全 文 ：以刃 3年第 1 6卷
第 7期 , 1 153 一 1 156
化 学 学 报
A (兀 A C H I M I CA S IN IC A
V o l
.
6 1
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7
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1 153 一 1 156
·研究简报 ·
羊掷镯果实中的二菇化合物
李灿军 “ 刘 慧“ 汪礼权 “ 金满文 “
陈绍农 “ 鲍官虎 “ 秦国伟 ` , “
(
“ 中国科学院上海生命科学院上海药物研究所 上海 20 120 3 )
(
“ 华中科技大学同济医学院生理系 武汉 43 0 30)
摘要 从杜鹃花科植物羊哪踢 (匆肠凌诚们法阳 n mo 陇 )的果实中分离并鉴定出 2 种新的木黎芦烷型二菇化合物 山司。m o l e ins X lx
( 1) 和 X X ( 2) 以及 1种已知的木黎芦烷型二菇化合物 rh记Oj apo in n m ( 3) , 它们的结构通过多种波谱方法测定 ;化合物 3 在离
体豚鼠心肌细胞实验中对钠离子通道电流有显著抑制作用 ( p < 0 . 05 ) , 显示对钠离子通道有拮抗作用 ,从而从单细胞及离子
通道水平阐明了该化合物对心肌细胞作用的部分离子机制 .
关键词 羊掷踢 , 山闭叨】胡 e ins XXI 和 X X , 出记句apo in n l , 钠离子通道拮抗作用
介。m ht e F n 吐st of R ho 法% le n dJ , n m o伽
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, 甲讨运刀 刃伏刀口)
Abs t ar c t S t u d i es on ht e fur ist of 刃如之扔de nd or n noI le lde ot iso alt ion of wot n ew id et 耳犯 n o ids d l de o m o ll ie ns X仄 (1)
adn XX ( 2 )
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n o id ht (对oj a po n i n l ( 3 ) . 仆 e i r s utr e姗 s we 二 elu e idaet d o n ht e bas i s of
spe c t哪 e叩 i e d a ta . hT e e任况 t of 3 on s do ium e h an ne l of iso laet d 邵 in e a- p i g v en itr e u alr I n y co yet s aws al s o s ut d ie d . hl
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e任兜 t iv e sdo ium e l lan ne l an tag o n i s t
.
K e yw o油 凡切面山耐 m n mo le , 出记皿犯 le in s X XI adn XX , 山记可卿 n i n l , sod ium e haen l an t ag o l l i s t
杜鹃花科植物羊哪镯 (刀沁而晚朋物 n mo le G . oD n) 是一
种有毒植物 ,广泛分布于我国南方各省 ,其干燥花序称作闹
羊花 ,是我国传统中药 . 其成熟果序称作六轴子 ,又名八厘麻
子 ,也作药用 ,性温味苦 , 有毒 . 有祛风 , 止痛 , 散癖消肿功
效 ,主治风寒湿痹 ,关节肿胀 ,扑损疼痛 〔` 〕 . 羊哪踢的化学成
分和药理作用很早就有研究 ,从该植物的花和果实中已分离
出十 多个 木 黎 芦 烷 (债 a y an aen ) 型 二 菇 化 合 物 , 其 中
山司 e oj al 犯 n l n m是一个主要活性成分 , 药理实验显示它具有
显著的降压和减慢心率的作用 ,另外 , 闹羊花中的其它二菇
成分还有很强的昆虫拒食和杀虫活性仁2 一 7 〕 , 而 d l闭Oj a po n l n
m 曾在临床试用作降血压药 :s[ ,羊哪踢的果实在小鼠实验中
有镇痛作用 ,镇痛指数与阿斯匹林片相似 , 其作用强于闹羊
花 . 为了进一步阐明羊掷镯果实即中药六轴子的生物活性和
临床应用的物质基础 ,我们对其乙醇提取物进行了较深人的
研究 , 从 中分 离得到两个新 的木葬芦烷 型二菇化 合物
ht 仪 lo n 1 0 u ien s X玫 ( 1) 和 XX ( 2) 及已知的化合物 ht 记oj apo n l n
1 ( 3)
,化合物 耐oj a 户〕I l l n m (3 )在离体豚鼠心肌细胞实验
中显示对钠离子通道有拮抗作用 .
