全 文 ：室色忍
滤 京 医 科 大 学 李 报
J O UR NA LOF E I J BI N GM E I DA C LUNIE R S VI TY Vol
.
9 1N o
.
1 3, 8 7
农 吉 利 碱 衍 生 物 的 合 成
北京医科大学有机化学教研室 余 诚 方
我们曾报道从农吉利碱氢化反应生成的二氢农吉
利碱具有抗癌活性及对肝脏毒性较低 《` 》 。 为了探讨农
吉利碱的结构与抗癌 、 毒性之间的关系 , 合成了农吉
利碱衍生物 , 它们是二氢农吉利碱亚硫酸醋 ( )I , 二氢
农吉利碱氮氧化物 ( I D , 农吉利碱亚磷酸醋 ( 111 ) , 1 ,
2 一二氢 l a , Z a 一环氧农吉利碱 ` , ’ 3 ` 一。一三氟乙酞农吉
利碱三氟乙酸盐 (2) , 农吉利碱亚硫酸醋及农吉利碱氮
氧化物 ` a , 。 其中化合物 ( I ) ( 11 ) ( 1 11 )尚未见报道 , 各化
合物的抗癌活性正在试验中 , 本文报告化合物 ( I ) ( 11 )
( 111 )的合成 。
O
1I
S
/ 0 O H
:
C O H
】 1 . ! }
H
:
C一 C H一 C 一 C 一 C H : H a C一 C H一 C 一 C一 C H :
l O H C O
1
H
:
C— 0
色粉末状物 , 用无水苯洗涤 , 甲醇重结晶 , 得 白色
结晶 7 0 m g , 熔点 2 7 2~ 17 4 (分解 ) R f 0 . 75 , 收率
6 1
.
4%
。
元素 分 析 C : 。 H : : N O ? S · H C I · H : 0 计 算 值 (% )
C 4 4
.
7 0
,
H 6
.
5 6
,
N 3
.
2 5
,
5 7
.
4 0 ; 实 验 值 (% )
C 4 4
.
9 3
,
H 6
.
6 o
,
N 3
.
2 3
,
5 8
.
0 0
。
I R v乏r二e m 一 ` 3 4 2 0
~ 3 5 0 0 ( H
:
0 )
,
2 3 0 0~ 2 5 0 0 ( R
a
N
·
H C I )
,
1 7 3 0 ( C = 0 )
。
E I M S m /
e (夕` ) 3 7 3 ( M + , 2 1 ) , 2 1 0 ( 6 7 ) , 1 3 8 ( 4 2 ) , 12 2
( 7 2 )
,
1 2 0 ( 2 1 )
,
8 2 ( 1 0 0 )
。
2
. 二氢农吉利碱氮氧化物 ( H )的制备 :
将 3 % 的过氧化氢 , 于 。 ’ c 滴人 10 m g 的二氢
农吉利碱乙醇悬浮液中 , 在振摇下溶解 。 冰箱中放置
二天 , 加入适量 M n O : , 过滤 , 滤液在 4 0 ’ C减压蒸干 ,
所得固体溶于少量水中 , 用 C H CI : 洗涤数次 , 水层蒸
千 , 固体用乙醇乙醚混合溶剂重结晶 , 再用无水乙醇
重结晶 , 得白色固体 , 熔点 196 ~ 198 ℃ , R f 值 。 . 08 ,
二氢农吉利碱在相同条件下 R f 值为 0 . 20 (展 开剂 :
C H C I
. : C H
o
0 H : M H
4
0 H = 8 0 : 2 0 : 1 ) R f 值相差 0 . 1 是
双稠咄咯咤类生物碱与其氮氧化物的典型差别川
元素分析 e : 。H : 。N o 7 · H : o 计算值 (% ) c 5 3 , 1 7 ,
H 7
.
5 3
,
N 3
.
8 7 ; 实验值 (% ) C 5 2 . 9 , H 7 . 5 7 , N
3
.
