全 文 ：Chinese Journal of NewDrugs2016,25(17)
2007
中国新药杂志 2016 年第 25 卷第 17 期
［基金项目］ 国家自然科学基金资助项目(81260688);贵州省国际科技合作计划(2012-7040) ;贵州省研究生卓越人才计划项目(2014-1871)
［作者简介］ 梅朝叶，女，硕士研究生，研究方向:中药药效物质基础及质量控制研究。联系电话:(0851)6908468，E-mail:812400380@ qq． com。
［通讯作者］ 李勇军，男，教授，研究方向:民族药中药活性成分筛选研究。联系电话:(0851)6908468，E-mail:liyongjun026@ 126． com。
·实验研究·
头花蓼有效组分中 3 个成分在模式生物斑马鱼中的代谢研究
梅朝叶1，3，4，向文英1，3，黄 勇1，3，陆 苑1，3，陈思颖1，3，李勇军1，2
(贵州医科大学 1 贵州省药物制剂重点实验室;2 民族药与中药开发应用教育部工程研究中心;
3 药学院;4 国家苗药工程技术研究中心，贵阳 550004)
［摘要］ 目的:研究头花蓼有效组分中 3 个成分在模式生物斑马鱼中的代谢转化形式及其代谢产物，
探讨斑马鱼作为体内代谢模型进行药物Ⅰ，Ⅱ相代谢的可行性及合理性。方法:通过高分辨质谱检测到头花
蓼有效组分中 3 个代表性成分(槲皮素、槲皮苷、金丝桃苷)，将斑马鱼分别暴露在 3 个单体成分的 0． 4%
DMSO纯净水溶液，采用超高压液相色谱-四级杆-飞行时间串联质谱(UHPLC-Q-TOF MS)联用技术，结合
Metabolite ToolsTM、质量亏损过滤(MDF)等代谢产物分析技术，对各成分暴露于斑马鱼 24 h 后的药液及鱼体
中的代谢产物进行筛查分析。结果:在斑马鱼体内外检出 17 个代谢产物峰，其中斑马鱼体、体外药液分别
为 17 和 4 个，并检测到上述 3 个原型成分，表明头花蓼有效组分均能吸收进入体内，代谢产物以槲皮素葡
萄糖醛酸化、硫酸化、甲基化为主。结论:斑马鱼对头花蓼有效组分中 3 个成分的代谢与大鼠体内的代谢机
制高度一致，提示斑马鱼对该成分的代谢具合理性，且具有化合物用量少、成本低、实验简单、高效等优点，为
斑马鱼用于更复杂的中药体系代谢研究提供重要依据。
［关键词］ 斑马鱼;头花蓼有效组分;槲皮素;槲皮苷;金丝桃苷;超高压液相色谱-四级杆-飞行时间串
联质谱;代谢
［中图分类号］ Ｒ969． 1 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734(2016)17 － 2007 － 07
Metabolism of three components of effective fractions
of Polygonum capitatum in zebrafish
MEI Chao-ye1，3，4，XIANG Wen-ying1，3，HUANG Yong1，3，LU Yuan1，3，CHEN Si-ying1，3，LI Yong-jun1，2
(Guizhou Medical University 1 Guizhou Provincial Key Laboratory of Pharmaceutics;2 Engineering Ｒesearch
Center for the Development and Application of Ethnic Medicine and TCM (Ministry of Education);
3 School of Pharmacy;4 National Engineering Ｒeseach Center of Maos Medicines，Guiyang 550004，China)
［Abstract］ Objective:To investigate the metabolism of three components of the effective fractions of
Polygonum capitatum in zebrafish and their metabolites and discuss the feasibility and rationality of using zebrafish