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s l le n c
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R eC ive 己 F e b ur ayr l4 , 以刃3 ; ~ 刻 M a y l4 , 2X() 3 ; ac c e p t以1 M ay 30 , 2创)3 .国家自然科学基金 (oN . 30 17 01 以 )资助项目 .
1 1 54 化 学 学 报 Vo l . 6 1 . 2(X )3
1 实验部分
1
.
1 仪器与原料
羊掷镯 ( 刀理戒火 2沃龙刀d阳 nIo nl e G. Do n )的成熟果序采 自湖
北省英山县 , 由复旦大学药学院生药教研室王志伟教授鉴
定 . 其样品存放于中国科学院上海药物研究所的生药标本室
(编号为 N。 . SI M M 97 09 120 3 ) . 旋光由 P e r k in 一 E ll l l e r M C一24 1 型
仪器测定 , 乙醇作溶剂 ; 红外光谱由 iN col et M agn a 皿 R一7 50
型仪器测定 ; 质谱由 M A T~ 24 1 型仪器测定 ; 核磁共振谱由
Bur ke
:
MA
一粼x )型仪器测定 ,溶剂 ( C S环N )峰作为内标 .
1
.
2 提取与分离
将羊哪踢的成熟果实 (干重 6 kg )碾碎 ,首先用二氯甲烷
提取 3次 ,每次 15 L ,以除去脂溶性的杂质 ,然后用 70 % 的乙
醇提取脱脂后的生药 ( 5 . 5 k g )3 次 ,每次 巧 L . 减压浓缩 70 %
乙醇提取溶液 ,得黑色提取物 ( 4印 g ) . 将浓缩物悬浮于 4 L
的水中 ,依次以石油醚 , 乙酸乙醋 , 正丁醇萃取 . 乙酸乙醋提
取液减压浓缩蒸干得到 10 9 浓缩物 ,然后以 2X() 一 30 me hs
的硅胶 ( 2 kg )进行柱层析分离 , 乙酸乙醋洗脱 ,得到 10 个流
分 (每个流分 s o nrL ) .流分 2 一 5 合并 , 以 4X() me hs 硅胶进行
柱层析 ,用 V( C H C犯) : V( M e 0 H ) 二 12 : 1洗脱 ,得到 80 个流分
(每个流分 巧 mL ) . 流分 10 一 35 合并减压蒸干 ,在乙醇中重
结晶 ,得到 3 ( 4 9 ) ;流分 50 一 5 合并 ,以 RP ~ 18进行柱层析 ,
V (氏 0 ) : F ( M e OH ) = 2 : l 洗脱 ,得到 2 ( 4 m g ) ;流分 60 一 70
合并 , 以 S eP h a de x LH 一20 进行纯化 , 乙醇作为洗脱剂 , 得到 1
( 8 哪 ) .
1
.
3 钠离子通道拮抗作用测试
离体豚鼠心肌细胞是根据文献报道 的方法制备 9j[ ;
ht 记oj aop in n 班的钠离子通道拮抗作用的测试方法来 自于文献报道 “ “ 一 `2 , ,其中 ,钠电流的检 出是通过去极化操作 ( 一 叩
一 40 n 1V )实现的 ; 阳性对照品是河豚毒素 ( T e t n 洲 lo t~ ) .
1
.
4 物理常数与波谱数据
hR od
o l n o l e i n s XXI ( i )白色粉末状固体 , [ a 猎 + 12 . 3 ( 。
o一 l , E tOH ) ; ` H 和 ` , C咖 R谱见表 l ; xR (拙 r ) ha : 3 37 5 ,
29 14
,
163 2
,
1叫 4 , 1《期〕 , 105 9 c m 一 ` ; 负离子高分辨 FBA 质
谱 m / : : 349 . 20 29 仁M 一 1〕一 (肠踢几计算值 : 34 9 . 20 巧 ) .
孙记om u e in s X X (2)白色羽状固体
,仁。 ]苦+ 5 . 6 ( c 0 . 10 ,
E tOH ) : ` H 和 , 3 e 哪 R谱见表 l ; I R (姗 r ) 、~ : 34 15 , 16 76 ,
163 0
,
136 3 cm
一 ` ; 负离子高分辨 F AB 质谱 m / : : 3 65 . 1卯5
〔M 一 1〕一 (与场氏计算值 : 3 65 . 19麟 ) .
