剂盒，由武汉博士德生物技术公司提供。
2 方法
2． 1 Aβ 孵育 将 500 μg 粉末状态的 Aβ1-40溶于
1． 0%的 NH4OH中，经离心机混匀后，再加入无菌生
理盐水 215 μl，充分混匀后在 37℃恒温孵育箱中孵
育 1 周，使其成为凝聚状态备用［3］。
2． 2 AD 大鼠模型的制备 随机分为正常组、假手
术组、模型组和白花丹参治疗组。后三组大鼠经
10%水合氯醛 3． 5 ml /Kg 腹腔注射麻醉后，头顶去
毛，固定于脑立体定位仪上。消毒并正中切开皮肤，
用蘸取双氧水的棉签轻拭颅骨表面，清除泡沫后显
现前卤。参照《大鼠脑立体定位图谱》，确定双侧海
马 CA1 区注射坐标(前囟后 3． 7 mm，旁开 1． 2 mm，
深 3． 6 mm) ，然后缓慢注入聚集状态的 Aβ1-40溶液
各 1 μl(10 μg /μl)，5 min 注射完毕，留针 5 min，后
缓慢撤针，缝合皮肤并局部喷洒青霉素消毒，所有操
作均在无菌条件下进行。假手术大鼠海马内注射等
量的生理盐水。术后动物常规饲养。
2． 3 用“Y”型迷路筛选大鼠 Y 型迷路装置像 Y
字型，有三个臂且呈三等分，即 I、Ⅱ(右侧)、Ⅲ(左
侧)臂，分别为起步区、电击区和安全区。在筛选大
鼠时，先将大鼠放到起步区，操纵电击控制器电击大
鼠，如大鼠直接逃避到左侧的安全区即为正确反应，
反之为错误反应。每只大鼠训练 20 次，正确的次数
为 15 次以上的即为合格大鼠。剔除不合格的大鼠，
并将合格大鼠进行分组。
将造模后的大鼠再次进行“Y”型迷路筛选，以
确定造模是否成功，方法同上。造模后的大鼠每只
训练 20 次，如正确次数较造模前下降 1 /3 者即为造
模成功，不合格者剔除。将造模成功的大鼠随机分
为模型组和白花丹参治疗组。
2． 4 实验分组和处理 正常组:15 只，以 l ml 的生
理盐水灌胃;假手术组:15 只，海马内注射等量生理
盐水，并以 l ml 的生理盐水灌胃;模型组:80 只，造
模成功后，以 l ml 的生理盐水灌胃;白花丹参治疗
组:80 只，造模成功后常规饲养 3 d，第 4 d开始进行
白花丹参根制剂灌胃治疗。每日上午 10 时灌胃 1
次(1 ml /次) ，连续 7 次为 1 个疗程，间隔休息 2 d，
再进行下一个疗程，共治疗 3 个疗程。
276 神经解剖学杂志， 2014 年 11 月第 30 卷第 6 期
2． 5 取材 Morris水迷宫实验后，大鼠经 10%水合
氯醛 3． 5 ml /kg 腹腔注射麻醉，置于冰块上开颅取
脑，切取海马 CA1 区脑组织，置于 － 20℃冰箱保存
待测。除去筛选不合格的和死亡的大鼠，每组选取
20 只用于指标检测。
2． 6 实验指标及观察方法
2． 6． 1 学习能力和记忆保持的测试 (1)定位航行
试验:治疗结束后第 15 d 参照王跃春法［5］，进行
Morris水迷宫测试，测试结果作为判断大鼠学习记
忆能力的指标。(2)空间探索试验:在测试的第 5 d
撤除平台，任选 1 个入水点将大鼠放入水中，记录其
2 min内跨越原平台位置的次数和在第三象限游泳
的时间。
2． 6． 2 胆碱能系统指标的检测 (1)乙酰胆碱含量
的测定:采用鲁祖荪碱性羟胺比色法测定海马 CA1
区脑组织乙酰胆碱含量。(2)海马 CA1 区胆碱乙酰
转移酶(ChAT)活性测定:参照胆碱乙酰转移酶测定
试剂盒的步骤进行。(3)海马 CA1 区乙酰胆碱酯酶
(AChE)活性测定:参照乙酰胆碱酯酶测定试剂盒的
步骤进行。
2． 6． 3 海马 CA1 区神经元凋亡的测定 将新鲜海
马 CA1 区脑组织剪碎制成单细胞悬液后，离心、固
定、去固定、PBS液洗 1 ～ 2 次后，加 1 ml PI染液和 1
ml AnexinV 4℃避光。30 min 后用流式细胞仪测定