as a metabolic model for phaseⅠ and Ⅱ metabolism study of drugs． Methods:The three components (quercetin，
quercitrin，quercetin-3-O-galactoside)of the effective fractions of Polygonum capitatum were detected by high-
resolution mass spectrometry． The zebrafish was exposed to the 0． 4% DMSO solutions of the three components．
The contents of various components in the solutions and zebrafish after 24 h solution exposure were determined by
using ultra-high performance liquid chromatography-quadrupole-time-of-flight tandem mass spectrometry technology
(UHPLC-Q-TOF MS)method with mass defect filter (MDF) ，and the data was treated with data mining software
(Metabolite ToolsTM)． Ｒesults:Seventeen and four metabolites were identified in the zebrafish in vivo and in the
solutions in vitro respectively，and the three components were detected in the zebrafish，which indicated that the
components could be absorbed into the zebrafish． The major metabolites were glucuronide conjugate，sulfate conjugate，
and methylation conjugate of quercetin． Conclusion:The metabolisms of the three components of the effective
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fractions of Polygonum capitatum in zebrafish were highly consistent with those in rats，which indicates that this
method is rational with the advantages of less amount of compound，lower cost，simpler operation，and higher
efficiency． The above results provide important reference for using zebrafish in the metabolic study on complex
CMM system．
［Key words］ zebrafish;effective fractions of Polygonum capitatum;quercetin;quercitrin;quercetin-3-O-
galactoside;UHPLC-Q-TOF MS metabolism
斑马鱼(zebrafish)是辐鳍亚纲(Actinopterygii)
鲤科(Cyprinidae)短担尼鱼属(Danio)的一种热带淡
水鱼［1］。在生物学上，大多数人类基因和斑马鱼基
因直系同源，相似度达到 87%［2］，在蛋白质水平上，
关键部位的同源性几乎是 100%，且与人类器官在