2 结果与讨论
S山 e m e l
hR 记叩拍Uie n X XI ( l) 为一白色粉末状固体 ,负离子 F A B
高分辨质谱给出 m / : 349 . 20 29 「M 一 1〕一 ,推出分子式嘶 H30 -
仇 ,为二菇化合物 . 1 的 IR 谱显示经基 ( 3 375 c m 一 ` )和 双键
( 1632
。m 一 ’ )的存在 . ’ H N M R谱 (表 1 )中有 3个甲基 ( a 1 . 70 ,
1
.
74 和 1 . 82) , 2个环外双键亚甲基 ( a 5 . 28 和 5 ` 45 ) , 4 个连
氧的次甲基 (台 4 . 29 , 4 . 89 , 5 . 01 和 5 . 06 ) 和 1个双键的次甲
基 ( a 5 . 39 )信号 . ’ 3C NM R和 DE 盯谱 (表 l) 中显示 3 个甲基
碳 , 4 个亚甲基碳 (其中 1个为环外双键亚甲基 ) , 8 个次甲基
碳 (其中 4 个为连氧的次甲基碳 , 1 个为双键的次甲基碳 )和
5 个季碳 (其中 1 个为连氧的季碳 , 2 个为双键 的季碳 ) . 1
的 `-H ` H CoS Y 谱中发现如下结构片断 : 一 CCH H ( oH ) CH -
( O H )一 , 一 C H ( o H ) C氏一和一 C HC玩C姚C H一 . 以上结构特
征表明 1为一个具有 5刀 / 6/ 5稠环系统的木葬芦烷型二菇化
合物 ,这类二菇至今仅在杜鹃花科植物中发现 . 在已报道的
天然木黎芦烷型二惦中 ,双键一般位于 9一 C一 10一 C , 10 一C 一 20 一 C ,
巧 一 C一 16一 C 和 16一 C一 17 一C , 环外双键一般位于 10 一 C 一 20 一C 和 /或
16
一
C
一
17
一
C
. 在饱和的木黎芦烷型二菇化合物中 , 15一C 上的 2
个质子在 ` H NM R 中应该表现出有同碳偶合的信号特征 ,但
1 的’ H NM R (表 l) 中上并没有出现这样的同碳偶合信号 ,合
理的解释是 15一C 和 16一C 之间已有一个环内双键 , 这样的推
测由 HM BC 实验 (表 1 )证明 , 即烯质子 15一 H ( a 5 . 39 5 )与 8一C
伍 52 . 4 5 ) , 14一C ( a 7 8 . 2 d ) , 16一 C ( a 142 . 0 5 ) 及 17一 C ( a
巧 . s q )相关 . 另外 ,一般 的木黎芦烷型二菇化合物有 4 个单
峰甲基 ,它们分别取代在 4 一 C ( 2 个偕 甲基 ) , 10一 C 和 16一 C 位
上 ,而 1 的 , H N M R谱 (表 l) 中只出现 3 个单峰甲基 ,其中 1
个为 16 一 C 位上的烯甲基 ( a 1 . 74 ) , 另外 2 个为 4 一 C 位上的偕
二甲基 ( a 1 . 70 , 1 . 8 2) , 1 的分子中还有一个环外双键的位置
尚未确定 , 因此推测骨架上的 10一 C 甲基已成为 10( 20 ) 一 C 双
键 . 1 的 HM BC 实验 (表 l) 的结果支持这个推测 , 因为在 HM -
B C谱图中 1一 (H 鸽 . 3 6) 和 9 一 (H 犯 . 9 0) 都和环外双键的季碳
N o
.
