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27 0
· 药物分析杂志 C h in J Ph ~ A n a l Z(X只
,
24 ( 3)
图 6 奥硝哇分离度试验 T L C 图谱
iF g 5 T LC c俪m a t o 『am of ht e se p ar a t e ext ent for om id az o le
1
. 中间体 ( i n t e mr de iat e ) 2 . 样品 ( 别圳 p l e )
3
. 样品 + 中间体 ( ~ p le + i n t e mr de i a t e )
5 讨论
从以上试验中可看出本品对高温 、 强酸及强光
均较稳定 , 均未产生降解产物 ;经碱破坏 ,有降解产
物的斑点出现 。 该薄层色谱法能使奥硝噢与其中间
体及降解产物得到较好的分离 ,本有关物质检查方
法能满足纯度检查的要求 。 经对几批样品及对照品
多次检查 , 结果该 孔 C 法有 良好 的重现性 。 与
H PCL 法相比本方法方便简洁 , 用于奥硝哇降解产
物检查方法可行 ,适用于本品的质量监控 。
参考文献
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G ur n id ag
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刀呵 五“ , 19 7 8 , 2 8 ( l ) : 6 12
(本文于 2X() 3年 U 月 21 日修改回 )
高效液相色谱法测定称猴血浆中的风车子素 A 一 4 及其磷酸醋 ’
张 亮 孟志云 孙文种 刘敏霞 朱晓霞 窦桂芳*
(军事医学科学院野战输血研究所 北京 10 85 0)
摘要 目的 :建立风车子素 A 一 4( C4A )及其磷酸醋 ( F R 一 l) 在血浆样品中的高效液相色谱测定方法 。 方法 :样品加乙睛沉淀
蛋白后 , 离心并取上清 ,氮气流吹干 ,加 50 泌 流动相溶解 ,取 40 林L 进样 。 保护柱 : w a t e sr 公司 Sym m e坷 C I。 (5 林m , 20 m m x
3
.
9 ~ )
;分析柱 : W at e sr 公司 S” m m e坷 C l: (5 林m , 150 m m x 4 . 6 ~ ) ,流动相 A : 70 m m of
·
L
一 ’磷酸盐缓冲液 ( p H 4 . 5 ) 一 甲醇
一 乙睛 ( 65 : 25 : or ) , 流动相 B : 3 . 5 m m o l · L 一 ’磷酸盐缓冲液 ( p H 6 . 0) 一 甲醇 一 乙睛 ( 3 :0 60 : 10 ) ,分离条件 : 0 一 巧 而 n , 10 %
A ; 15 ~ 25 m in
,
10 % A
一 10 % B ;25
一
32 而 n , 10 % B 一 10 % A 。 流速 : l mL · 面 n 一` ,紫外检测波长为 275 n m ,在所用液相条
件下同时分离顺式 、 反式 C4A 和 F R 一 1 这 4 种化合物 。 结果 : F R 一 1 和 C4A 的血浆浓度在 0 . 5 一 50 哪 · mL 一 ’范围内线性关
系良好 , 相关系数在 0 . 9963 一 0 . 9 8 5 之间 。 血浆样品最低定量浓度为 0 . 5 此 · mL 一 ` 。 F R 一 1和 c 4A 平均回收率分为 84 . 9 %
和 84 . 8% 。 C4A 及 F R 一 l 分离良好 。 结论 :该检测方法简便 、 准确 、 专属性强 ,能够满足称猴药代动力学研究的需要 。
关键词 风车子素 A 一 4 磷酸醋 代谢 高效液相色谱法 称猴
A n a l y is of C
o m b er 七招at t i n A 一 4 a n d stI P h o s P h a t e E s et r
i n M a c a q u e lP as m a b y lI r L C
Z H AN G U an g
,
M E N G Z h i 一 抖 n , S UN W e n 一 hz o gn , l U M i n 一 x i a , ZH U X iao 一 x i a an d D o u uG i 一 fan g 申
乃” `自“ 比 of 如尹幼“ 俪 几介峨比`配 of het A C侧众哪 泪心如理 of 几介d众 a l & ic nC e , eB 挤昭 10 85 0)
A加 t r a e t o bj ec it v e : A H P L C m e ht o d was d e v e lop e d fo r ht e qU an it at i v e an aly s is of e o m b er t as at i n A 一 4 ( C4A )
an d i t
s p ho
s p h a te e s et r ( F R
一 1 ) i n mac
a q , e p l
asm
a
.