结构、生理、分子水平等方面具有较高的相似性。目
前，在药物开发过程中，药物作用靶点的确立、药物
筛选、先导化合物的优化、疾病造模和毒理学等方
面，斑马鱼都在发挥着重要作用［3 － 4］。在药物代谢
方面，斑马鱼不仅具有上述作为模式动物的一般优
点，同时作为体内 (in vivo)模型，相比于体外(in
vitro)模型，其实验结果更具有预测性。现有研究表
明，斑马鱼具有药物代谢的相关酶系及肠道菌
群［5］，如Ⅰ相代谢酶细胞色素 P450 酶(cytochrome
P450，CYP450)及Ⅱ相代谢酶如尿苷二磷酸葡萄糖
基转移酶(uridine diphosphoglucuronosyltransferase，
UGT)和磺基转移酶(sulfotransferase，SULT)等［6 － 9］，
这将为斑马鱼用于药物代谢研究提供了遗传学和生
理学依据。
头花蓼(Polygonum capitatum Buch． -Ham． ex
D． Don)又名为石莽草、四季红等，属于蓼科(Polyg-
onaceae)、蓼属(Polygonum)、头状蓼组(Cephalophi-
lon)多年生草本植物［10］，是贵州省别具特色的苗药
资源之一。其收载于 2003 年版《贵州省中药材、民
族药材质量标准》［11］中。具有清热解毒、利尿通淋
之效，临床上主要用于泌尿系统感染、泌尿系结石等
症的治疗。头花蓼提取物中活性成分以黄酮类及酚
酸类成分为主［12 － 14］，鉴于目前头花蓼体内代谢吸收
并不明确，本实验以头花蓼提取物中具有代表性的
且被证明有活性的 3 个黄酮类成分［15 － 17］(槲皮素、
槲皮苷、金丝桃苷)为研究对象，以模式生物斑马鱼
为体内代谢模型，探讨头花蓼提取物中 3 个成分在
斑马鱼体内的代谢作用，分析头花蓼提取物在斑马
鱼体内的代谢产物，探讨斑马鱼模拟现有代谢模型
进行药物Ⅰ，Ⅱ相代谢的可行性及合理性，为建立简
单、快速、高效预测药物在体代谢的斑马鱼新模型提
供理论依据。
材料与方法
1 仪器与试药
Agilent Technologies 1290 Infinity液相色谱系统
(包括 1290 Infinity 二元泵，高性能自动进样器，二
级管阵列检测器，柱温箱，美国 Agilent 公司);ESI
Q TOF MS(包括电喷雾四极杆飞行时间质谱仪，
代谢分析软件 Metabolite Tools、质量亏损过滤 MDF
功能等，德国布鲁克道尔顿公司);Allegra 64Ｒ 低温
高速离心机(美国 Beckman Coulter 公司);CQ 250A
TS超声波清洗机(上海跃进医用光学器械厂);
MTN 2800D 氮吹浓缩装置(天津奥特塞恩斯仪器
有限公司);EL204 电子天平(梅特勒-托利多仪器有
限公司);槲皮素对照品(中药固体制剂制造技术国
家工程研究中心，批号:1166-101216);槲皮苷对照
品(批号 MB6680)、金丝桃苷对照品(批号 MB6720)
均购于大连美仑生物科技有限公司;乙腈为色谱纯
(德国 Merck 公司)、甲酸为色谱纯、水为哇哈哈纯
净水、其他试剂均为分析纯。
2 实验动物
斑马鱼成鱼(8 个月龄)，野生型(Tuebigen 系后
代)，由南京大学模式动物研究所提供。
3 给药与取样方法
取 20 条成年斑马鱼，体重(1． 0 ± 0． 2)g，雌雄
不限，分别置于含有 30 mL溶液的棕色瓶中一条鱼，
(23 ± 1)℃水浴，随机分成 4 组，每组 5 只。其中一
组为空白鱼组(0． 4% DMSO 纯净水溶液)，另外三
组为药物鱼组，分别为槲皮素组(含 26 μg·mL －1槲
皮素的 0． 4% DMSO纯净水溶液)、槲皮苷组(含 26
μg·mL －1槲皮苷的 0． 4% DMSO纯净水溶液)、金丝
桃苷组(含 26 μg·mL －1金丝桃苷的 0． 4% DMSO 纯
净水溶液)，同时设空白溶液组(0． 4% DMSO 纯净
水溶液)和空白药物组(26 μg·mL －1槲皮素的 0． 4%
DMSO纯净水溶液、26 μg·mL －1槲皮苷的 0． 4%
DMSO纯净水溶液、26 μg·mL －1金丝桃苷的 0． 4%
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DMSO纯净水溶液)。药物鱼组分别于斑马鱼置于