7李灿军等 :羊哪踢果实中的二菇化合物 1 1 5 5
表 1 1, 2 的 I H , ` 3 C N MR 和 H M B C数据
T ab le 1
I
H
, 13 C NM R adn H MB C
s户沈 altr da at of l adn Z
1 2
N
O
,— —I H NM R 13 C N MR HMBC l H N MR C N MR H MB C3 . 36 ( d , 8 . 8 ) 5 1 . s d82 . s d 2一 C , 5一 C , 6一 C , 9 一 C ,10 一 C , 20 . C3一 C 14 1 . 2 52田 . 7 5 C-8,C-6 c牛5 . 肠 ( dd , 3 . 7 , 8 . 8 )4 . 29 ( d , 3 . 7 ) 88 . 6 d C , 2 一 C , 今 C 4 . 29 (。 ) 82 . Zd 2 一C ,19 一 C2a邓3 4 8 . 6 583 . 2 5 45 2 5178 . 4 55 . 0 1 ( d , 1 . 9 , 9 . 3 ) 70 . 6 d 65 . s d4ù勺67 a 2 . 37 ( dd , 1 . 9 , 13 . 6 ) 37 . s t 5 一 C , 6 一 C , 8一 C15一 C2 . 52 ( dd , 9 . 3 , 13 . 6 ) 5 . 5 1 ( d , 3 . 1 ,5 . 4 )3 . 35 ( d , 3 . 1 ,14 . 8 )2 . 40 ( d , 5 . 4 ,14 . 8 ) 4 2 t 8一 C5一 C-6 C , 8一 C , 1今 C 1-4 C , 巧 一 C52 . 4 5 52 9 52 . 9() ( dd , 7 . 0 , 10 . 5 ) l 一 C , l住 C , 11C , 15一 C , 20 一 C 2 . 7 8 ( d , 6 . 9 ) 52 . l d 11一 C , 12 一 C , 1-4C , 2仆 C-c-c,5C体l, ,C
8
一
C
,
9
一
C
,
1 2
一
C
8
一
C
7 5 9 5
2 1
.
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23
.
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1
.
58 一 1
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2
.肠 一 2 . 18 ( m )
2
.
4 一 2
.
58 ( m )
1
.
68
一 1 . 7 6 ( m )
26
.
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8
一
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,
13
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1今C
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1-4 C
C毛,、^.5六.U
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.ér司C司一、曰工ō讨é1卫孟,了
2
.
30 一 2
.
38 ( m )
1
.
67
一 1 . 7 3 ( m )
1
.
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1
.
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2
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.
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.
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8
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15
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16
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,
17
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C
15
一
C
,
16
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8
一
C
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C
,
17
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C
2
.
53 ( d
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.
6 )
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.
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6
.
6 )
2
.
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牛 C , 5一 C , 18一 C
C
,
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1
.
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2
.
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.
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1 3
一
C
C
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C
,
19
一
C
3
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C
,
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C
1
一
C
,
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,
9
一
C
,
1-0 C
1920
口 H母凡
M e
图 1 化合物 1 的主要 N O EYS 相关
R g 山er 1 K e y N ( ) EsY
e o能 liat on of e o m卯un d l
(台149 . 7 )和亚甲基碳 ( a 113 . 4) 有相关点 . 最后 N OESY 实验
(图 l) 确定了 1 的相对立体构型 ,其中 1一 H , 3 一H , 6一H , 13一H ,
14
一
H
,
15
一
H 在 。 位 ,而 2一 H , 9一 H , 29一 H 在 日位 ,至此 1的结构
被推定如 cS h~ l 中所示
.
Rh记 o n l o n e in XX ( 2) 为一白色羽状固体 ,负离子 FBA 高
分辨质谱确定其分子式为 嘶场氏 . 2 的 IR 谱显示经基
( 34 15 cm
一 ’ )和 a ,卜不饱和酮 ( 1阶 5 , 16 30 C m 一 ’ )的吸收 . ’ H
NM R谱 (表 1) 显示 4 个 甲基信号 临 1 . 62 , 1 . 62 , 1 . 68 ,
2
.
02 )
,
3个连氧次甲基氢信号 ( a 4 . 29 , 5 . 14 , 5 . 5 x ) . ’ 3C NM R
和 DE P T谱 (表 l) 中证明有 20 个碳的存在 ,其中 4 个甲基碳 ,
4 个亚甲基碳 , 5 个次甲基碳 (其中 3个连氧碳 ) ,和 7个季碳
MeOH
1 156化 学 学 报 V o l .6 1 .2X ) ( 3
(其中 2个连氧碳 , 1 个酮基碳 , 2 个双键碳 ) . ` H一` H c o sy 谱
提供 了 如 下 结 构 片 断 的 信 息 : 一 CH ( O H ) C玩一和
一 c CH姚 c姚 CH一 ,根据木黎芦烷型二菇化合物的结构特点 ,
推测它们应该是 6一 c 一7一 C 和 9一 c 一 n 一 C一 12 一c 一 13 一 C 片段 . 在 2
的’ H 一 , H c os Y谱中未出现 1一 c 一 2 一 c 一 3一 c 片段信息 , 同时在 2
的 NoE YS 谱 (图 2) 中也观察不到同时和 14一H ( a 5 . 14 ) 与 9 -
H ( a 2
.