8 7
。
E IM S m / e (% ) 3 2 7 ( 2 )
,
2 5 6 ( s )
,
1 4 9 ( 2 1 )
,
140
( 2 2 )
,
13 8 (2 0 )
,
120 ( 2 1 )
, 1 0 6 ( 2 3 )
,
8 2 ( 1 0 0 )
,
4 3
( 62 )
。
3 农吉利碱亚磷酸酗 ( 11 1 )的制备
农吉利碱 2 9 , 三氯化磷 8 . 2 9 于 80 ℃ 回流 2 小
时 , 减压蒸干 , 加人无水乙醇及 适量活性碳回流数分
钟后 , 过滤 ,滤液冷却所析出之固体用乙醇重结晶 , 得
白色固体 , 熔点 234 “ 236 ℃ (分解 ) , 产品 2 . 4 9 , 收
率 9 0% 。
〔a 〕扩+ 6 1 . 4 8 。 元素分析 C , 。 H : 2 N 0 , P · C l 计算值
(% ) C 4 7
.
1 3
,
H 5
.
6 8
,
N 3
.
4 3
,
P 7
.
5 9
,
C 1 8
.
6 9
。
实验值 (% ) C 4 7 . 4 2 , H 5 . 4 5 , N 3 . 5 0 , P 7 . 0 4 , C I
5
.
5 3
。
I R v盔岔夏e m 一 ’ 3 3 3 2~ 3 4 3 5 ( O H ) , 2 8 50、 3 0 0 0 ( C一
H )
,
2 3 8 0、 2 4 6 0 〔N H ( N H )〕 , 1 7 4 0 ( C = 0 ) , 1 0 90
( P
一 0
一
C
,
C
一
0
一 C )
,
1 31 0 ( C N )
。
E I M S m /
e (% ) 3 7 1
( M
十
+ 1
,
2
.
0 6 ) 2 6 3 ( 1 5
.
4 )
,
2 0 2 ( 1 2
.
6 6 )
,
1 3 6 ( 4 9
.
3 6 )
,
1 2 0 ( 10 0 )
,
11 9 ( 4 0
.
22 )
,
9 3 ( 3 1
.
7 0 ) 4 3 ( 2 3
.
7 2 )
,
3 6
(下转第 2 0 4 页 )
IC|0ǎ
0
l C H
3 C O
}
H
:
C— 0火
IC|0|
O
、
、
/了\ /
资 < 击
\ / !
\ 、
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/( I ) ( ,界
O H
}
P
/ 0|O|
H
s
C一 C卜I一 C一 C一 C H 3
aC
。
-oHC|
IC|0|
O
( 111 )
实 验 部 分
温度计未经 校 正 , 元 素 分 析 用 eP kr in 一 lE m er
m
o d e l 2 4 0 C 仪测定 , M S 用 I A B 一 H S 仪测定 。 T L C :
硅胶 G F 2 5` , C H C I。 : C H 3O H : N H ` O H ( 8 5 : 14 : 1 ) 为展
开剂 , n r a g e n d o r f f 试剂为显色剂 。
1
. 二氢农吉利碱亚硫酸脂 ( )I 的制备 :
将冷却的亚硫酞氯 2 . 5 m l加人 到 10 m g 的二氢
农吉利碱中 , 搅拌 20 分钟后 , 减压蒸去 液 体 , 得白
·
2 4 0
·
就会下降 ` , ’ 。 ( 2 ) 在血浆中有转移蛋白 ( T r a n s r e r p -
r o t e i n ) (
咭 ) “ ) 促 C E 从 H D L 转 移 到 V L D L 。 M a r e e l
Y L 报道 : 从 d> 1 . 2 5 9 / m l 的血浆部分 获得一蛋白
质 , 此物质控制 C E 在 H D L 和 V L D L 之间的转移 ,
此转移与时间有关 , 与给和接受的脂蛋白浓度比例有
关 , 虽然这个过程是可逆的 , 但 C E 从 H D L 到 v L -
D L 是较快的 , 因而导致 V L D L 的 C E 增加 。 血浆中
也有抑制转移的蛋白 , 因此 C E 从 H D L 转 移 到 v L -
D L 降低则不能辨别是 C E 转移蛋白的活 性降 低或是
抑制转移的蛋白活性升高 。 ( 3) H D L 带着 c E进人肝
脏或 H D L 将 C E 转移给 V L D L , V L D L 分解形成 L -
D L
, 后两者也进人肝胜 , 在肝中分 解 各种脂蛋 白 ,
H D L 的半寿期是 3一 5 天 、 V L D L 是 6 一 12 小时 、 L D L
是 2 ~ 4天 。 肝也是合成 H D L 、 v L D L 的主 要部位 。
因此 , R C T 的降低也应考虑到肝功情况 。 ( 4) 各种脂
蛋白在肝被分解后 , 其中的胆 固醇转变为胆酸 , 胆酸
随胆汁人肠道而排出 , 胆固醇也可直接随胆汁排入肠
道 。 当患有慢性胆汁郁积病变时 , 胆固醇的排出障碍 ,
R C T 也受影响 。 年龄是否对 R C T 有影响? 将 正常人
组和 C H D 组的同年龄人配成 8 对 , 比较 R C T , 正常
人组的 R C T 是 3 . 9 士 0 . 6 、 C H D 组 是 1 . 4士 0 . 6 、 P <
0
.