N玩 U叨 d : erP e i p i t a t e d p ort ie n w iht a e oet n i伍 l e
,
k e印 ht e u p p e r
p art 吐e r e e n tir fo 邵 t i o n , ht e n hi 衅 w it h n i t or g e n ot d叮 , if n al y er 一 d i s s ol v e d i t w iht 5 0 林 L m o b i l e p h as e . hT e p or -
t e e t e o l u m n : S y m n l e t叮 C ,: ( 5 卿 , 2 0 utn x 3 . g m ) ; nA 脚 5 15 c o l u mn : S ym m e ytr C l : ( 5 卿 , 1 50 m x 4 . 6 m ) ;
M o b i l e hP as
e A : 7 0
un
of
·
L
一 `户 。印 h缪 b l lfe r ( p H 4 . 5 ) 一 m e ht an o l 一 a e e t o n i城 le ( 6 5 : 2 5 , 10 ) , M o b i l e ph as e
* 国家自然科学基金项目 ( 3 0 3 71 6 9 )及国家重大科技专项 ( 8 6 3) 资助项目 ( 2X() 3 AA Z路47 B )
* * 通讯作者 ( c o n 笼旧op n id gn au ht or )
DOI : 10. 16155 /j . 0254 -1793. 2004. 03. 022
药物分析杂志 Chi n J Ph ~A n al Z仪”
,
24 ( 3)
B : 3
.
5 m m o l
·
L
一 ’ p h o s p h as e b u月飞r ( p H 6 . 0 ) 一 m e山 an o l 一 a e e ot n i巨 le ( 3 0 : 印 : 一。 ) , s e part e 。 o n d i t i o n : o 一 15
m i n
,
10 % A ; 15
一 2 5 m i n , 10 % A 一 10 % B ; 2 5 一 3 2 m i n
,
10 % B
一 1加% A . R ow art e 1 m L · m i n 一 1 , hT e D e t ec -
ti o n UV : 2 7 5 n m
.
R es ul t : oG
o d s e part i
o n o f e omb er ast at i
n A 一 4 ( C4A ) an d i
t s p h o s ph at e e s t e r ( F R
一 l ) w as a
-
e h i e v e d
.
C al ib ar t i o n e u vr e s w e er er e t il n e ar i n ht e arn g
e of o
.
5 一 50 林g · m L 一 l . C o er l a it o n e o e if e i e n t w a s be wt e e n
0
.
9 9 6 3 an d 0
.
9 9 8 5
.
hT
e d e t e e t io n l im i t w as 0
.
5 卜g · m L 一 1 . hT e a v e r ag e er e o v e叮 o f C4A w as 84
.
8%
,
an d i t s
ph o s p h a te e s t e r FR 一 1 w a s 84
.
9 %
.
C o cn 】us i o n : hT e m e ht o d 15 e o n v e n i e n t , a e e u r a t e an d e x e lu s i v e
.