药液后 0，2，4，6，8，12，18 及 24 h 时间点每条鱼取药
液 0． 4 mL，各时间点药液分别混合，于 －70 ℃冰箱放
置。于末次取样时间点24 h将鱼取出，用纯净水迅速
洗涤 3次，处死，去除鱼鳍和鱼磷，称重，于 － 70 ℃冰
箱放置。空白鱼组、空白溶液组及空白药物组于 0 和
24 h时同法取样。
4 样品处理方法
4． 1 药液处理 将不同时间点药液各 2 mL，于
37 ℃下 N2 吹干，残留物加 200 μL 50%甲醇溶解，
15 000 r·min －1离心 5 min，上清液 UHPLC-Q-TOF MS
进样分析。
4． 2 斑马鱼鱼体处理［18 －19］ 取各组 24 h 斑马鱼分
别混合，剪碎，取 1 g，加 0． 9% NaCl溶液 5 mL 匀浆，
5 000 r·min －1离心 10 min，上清液加 4倍量甲醇涡旋
混匀除蛋白，3 500 r·min －1离心 10 min，上清液 N2 吹
干，残留物加 200 μL 50%甲醇溶解，15 000 r·min －1离
心 5 min，上清液 UHPLC-ESI-Q-TOF MS进样分析。
5 色谱条件
色谱柱:Agilent Eclipse Plus C18 ＲＲHD(100 mm ×
2． 1 mm，1． 8 μm)，柱温:45 ℃，流动相:0． 1%甲酸水
(A)-0． 1%甲酸乙腈(B)，采用梯度程序洗脱:0 ～
10 min，5% ～ 45% B:10 ～ 14 min，45% ～ 95% B:
14 ～ 15 min，95% ～ 100% B:15 ～ 16 min，15% ～
16% B，进样体积为 2 μL。
6 质谱条件
电喷雾离子源，扫描方式为负离子扫描(ESI －，
m/z 50 ～ 1 000)，毛细管电压 3 KV，锥孔电压:80 V，
离子源温度:110 ℃，雾化气(N2)压力:1． 2 bar，流
速:8. 0 L·min －1，温度 200 ℃，脱溶剂气温度:
300 ℃，气体体积流量:50 L·h －1，脱溶剂气体积流
量:550 L·h －1，准确质量测定采用甲酸钠校正标准液，
校正模式选用:Enhanced Quadratic、数据分析:Data A-
nalysis软件、Metabolite ToolsTM(包括 Metabolite Predict
及Metabolite Detect)软件、质量亏损过滤(MDF)。
结 果
1 槲皮素在斑马鱼中的代谢产物鉴定分析
Metabolite Detect得到空白药物、空白鱼 24 h 后
的体外药液(空白鱼组 24 h后鱼体体外的药液)、给
药鱼 24 h后的体外药液、给药鱼 24 h与空白鱼 24 h
后的体外药液差异图谱、空白鱼体、给药鱼体、给药
鱼体与空白鱼体差异图谱，见图 1，各成分在 ESI －模
式下得到较好的响应信号。由图 1 中 a 图可知，空
白溶剂即 0． 4% DMSO纯净水溶液在相同的液相及
质谱条件下检测不干扰各样品的测定，从 b 图中可
知，槲皮素在 0． 4% DMSO溶液中无其他成分产生，
不干扰代谢样品的检测。
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a:空白溶剂;b:空白药物;c:空白鱼体外药液;d:给药鱼体外药液;e:给药鱼体外药液与空白鱼体外药液差异;
f:空白鱼体;g:给药鱼体;h:给药鱼体与空白鱼体差异
图 1 负模式下槲皮素暴露斑马鱼 24 h后的斑马鱼体外药液和斑马鱼体内总离子流图及差异图谱
由 Metabolite Detect 对样品及空白图谱处理后
得到的差异图谱中可知，在 8． 0 min 处存在 m/z
301． 034 3［M － H］－峰的化合物，与槲皮素对照品
相同，由此确定 TＲ 8． 0 min 的 M10 为槲皮素。在
4. 3 min 处存在 m/z 246． 988 0［M － H］－峰的化合
物，显示 167． 034 1［M － H-SO3］
－的主要碎片离子
峰，由 Smart Formula 预测两者的化学式分别为
C8H7O7S，C8H7O4，推测 TＲ 4． 3 min 的 M1 为槲皮素