78 )有相关的 l 一 H信号 : 在 HM BC谱 (表 l )中没有出现
和 15一 H ( a 1 . 62 )和 一9一 H ( a 2 . 6 5 )有相关点的连氧的季碳信
号 ,说明 5 一 c 上没有经基取代 , 因此推测 a , 卜不饱和酮的双
键位于 1 (5 )一 C 位置上 ,而酮基位于 2 一 C 位上 . 这个推论可以
通过 HMB C 实验 (表 l) 得到证 实 . 在 HM BC 谱 中 , 1一 C ( 6
14 1
.
2 )和 20 一H ( a 2 . 02 )相关 , 5一 C ( a 178 . 4 )和 18一H ( a 1 . 62 ) ,
19
一
H ( a 1
.
68 )及 7件H ( a 2 . 40 )有相关点 . 在 2 的 NOE YS 谱
(图 2) 中 ,信号 ( a 4 . 29 )与 18 一H ( a 1 . 62 )有相关点 ,因此推测
其为 3 一 H , 同样方法 ,信号 ( a 5 . 51 )和信号 ( a 5 . 14 )可 以分别
推定为 6一 H 和 14 一 H . 最后 N O EYS 实验 (图 2) 确定了 2 的相
对立体构型 ,其中 3一 H , 6一 H , 14一H , 18 一 H 在 a 位 ,而 9一 H , 20 -
H 在 俘位 . 经文献查阅发现 , 2 为首次报道的具有 。 , p一不饱
和酮的木黎芦烷型二砧化合物 .
离方法 ,从杜鹃花科植物羊哪踢 (尺从妓月陇刀J阳 n noI le G . Don )
的果实中分离得到两个新的木黎芦烷型二菇化合物和一个
已知 二 菇 ht 闭Oj ap ion n m . 以 往 对 木 黎 芦 烷 型 二枯 如
ht 记oj aP o l l l n l 的研究表明 ,该类化合物可作用于细胞膜 aN 十
通道 ,增加细胞膜对 N a 十 的通透性 ,促进 Na 十 内流 ,起极化激
活细胞膜的作用 L’ 3〕 . 本次膜片钳实验表明 ht 记Oj a OP ll i。 m对
心肌细胞钠电流有明显的阻滞作用 ,使 -I V 曲线上移 , 而最
大激活电压不变 ,从而从单细胞及离子通道水平阐明了该类
二菇化合物对心肌细胞作用的部分离子机制 , 为这类化合物
的作用机理研究及可能的开发利用提供实验依据 .
本文为 “ 庆祝梁晓天院士八十华诞 ” 征文
F凌fe r e n C e S
图 2
R邵址 e Z
化合物 2 的主要 NO EYS 相关
eK y NO E SY
e o r e liat
o n of c o m户〕山l d 2
化合物 3的物理和波谱数据和文献报道的 ht 记 oj apo in n
m的数据非常吻合侧 ,所以推定 3 为 hr 啊apon i。 m . 3 的钠离子通道 的拮抗作用测试是在离体豚鼠心肌细胞上完成
的 .采用全细胞膜片钳技术 , 3 对钠通道电流有显著抑制作
用 ( p < 0 . 05 ) ,促使 3 的钠电流的 -I v 曲线向上移动 , 而最大
激活电压不变 ,因此推定 3是一种有效的钠离子通道的拮抗
剂 .
3 结论
木黎芦烷 ( C r a y an an e )型及其相关二菇是仅在杜鹃花科
有毒植物中存在的一类特征化合物 ,我们采用经典的层析分
1 c he
n , J一 5 . ; z ll e l l g , s . hc i~ oP iso no us PI
山山 , 阮 le nc e
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(毛焕元 , 涂源叔 , 聂福鼎 , 冯义柏 , 武汉 医 学院学报 ,
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