05
, 说明年龄不是使 R C T 降低的唯一因素 。
参 考 文 献
1
.
Il o P k i n s G J
,
e t a l
.
R o l e o f e s t e r i f i e d e h o le s t e r o l
t r a n s f e r s i n t h e r e g u l a t i o n o f P l a s m a e h o l e s t e r o l
e s t e r i f i e a t i o n
.
A t h e r o s e l e r o s i s 1 9 8 3 ; 4 9 : 1 7 7
.
2
.
H s i a S L
,
e t a l
.
D e f e e r i n e h o l e s t o r o l r r a n s P o r t i n
P a t i e n t s r e e e i v i n g m a i n t e n a n e e h c m o d ia l y s i s
.
J
L a b C l i n M
e d 1 98 5 ; 1 06 : 5 3
.
3
.
G r o e n e r J E M
.
C h o l e s t e r o l 七s t e r t r a n s f e r a e t i v i t y
l o e a l i z a t 宝o n a n d r o l e i n d宜s t r 全b u t 诬o n o f e h o l e s t e r y l
e s t e r a m o n g l i P o P r o t e i n s i n m a n A t h e r o s e l e r o
-
5 15 1 98 4 ; 5 0 : 2 6 1
.
4
.
S n id e r m a n A
,
e t a l
.
C h o l e s t e r o l e s t o r e x e h a n g e
b e tw e e n h u m a n P l a s m a h ig h a n d I o w d e n s i ry I I P o
-
P r o t e i n s m e d i a t e d b y a P l a s zn a P r o t e i n f a e t o r
.
A t h e r o s e l e r o s i s 1 9 7 8 ; 3 1 : 3 2 7
.
5
.
N e s t e l P J
,
e t a l
.
I n v i v o t r a n s f e r o f e h o le s t e r y l
e s t e r s f r o m h室g h d e n s i r y l i P o P r o r e f n s r o v e r y l o w
d e n s i t y l ip o p r o t e i n s i n m a n
.
B i o比 i m i c a e t B i oP h -
y s ie a A e t a 19 7 9 名 5 7 3 : 4 0 3
.
(上接第 1 8 2 页 )
( 1 3
.
6 8 )
。
参 考 文 献
J C h e m 1 97 0 , 2 0 : 3 47
.
3
. 黄量等 . 农古利碱抗癌有效成分的分离及 其 衍 生物的合
成 . 药学学报 19 8 D ; 15 : 2 8 1 .
4
.
L e s l i e T G e l b a u m
, e t a l
.
S e m i s y n t h e t l e P y r r o l i z i d i n e
1
. 余诚方等 . 均相催化氢化合成二氢农吉利碱 . 北京医科
大学学报 1 98 6 ; 1 8 ( 3 ) : 2 0 7 .
2
.
C u l v e n o r C C J
,
e t a l
.
P y r r o l i z id 一n e 一 1 , 2 一 E P o 入 一d e s
T h e 口 一 a n d 夕一五P o x id e , f o m 功 o o o e r o t a l j n e . A u 、 r: 工
A l k a l o id e A n t i t u m o r A g e m t s J O r g C h e m 1 9 82
47 : 2 5 0 4
.
〔本工作光 谱和元素分析由我校仪器测试中心及我院侧试
中心承担 , 特此致谢。 )