O-C2 键裂解开环后硫酸化代谢产物，即 3，4-二羟基
苯乙酸硫酸化产物。根据同样的方法，推测代谢产
物 M2，M3，(M4-M5-M6) ，M7，(M8-M9) ，M11 分别
为甲基硫酸化、槲皮素 O-C2 键裂解、槲皮素葡萄糖
醛酸化、槲皮素甲基葡萄糖醛酸化、槲皮素硫酸化、
槲皮素甲基化代谢产物。槲皮素在模式生物斑马鱼
中的体内外代谢产物见表 1。
表 1 斑马鱼置于槲皮素、槲皮苷和金丝桃苷溶液中 24 h后的体内外代谢产物
序号 代谢途径 相对分子质量 模式 PPM ＲT /min 分子式 来源
M1 cleavage of O-C2 + sulfate conjugation 246． 988 0 ［M － H］－ 3． 5 4． 3 C8H7O7 S Z
M2 cleavage of O-C2 + methylation + sulfate conjugation 261． 005 8 ［M － H］－ 6． 4 4． 7 C9H9O7 S Z
M3 cleavage of O-C2 167． 032 6 ［M － H］－ 6． 2 5． 1 C8H7O4 Z，S
M4 glucuronide conjugation 477． 065 1 ［M － H］－ 4． 1 5． 4 C21H17O13 Z
M5 glucuronide conjugation 477． 065 8 ［M － H］－ 3 6． 0 C21H17O13 Z
M6 glucuronide conjugation 477． 064 9 ［M － H］－ 5． 4 6． 5 C21H17O13 Z
M7 methylation + glucuronide conjugation 491． 078 1 ［M － H］－ 9． 8 6． 6 C22H19O13 Z
M8 sulfate conjugation 380． 989 0 ［M － H］－ 2． 8 7． 0 C15H9O10 S Z
M9 sulfate conjugation 380． 990 0 ［M － H］－ 5． 4 7． 2 C15H9O10 S Z
M10 degalactoside 301． 035 8 ［M － H］－ － 1． 4 8． 0 C15H9O7 Z，S
M11 methylation 315． 050 0 ［M － H］－ 3． 6 9． 5 C16H11O7 Z
M12 parent 447． 091 8 ［M － H］－ 3． 4 6． 0 C21H19O11 Z，S
M13 glucuronide conjugation 623． 129 9 ［M － H］－ － 7． 3 3． 8 C27H28O17 Z
M14 glucuronide conjugation 623． 123 4 ［M － H］－ 3． 2 5． 3 C27H28O17 Z
M15 methylation 461． 106 9 ［M － H］－ 4． 1 6． 9 C22H21O11 Z
M16 methylation 461． 107 3 ［M － H］－ 2． 7 7． 0 C22H21O11 Z
M17 parent 463． 086 0 ［M － H］－ 4． 7 5． 4 C21H19O12 Z，S
Z:斑马鱼体内;S:斑马鱼体外药液
2 槲皮素代谢产物及可能的代谢途径
槲皮素在斑马鱼体内及体外的主要代谢产物及
其可能的生物转化途径，见图 2。
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1:甲基化;2:硫酸化;3:葡萄糖醛酸化;4:O-C2 键开环裂解;Z:斑马鱼体内;S:斑马鱼体外药液
图 2 槲皮素在斑马鱼体内及体外的主要代谢产物及其可能的生物转化途径
3 槲皮苷在斑马鱼中的代谢产物鉴定分析
根据“1”项下操作方法得槲皮苷相对应图谱，
图谱见图 3，从 a 图中可知，槲皮苷在 0． 4% DMSO
溶液中无其他成分产生，不干扰代谢样品的检测。
a:空白药物;b:空白鱼体外药液;c:给药鱼体外药液;d:给药鱼体外药液与空白鱼体外药液差异;
e:空白鱼体内;f:给药鱼体内;g:给药鱼体内与空白鱼体内差异