海马 CA1 区神经元凋亡的百分比。
2． 6． 4 Western Blot 检测海马 CA1 区脑组织 Bcl-2
和 Bax蛋白的表达水平 迅速分离并称重大鼠海马
CA1 区脑组织，匀浆后离心并提取上清液测定总蛋
白的含量，分装后放置 － 20℃保存。样品经电泳和
转膜后，加入相应的一抗和二抗，显色并拍片。用凝
胶图像扫描分析软件测定电泳条带的光密度值，分
别计算 Bcl-2 和 Bax与 β-actin光密度的比值。
统计学处理:数据以 珋x ± s 表示，用 SPSS17． 0 统
计软件进行分析，组间比较用配对 t 检验和 ANOVA
检验分析。P ＜ 0． 05 为差异有统计学意义。
结 果
1 白花丹参根制剂对 Aβ1-40海马注射大鼠学习记
忆能力的影响
实验结果表明，与正常组比较，模型组大鼠逃避
潜伏期明显延长，穿越站台次数和第三象限游泳时
间明显减少(P ＜ 0． 05);与模型组比较，治疗组大鼠
逃避潜伏期显著缩短，穿越站台的次数和第三象限
活动的时间明显增加(P ＜ 0． 05，表 1)。这说明白花
丹参根制剂对 AD大鼠学习和记忆能力有明显的改
善作用。
表 1 白花丹参根制剂对 AD大鼠平均逃避潜伏期、穿台次数和第三象限游泳时间的影响(珋x ± s)
组别 n 潜伏期(s) 穿台次数 第三象限游泳时间(s)
正常组 15 37． 15 ± 2． 47 4． 17 ± 1． 12 39． 14 ± 3． 10
假手术组 15 37． 26 ± 3． 26 4． 08 ± 1． 01 38． 52 ± 2． 59
模型组 20 45． 67 ± 4． 58a 2． 97 ± 1． 26a 34． 78 ± 2． 43a
治疗组 20 38． 19 ± 2． 49b 4． 11 ± 1． 10b 38． 86 ± 3． 14b
aP ＜ 0． 05 vs正常组和假手术组，bP ＜ 0． 05 vs模型组．
2 白花丹参根制剂对 AD 大鼠海马 CA1 区脑组织
Ach、ChAT和 AchE含量的影响
从表 2 中可知，与正常组相比，模型组大鼠海马
CA1 区脑组织 Ach、ChAT和 AChE含量明显降低，具
有显著性差异(P ＜ 0． 05);与模型组相比，治疗组大
鼠海马 CA1 区脑组织 Ach、ChAT 和 AchE 含量明显
升高，差异具有显著性(P ＜ 0． 05)。
表 2 白花丹参根制剂对 AD大鼠海马 CA1 区脑组织 Ach，ChAT和 AchE含量的影响(珋x ± s)
组别 n Ach含量(μg /ml) ChAT含量(IU /g) AchE含量(U /mg prot)
正常组 15 165． 32 ± 15． 54 228． 02 ± 14． 54 121． 98 ± 15． 19
假手术组 15 162． 46 ± 14． 65 226． 59 ± 16． 33 121． 06 ± 13． 99
模型组 20 145． 39 ± 16． 58a 202． 34 ± 19． 73a 144． 274 ± 18． 39a
治疗组 20 161． 02 ± 10． 52b 223． 16 ± 18． 57b 120． 38 ± 12． 19b
aP ＜ 0． 05 vs正常组和假手术组，bP ＜ 0． 05 vs模型组
376司金超等:白花丹参根制剂对 AD大鼠学习记忆和海马 CA1 区神经元凋亡的影响
3 各组大鼠海马 CA1 区神经元凋亡百分比的比较
模型组大鼠海马 CA1 区神经元凋亡百分比明显
高于正常组，且具有显著性差异(P ＜ 0． 05) ;而治疗
组大鼠海马 CA1 区神经元凋亡百分比明显低于模型
组，差异具有显著性(P ＜ 0． 05，表 3);流式细胞仪测
定各组大鼠海马 CA1 区神经元凋亡百分比见 Fig． 1。
表 3 各组大鼠 CA1 区神经元凋亡百分比(珋x ± s)