hT i
s m e ht od
e an b e e m P l o y e d t o ht e s ut d y o f m a e a卿 e P harn a e o k i n e t i e s
·
K e y w o r ds e o m b er tas at t i n A 一 4
,
p h o s p h at e e s t e r
,
m e t ab o l i s m
,
H P LC
,
m ac a q u e
风车子素 A 一 4 ( C4A )是一种从非洲植物 oC 二
6 er ut m e动知m 树中提取的化合物 。 它与微管蛋白
抑制剂秋水仙碱结构有相似性 , 这类化合物能够使
肿瘤血管不可逆闭合 〔` 〕 , 因此很有可能开发成抗癌
药物 。 C4A 的磷酸酷是 FR 一 1( 见图 1 ) , 在体内定
向富集于肿瘤部位 , 被磷酸醋酶分解成 C4A 后发挥
闭合肿瘤血管的作用 , 使肿瘤细胞失去养分供应 。
F R 一 1 也可以与其它抗肿瘤药物同时使用 ,把药物
封闭于肿瘤内 ,使药效更持久 。 研究表明 F R 一 1 对
多种肿瘤有抑制作用川 。
诀、 / 0H
尹 、 皿e
图 1 皿 一 1 ( A )及 C4A ( B )结构式
凡 9 1 5如 e ut , Of FR 一 1 ( A )即 d C4A ( B )
FR 一 1和 C4A 均是顺式结构 (图 1 ) , 在光照等
条件下容易转变为其反式异构体 , 动物体内也可能
有部分转变 〔’ ,’] , 因此所建立 的分析方法需同时分
离 F R 一 1 和 C4A 及顺反异构体 4 个化合物 。 为了
解该药在体内的转化和消除 , 本试验对 FR 一 1 临床
前动物药代动力学进行了研究 。
1 仪器和材料
A ig le in n o 液相色谱仪 , 配置 1G l3 l A 四元
泵 ; G 13 1 3A 自动进样器 ; G 13 16 A 柱温箱 ; G 13 14 A
紫外检测器 ; A igl en t 化学工作站 ; H elr m ez K 一 40 1 型
高速冷冻离心机 (德国 H e d m e ) 。
F R 一 1 及 C4A 对照品 (成都地奥制药集团 ,纯
度 > 9 · 9% ) ; FR 一 1 试验品 (成都地奥制药集团 ) ,
内标为亚甲基咖啡酸 (军事医学科学院放射医学研
究所 ,纯度 > 9 % ) ; 甲醇 、 乙睛 (美国 iF s h er 公司 )
为色谱纯 ;磷酸 、 磷酸二氢钾 、磷酸氢二钾 (西安化
学仪器厂 )为分析纯 ;试验用水为自制三蒸水 。
2 实验方法
2
.
1 色谱条件 保护柱 : W at e sr 公司 Sym m e ytr CI :
( 5 林m , 2 0 m m x 3
.
9 m m ) ;分析柱 : W at e sr 公司 Sy m -
m e tyr C
l ,
( 5 林m , 1 5 0 咖 x 4 . 6 m m ) , 流动相 A : 70
m m ol
·
L
一 `磷酸盐缓冲液 ( p H 4 . 5) 一 甲醇 一 乙睛
( 6 5
: 2 5 : 10 )
, 流动相 B : 3 . 5 m m o l · L 一 ’ 磷酸盐缓冲
液 ( p H 6 . 0) 一 甲醇 一 乙睛 ( 3 :0 60 : 10 ) ;分离条件 : 0
一 1 5 m i n , l X() % A ; 1 5 一 2 5 m i n
,
1X() % A
一 l X() % B ; 2 5
一 3 2 m i n , 10 % B 一 10 % A
。 流速 : 1 m L · m in 一 ’ :紫
外检测波长 : 2 75 n m ,柱温 : 25 ℃ 。
2
.
2 标准溶液的配制 精密称取 F R 一 1 和 C4A 各
50 m g
, 分别用三蒸水定容至 50 m L , 得到 l m g ·
m L
一 `母液 , 各取上述两母液以 1 : 1 的 比例相互混
合 ,得到 50 林g · m L 一 `的溶液 ,再用三蒸水逐步稀
释 至 1 0 0 , 5 0 , 1 0 , 5 卜g · m L 一 ` 系列标准溶液 , 置于
一 4 ℃冰箱中待用 。
2
.
3 内标溶液的配制 精密称取亚甲基咖啡酸 50
m g
,用氢氧化钠水溶液 ( p H 10 . 0 )配成浓度为 1 m g
·
m L
一 `的储备液 ,取 1 m L 储备液于 10 m L 量瓶中 ,
用水稀释至刻度 , 配成 0 . 1 m g · m L 一 ’ 的溶液 。
2
.
4 磷酸盐缓冲液的配制 分别称取磷酸二氢钾
和磷酸氢二钠 9 9 、 0 . 1 9 , 溶于 I L 三蒸水中 ,得到
7 0 m m d
·
L
一 `的磷酸盐缓冲液 ;将该缓冲液稀释 20
倍得到 3 , 5 mmo l · L 一 ’ 缓冲液 。
3 样品处理
20 林L 血浆样品中加人内标溶液 ( 0 . 1 m g ·
m L
一 ’ 亚甲基咖啡酸 ) 10 卜L , 再加人乙睛 20 林L , 涡
流混合 1 m i n , 1 0 4 : · m i n 一 ’ 离心 5 m i n 后取上清液
30 卜L 于 25 ℃氮气流下吹干 , 加 50 卜L 流动相 A
溶解 ,取 40 卜L 进样 。
4 方法学确证
4
.