图 3 负模式下槲皮苷暴露斑马鱼 24 h后的斑马鱼体外药液和斑马鱼体内总离子流图及差异图谱
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由 Metabolite Detect得到的差异图谱中可知，在
6． 0 min处存在 m/z 447． 091 8［M － H］－峰的化合
物，与槲皮苷对照品相同，由此确定 TＲ 6． 0 min 的
M12 为槲皮苷。在 3． 8 和 5． 3 min 处分别存在 m/z
623． 129 9 和 623． 123 4［M － H］－峰的化合物，显示
301． 034 6［M － H-C6H8O6-C6H10O4］
－的主要碎片离
子峰，由 Smart Formula 预测两者的化学式均为 C27
H28O17，推测 TＲ 3． 8 和 5． 3 min 的 M13，M14 为槲皮
苷葡萄糖醛酸化代谢产物。代谢产物M10，M5 分析
见“1”项。根据同样的方法，推测代谢产物 M15，
M16 为槲皮苷甲基化代谢产物。槲皮苷在模式生物
斑马鱼中的体内外代谢产物见表 1。
4 槲皮苷代谢产物及可能的代谢途径
槲皮苷在斑马鱼体内及体外的主要代谢产物及
其可能的生物转化途径，见图 4。
1:甲基化;2:葡萄糖醛酸化;3:脱糖反应;Z:斑马鱼体内;S:斑马鱼体外药液
图 4 槲皮苷在斑马鱼体内及体外的主要代谢产物及其可能的生物转化途径
5 金丝桃苷在斑马鱼中的代谢产物鉴定分析
根据“1”项下操作方法得槲皮苷相对应图谱，图
谱见图 5，从 a图中可知，金丝桃苷在 0． 4% DMSO溶
液中无其他成分产生，不干扰代谢样品的检测。
a:空白药物;b:空白鱼体外药液;c:给药鱼体外药液;d:给药鱼体外药液与空白鱼体外药液差异;
e:空白鱼体内;f:给药鱼体内;g:给药鱼体内与空白鱼体内差异
图 5 负模式下金丝桃苷暴露斑马鱼 24 h后的斑马鱼体外药液和斑马鱼体内总离子流图及差异图谱
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由 Metabolite Detect得到的差异图谱中可知，在
5． 4 min处存在 m/z 463． 086 0［M － H］－峰的化合
物，与金丝桃苷对照品相同，由此确定 TＲ 5． 4 min的
M17 为金丝桃苷。代谢产物 M10，M5 分析见“1”
项。金丝桃苷在模式生物斑马鱼中的体内外代谢产
物见表 1。
6 金丝桃苷代谢产物及可能的代谢途径
金丝桃苷在斑马鱼体内及体外的主要代谢产物
及其可能的生物转化途径，见图 6。
1:脱糖反应;2:葡萄糖醛酸化;Z:斑马鱼体内;
S:斑马鱼体外药液
图 6 金丝桃苷在斑马鱼体内及体外的主要代谢
产物及其可能的生物转化途径
讨 论
通过预实验，测定各时间点下代谢产物信息量，
发现于 24 h时间点信息量最为丰富，因此实验测定
24 h取样结果。本实验以模式生物斑马鱼为体内代
谢模型，研究头花蓼有效组分中的 3 个黄酮类(槲
皮素、槲皮苷、金丝桃苷)在斑马鱼成鱼中的吸收和
代谢特征。实验结果显示，3 个成分均能在斑马鱼
体外药液及体内发生代谢转化。黄酮苷类成分在其
体内脱糖后生成的苷元进一步发生葡萄糖醛酸化反
应，槲皮苷还可生成甲基化、葡萄糖醛酸化产物。槲
皮素在斑马鱼体内的Ⅱ相代谢反应主要以葡萄糖醛
酸化、硫酸化、甲基化为主，Ⅰ相代谢反应主要以 O-
C2 键开环裂解生成小分子酚酸类为主;这与头花蓼
有效组分在大鼠体内代谢基本一致，提示斑马鱼对
头花蓼的代谢具有合理性，同时还具有化合物用量
少，成本低、简单、高效的优势，特别是能体现在体代
谢的综合结果，有望成为快速预测少量中药成分代
谢、补充现有模型不足的全新的、模式生物代谢模
型。且表明斑马鱼体内具有药物代谢相关的Ⅰ相代
谢酶细胞色素 CYP450、Ⅱ相代谢酶 UGT 和 SULTs
等酶系及肠道菌群。这为探讨模式生物斑马鱼用于
头花蓼有效组分中多成分代谢研究的可行性及合理
性提供了可靠的实验依据，也为建立简单、快速、高效
预测头花蓼在体代谢的斑马鱼新模型提供理论依据。
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编辑:赵文锐 /接受日期:2016 － 05 － 18