组别 n 海马 CA1 区神经元凋亡百分比(%)
正常组 15 13． 76 ± 0． 81
假手术组 15 14． 25 ± 1． 23
模型组 20 35． 46 ± 1． 57a
治疗组 20 20． 14 ± 1． 18b
aP ＜ 0． 01 vs正常组和假手术组，bP ＜ 0． 01 vs模型组
Fig． 1 The apoptosis percentage in neurons of different groups in the rat hippocampus CA1 area．
Fig． 2 The expression level of Bcl-2 and Bax in the neurons of dif-
ferent groups in the rat hippocampus CA1 area． 1． normal
group;2． sham-operated group;3． model group;4． treat-
ment group．
4 各组大鼠海马 CA1 区神经元 Bcl-2 和 Bax 蛋白
的表达水平
模型组大鼠海马 CA1 区神经元 Bax蛋白的表达
水平明显增加，而经白花丹参根制剂治疗后，Bax 蛋
白的表达水平迅速下降;模型组大鼠海马 CA1 区神
经元 Bcl-2 蛋白的表达水平增加不明显，但经白花丹
参根制剂治疗后，Bax 蛋白的表达水平明显增加
(Fig． 2)。在模型组中 Bcl-2 /Bax 蛋白的比值为
0． 54，与正常组比较差异有显著性(P ＜ 0． 05)，而治
疗组 Bcl-2 /Bax蛋白的比值为 1． 8，与模型组比较差
异有显著性(P ＜ 0． 01) ，这说明白花丹参根制剂能
逆转模型组 Bcl-2 /Bax的蛋白比值(Fig． 3)。
476 神经解剖学杂志， 2014 年 11 月第 30 卷第 6 期
Fig． 3 The ratio of Bcl-2 and Bax in the rat hippocampus CA1 area
neurons of different groups． aP ＜ 0． 05 vs normal and sham-
operated groups;bP ＜ 0． 01 vs model group．
讨 论
学习和记忆属于脑的高级功能。研究发现，中
枢胆碱能系统与学习记忆有密切关系。中枢内的胆
碱能神经元能释放胆碱能神经递质，特别是 Ach，参
与海马、基底前脑系统和皮质的环路活动，对形成新
的学习和记忆至关重要［6］。Ach 是促进学习记忆的
神经递质，它在调节海马和新皮层的神经元活动以
及突触可塑性方面起着关键性作用。
学习记忆任务的完成伴随着脑内 Ach 量的变
化。而脑内 Ach 含量的维持有助于突触前合成酶
ChAT和水解酶 AchE 的活性，这两种酶相互作用共
同维持脑内 Ach 含量的动态平衡。大量研究证实，
AD患者脑内 Ach 的缺失是导致 AD 疾病的关键因
素。Ach的缺失导致 AD患者认知功能下降，记忆能
力丧失。Ach的缺失最主要的原因是中枢胆碱能系
统的损害引起的胆碱能神经元的退化。造成胆碱能
神经元退化的因素包括:脑微血管功能损伤［7］，血流
减少影响学习和记忆所必需的蛋白质的合成以及炎
症反应破坏葡萄糖代谢等。
在本实验中，通过 Morris 水迷宫定位航行实验
发现，白花丹参根制剂能够明显缩短大鼠逃避潜伏
期，学习记忆能力明显提高，提示白花丹参可明显改
善 AD 大鼠的学习记忆能力;而空间探索实验结果
表明白花丹参能够显著增加实验大鼠穿越原站台位
置处的次数，和延长第三象限游泳时间，提示白花丹
参具有增强大鼠的空间记忆能力的作用。
根据大鼠空间探索实验和定位航行实验的结
果，进一步观察了白花丹参对大鼠海马 CA1 区组织