1 标准曲线的绘制 取空白人血浆 160 林L 置于
带塞试管中 ,加人上述 FR 一 1 和 C4A 的标准系列溶
液 40 协L , 使终浓度分别为 0 · 5 , l , 5 , 1 0 , 5 0 卜g ·
m L
一 ’ 。 按 “ 3 ” 项下操作 。 分别以样品中待测物的浓
度 ( 此 · mL 一 ` )为横坐标 , 以待测物与内标的峰面积比为纵坐标 ,用加权最小二乘法 ( W = l / X Z )进行回
·27 2
· 药物分析杂志 C hi nJ P harm A n己 2 (X 抖
,
24 ( 3)
归计算 ,求得 F R 一 1 和 C4A 的直线回归方程 ( n 二
5 )分别为 :
Y = 0
. 《X)3 5 3 + 0 . 0 5 3 l X r = 0 . 9 9 7 4
Y = 0
.
0 164 4 + 0
.
1 2X() SX
r = 0
.
9 9 9 1
在血药浓度 0 . 5 一 50 卜g · m L 一 ’ 范围内线性关系良
好 。
4
.
2 回收率 按 “ 4 . 1” 项下操作配成 1 , 5 , 10 林g ·
m L
一 `
3 个浓度的对照品血浆 ,各取 6 份 ,按照 “ 3 ” 项
下方法处理并进行检测 ,计算回收率 ,结果上述 3 种
浓度的 F R 一 1 的回收率分别为 : 84 . 3% , 85 . 6% ,
8 4
.
9% ; R SD 分别为 4 . 9% , 4 : 6% , 3 . 5% 。 C4A 的
回收率分别为 : 86 . 4% , 84 . 0 % , 84 . 1% ; SR D 分别
为 : 3 . 7% , 5 . 7% , 4 . 5% 。
4
.
3 准确度和精密度
按 “ 4 . 1 ” 项下方法制备 z , 5 , 10 林g · m L 一 ` 3 个
浓度点的质控样品 ( QC ) , 与标准曲线同批测定 ,重
复测定 3 d , 以当日的标准曲线计算 QC 样品的浓
度 。 根据 QC 样品的结果 ,求算方法的精密度和准
确度 。 分析方法的准确度用相对误差表示 , 即测得
值的均值与理论值之间的百分误差值 。 本试验中 ,
FR 一 1 和 C4A 的相对误差均分别小于 3 . 1% 和
1
.
1%
。
采用单因素方差分析法计算分析方法的日内和
日间精密度 。 结果表明 , F R 一 1 和 C4A 的日内精密
度均分别小于 9 . 8% 和 8 . 2 % 。 , 日间精密度均分别
小于 7 . 6% 和 8 . 4% 。
4
.
4 特异性 在所用的色谱条件下 ,空 白血浆中的
内源性物质 、 C4A 及其磷酸醋的反式异构体对 F R -
1 和 C4A 的检测均无干扰 ,见图 2 。
5 样品测定
选用 3 只雄性非禁食称猴 (军事医学科学院实
验动物中心 ) , 经后肢静脉推注剂量为 102 . 2 卿。
·
k g
一 `的 FR 一 1 。 于给药前及给药后 0 . 02 , 0 . 08 ,
o一 7 , 0 . 2 5 , 0 . 5 , l , 1 . 5 , 2 , 3 , 4 , 6 , s h 经另侧后肢静
脉采血 ,置人肝素化管内 , 10 4 r · m i n 一 `离心 5 而 n
分离血浆 ,保存于 一 20 ℃ 。 用经可靠性确证的高效
液相色谱分析方法测定血浆 F R 一 1 和 C4A 的浓度 。
记录色谱图及色谱峰的面积 。 测得的药时曲线见图
3
。
6 讨论
本试验采用高效液相色谱法测定生物样品中的
F R 一 1 和 C4A ,样品处理仅需一步乙睛沉淀蛋白 ,在
所用液相条件下同时分离顺式 、反式 F R 一 1 和 C4A
共 4 种化合物 ,分析过程简单 。 本方法的血浆用量
t /
一 i n
图 2 空白血浆 ( )A 、空白血浆中加人顺式 、 反式 FR 一 1
和 c 4A 及内标 ( B) 、弥猴静注 15 mg · k g “ ’ 皿 一 1
0
.