中的 Ach、ChAT 和 AchE 含量的影响。结果表明，
Aβ所致 AD大鼠海马 AchE含量明显升高，ChAT 含
量明显降低，这与 AD 的胆碱能学说相符［8］;而经白
花丹参治疗后，海马 AchE 含量明显降低，ChAT 含
量明显升高。这表明，白花丹参可能是通过调整体
内中枢胆碱能系统途径，来改善 AD 模型大鼠的空
间学习和记忆能力。
Cotman等［9］首次提出，AD 患者脑中的神经元
死亡主要是以凋亡形式发生的观点，并证明 Aβ可引
起培养的神经元以凋亡的形式死亡。而 Yuan 等［10］
则认为神经元丢失与患者智能衰退的程度关系最密
切，因此，细胞凋亡是引起 AD 脑组织中神经元数目
减少的重要原因之一。
在 AD患者的脑组织标本、离体细胞实验和动
物模型中，均发现神经元凋亡的证据。有研究发现，
AD病人脑组织切片中存在染色质颗粒状改变和边
集以及 DNA 断裂等凋亡特征性变化［11］。Loo 等［12］
观察到 Aβ诱导培养的皮质神经元中，出现核染色质
板结、核小体 DNA 片段等凋亡特征。而在家族性
AD 转基因模型小鼠 TgCＲND8 中，所产生的过量
Aβ，能通过过量表达 TGF-β1 而导致神经元凋亡的
发生［13］。
Aβ是如何产生细胞毒性作用而诱发细胞凋亡
呢?大量的研究表明，Aβ 的毒性机制与膜受损有
关。Aβ能够与某些浆膜分子结合，破坏膜的流动性
及离子通道形成，进而产生神经元毒性作用［14］。有
人发现，海马注射 Aβ 可诱导大鼠神经元释放大量
的线粒体细胞色素 c，进而激活线粒体凋亡途径促
使海马神经元凋亡和大量丢失，从而出现学习记忆
能力障碍［15］。
Bcl-2 是最重要的抗凋亡基因之一，而 Bax 是
Bcl-2 家族中最重要的死亡促进基因。Bcl-2 可抑制
细胞色素 c 的释放及 caspase 的激活而抑制凋亡;
Bax可诱导细胞色素 c的释放和激活 caspase-3 蛋白
酶，引起细胞凋亡［16］。Clementi［17］等发现 Aβ1-40可
导致神经细胞过表达 Bax，激活 caspase-3 和下调
Bcl-2 进而诱导细胞凋亡。研究表明，Bcl-2 /Bax 的
比值对细胞凋亡的发生具有决定性作用:若 Bcl-2 表
达大于 Bax，则 Bcl-2 与 Bax的异源一聚体增多，细胞
趋于存活;若 Bcl-2 表达小于 Bax，则 Bax本身形成同
源二聚体占主导，细胞趋于凋亡。由于细胞凋亡引
起的神经元丢失在 AD 的发生发展中起重要作用，
所以寻找抗凋亡药物对防治 AD具有重要意义。
本实验流式细胞仪检测分析结果显示，治疗组
海马神经元凋亡率明显低于模型组;而 Western Blot
结果显示，治疗组海马神经元 Bcl-2 表达量明显高于
模型组，而治疗组 Bax 的表达量明显低于模型组。
这些结果提示，Aβ1-40可诱导 SD 大鼠海马神经元发
576司金超等:白花丹参根制剂对 AD大鼠学习记忆和海马 CA1 区神经元凋亡的影响
生凋亡，而白花丹参能减轻 AD 模型大鼠海马神经
元的凋亡，这一作用可能与白花丹参上调 Bcl-2 的表
达、下调 Bax的表达，进而使 Bcl-2 与 Bax 的异源一
聚体增多有关。
综上所述，白花丹参能通过提高胆碱能神经系
统的功能，而增强 AD 大鼠学习记忆能力;也能通过
上调海马神经元中的 Bcl-2 和下调 Bax 蛋白的表达
水平，而起到抗凋亡作用。白花丹参的改善学习记
忆能力和抗凋亡的药理学作用可能是多靶点的，还
可能有其它作用途径，这有待于今后的进一步深入
系统研究。
参 考 文 献
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(收稿日期:2014 － 03 － 10)
676 神经解剖学杂志， 2014 年 11 月第 30 卷第 6 期