08 h 后的血浆样品 ( c) 色谱图
iF g 2 Ch or ma t
o gr gJ l l s Of b lan k p las ma ( A )
,
i n t e m al s t a n d耐 ,山 一 ,
。ar 。 一皿 一1 an d C 4A in b lan k p l朋 anI ( B ) , ~ 明” e p las m a
s a m p l e
,
0
.
os h 破er i v . a dm i址 s it 习 ti o n of 15 叱 · k g 一 ’跟 一 l ( e )
1
. 内标 ( i川 e m al s t a n d田心) 2 . 顺式皿 一 1 (山 一皿 一 l)
3
. 顺式 C 4A ( c ` 一 C 4A ) 4 . 反式跟 一 l( 初、 一研 一 l)
5
. 反式 C4A (如二 一 C4A )
c/ 阴ol 二 f l
100 0
图 3 称猴单次推注跟 一 1 ( 102 . 2 林m o l · 坛 一 ’ )后
血浆中双 一 1 和 C 4A 的药时曲线
iF g 3 C o n c e n lt 习石o n 一 it me ~
es of 跟 一 1 峨 e r iv 』山址 in . lt a t ion
in
maC
qU
e p laS naI san 甲l e ( 102
.
2 卜mol
·
k g
一 `
)
1
.
C A 4 2
.
FR 一 1
为 20 林L ,最低定量浓度为 0 . 5 叱 · m L 一 ’ 。 此方法
专属 、准确 ,样品处理和测定过程简便 , 适合临床前
药代动力学研究 。
参考文献
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衍ht c o 功山re ats t a t l n A 一 4 P h o s p h at e an d s 一 l u o
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11 i n an e x pe n
-
m即园 m~ e e o l朋 ad 即~
in
~
.
A心盆.
~
月坛, , 2《叉洲) , 20 : 2 9
(本文于 2X(] 3 年 5 月 7 日修改回 )
3 cS hw i k axd S
,
Z h ou BN
,
lG as s 几 , 以 a l . B ioac it v e co m po u n ds 肠m
顶空毛细管气相色谱法测定尼麦角林中 7 种有机溶剂的残留量
王 慧 ’ 伍乃英 , 叶崇义 , 董小平 , 王 玉 2 倪坤仪 ,
( 1
. 中国药科大学 南京 21 以托珍 ; 2 . 江苏省药品检验所 南京 21 以刃 8)
摘要 目的 :建立尼麦角林中 7 种有机溶剂残留量的测定方法 。 方法 :采用顶空毛细管气相色谱法 , PH 一 5 柱 ( 30 m x 0 . 53
_ 二 _ 、 _ _ 二 , 、 _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ . 、 、 . 、 二 、 _ _ . _ _ 5 ℃ · 面 n 一 1
~
x s 林m ) ,氢火肠离于化检侧器 ( t’l D ) , 以二甲亚飒为得刑 , 初始枉温为 50 七 ( 3 而 n 〕一85 ℃ 10 ℃ · 而 n 一 l一- 一~ - - 今 17 5℃ ,然后以每分钟 5 ℃升至 85 ℃ ,再以每分钟 10 ℃升至 175 ℃ ;进样 口温度 120 ℃ ,检测器温度 2 20 ℃ 。 结果 : 7 种残留有机溶剂甲醇 、 乙醇 、 乙醚 、 丙酮 、二氯甲烷 、三乙胺和甲苯均达到了完全分离 , 且 3 批样品中有机溶剂的残留量均符合规定 。 结论 :经方法学验证 ,该方法灵敏度 、 准确度均达到有机溶剂残留量的检测要求 , 可用于原料药尼麦角林中 7 种残 留溶剂的同时检
测 。
关锐词 顶空毛细管气相色谱法 残留有机溶剂 尼麦角林
D e t e r n止n a it o n of S e v e n eR st d u a l O r g a ia c S o l v e n tS in N i c e r g iol ne
b y H e a ds P
a c e C a iP l
a
yr G as C h
r
om at
o g r a P h y
w A Ne 枷 11 , WU N a i 一 y in g Z ,花 C h o n g 一 y i Z D ON G X i a o 一 2P i n g , W AN G Y u Z an d N l K u n 一 y i
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~
ut ic al U九i佣” iyt , aN inj 咭 21 (目刃 ; 2 . 加哪“ 加公ute of r D几瞥 oC咖 l , Na 哪咭 21 《XX) 8
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v e : oT d
e et mr i
n e ht e e o n t e nt s o f er s id u a l o笔 an i e s o l v e n t s : m e t h an o l , e ht a n o l , a e e t o n e , e ht e r , d i -
e h l o or m e ht an e
,
itr e t场 l a m i n e an d t o l u e n e . M e t h创如 : U s i n g H p 一 s e叩 11娜 e o lu m n ( 3 0 m x o . 5 3 m m x s 林m ) , F ID
d e t e e ot r an d p or gr a m ab l y i
n e er a s e d t e m p e r a tu er
,
ht e s a m p l e s w e er d i s s o vl e d i n d i m e ht y l s u ifo
x id e
.
hT
e i n ti al t e m
-
p e art uer
w a s k e p t at 5 0 ℃ fo r 3 m i n . hT e et m p e ar tuer w as ar is e d t o 8 5 ℃ at th e art e of s ℃
·
m i n
一 ’ a n d ht e n w as
ar is e d to 17 5 ℃ at 出e art e of 20 ℃ · m i n 一 1 . R es ul st : se v e n er s id u al o吧a n i e s o l v e n t s e o n s i s t in g o f m e ht a n o l , e ht a -
n o l
, a e e ot n e
, e ht e r
,
d i e hl o or m e ht an
e , itr het yl am i
n e an d t o lu e n e i n n i e e sor l
i n e w e er e o m p l e et ly
s e p
ar
et d
,
an d ht er e
b at e h e s o f s a m p l e s e o in e id e d w iht ht e er qU ier m
e n t s
.
C on cl ius on
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e m e ht o d s w as Pvor
e d t o b e a e e u art
e an d s e n s i
-
ti v e aft
e r v al id at i o n
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K e y wo
r ds h e a d s Pac e e叩11呵 g a s e h or m a ot gr a p h y , er s idu al o gr an i e so lve n ts , n i e e gor l i n e
尼麦角林是麦角林的一种衍生物 , 主要用于治
疗急性或慢性脑血管障碍或脑血管代谢功能不 良 ,
急性或慢性周围循环障碍。 由于在合成中使用了甲
醇 、 乙醇 、 乙醚 、丙酮 、 二氯甲烷 、 三乙胺及甲苯等有
机溶剂 ,故应对以上 7 种溶剂加以检测和控制 。 本
文采用顶空毛细管气相色谱法同时对 7 种残留溶剂
进行检测 ,操作简便 ,重现性好 ,结果准确可靠 。
1 仪器和试剂
HP
一
68 卯气相色谱仪及工作站 , HP 一 7 694 E 顶
空进样仪 。 原料药尼麦角林 ( 由有关药厂提供 ,批号 :
2 7 2 5 25
,
2 7 2527
,
227 25 28 ) ;二甲亚矾 、 甲醇、 乙醇 、 乙
醚 、丙酮 、二氯甲烷 、三乙胺和甲苯均为分析纯 。
2 色谱条件
色谱柱 : H P 一 5 ( 5% 一 二苯基 一 95 % 一 二甲基
硅氧烷共聚物 ) 毛 细管柱 ( 50 m x o , 53 ~ x s
卜m ) ,进样 口温度 12 0 ℃ , 检测器 ( F ID )温度 2 2 0
5 ℃ . 而 n 一 l℃ ;柱温 : 程序珊 , 5 0 ℃ ( 3 m i n )一 8 5 ℃望二二些二斗175 ℃ ; 分流比 1:03 . 1 m L · m i n 一 ’ ;尾吹气 ( N Z ) : 40 ;l 载气 : N Z ,m L 1l l l n 流速顶空