全 文 ：成都中医药大学学报
Journal of Chengdu University of TCM
2012 年 12 月第 35 卷第 4 期
Dec. 2012，Vol. 35，No. 4
地锦草总黄酮结肠定位片的制备及释药特性研究
赵明琴 尹蓉莉 李杰 李东芬 吕懿平 孔艳
(成都中医药大学，四川 成都 611137)
摘 要:目的:制备地锦草总黄酮结肠定位片，并通过考察片芯和包衣膜对药物释放行为的影响来筛
选处方。方法:单因素考察影响释药的因素，以不同时间药物累积释放度描述药物的释放行为。结果: 片
芯组成和包衣膜组成及衣膜增重率对地锦草总黄酮结肠定位片的体外释药行为有显著影响。结论: 制备的
地锦草总黄酮结肠定位片释药符合药典规定。
关键词:地锦草总黄酮; 结肠定位片; HPLC
中图分类号:R283. 6;R284. 1 文献标识码:A 文章编号:1004-0668 (2012)04-0064-04
作者简介:赵明琴，女，1985 年生; 硕士研究生在读; 研究方向: 中药制剂新技术和新剂型。
Humifusa Flavonoids Colon-targeted Tablets Preparation
and Drug Release Behaviors in Vitro
ZHAO Ming-qin，YIN Rong-li，LI Jie，et al
(Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu，611137，China)
［Abstract］ Objective:To prepare Humifusa flavonoids colon-targeted tablets and investigate optimal formulation and drug re-
lease profile in order to select the optimal formulation. Methods:The drug release was selected by the single factor investigation. The
optimal formulation and drug release features were studied based on the accumulative drug release rate at different time points. Re-
sults:The major factors to influence the drug release profile in vitro included components of the core tablet and the selection of coating
components and the weight of the coating components used. Conclusion:The Humifusa flavonoids colon-targeted tablets release with
requirements of the characteristics of colon-targeted tablets.
［Key words］:Humifusa flavonoids;Colon-targeted tablets;HPLC
口服结肠定位给药系统 (OCDDS)是指药物
口服后，药物在上消化道不释放，通过药物传递技
术将药物运送到人体回盲部后才开始崩解或降解其
包裹材料，释放出药物，从而使药物在结肠局部发
挥疗效或经结肠吸收发挥全身治疗作用。地锦草总
黄酮，是从大戟科植物地锦或斑地锦的干燥全草中
提取的黄酮类化合物的总称，用于溃疡性结肠炎
(UC) ，其作用强于黄连素及某些抗菌素，且无毒
副作用［1-2］，将其制备成结肠定位片可以直接将药
物送到病变部位，提高局部药物浓度，增加疗效，
减小药物剂量［3］。目前治疗溃疡性结肠炎的中西
成药已经不少，但存在药物病位定位性差，用药量
大及生物利用度低等的缺点，因此结合中药的实际
情况，利用西药现有的制剂设计原理，将地锦草制
成 PH控制和酶解控制的双向结肠定位片，从而保
证良好的定位释药效果，为中药有效组分结肠给药
系统的研究提供一定的参考依据。
1 仪器与试药
槲皮素对照品 (北京药品生物制品检定所，
批号:850902) ;地锦草总黄酮提取物 (规格:总
黄酮含量≥60%;槲皮素含量≥40%，购于西安天
园生物制剂厂) ;Eudragit S100 (德国罗姆公司) ;
乙基纤维素 (国家集团化学试剂有限公司) ;丙三
醇 (成都化学试剂厂) :乳糖 (成都市科龙化工试
剂厂) ;95%乙醇 (成都市科龙化工试剂厂) ;果
胶 (浙江衢州果胶有限公司) ;壳聚糖 (成都市科
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DOI:10.13593/j.cnki.51-1501/r.2012.04.002
第 4 期 赵明琴 等 地锦草总黄酮结肠定位片的制备及释药特性研究
龙化工试剂厂) ;瓜尔豆胶 (天津市博迪化工有限
公司) ;柠檬酸三乙酯 (TEC，德国罗姆公司) ;
邻苯二甲酸二乙酯 (DEP，上海化学试剂公司) ;
低取代羟丙基纤维素 (成都市科龙化工试剂厂) ;
硬脂酸镁 (成都市科龙化工试剂厂) ;复合果胶酶
(广东凯旋微生物科技有限公司)。
LC-2AT岛津高效液相色谱仪 (N3000 工作
站) ;TDP-I 型单冲压片机 (上海中药机械厂) ;
BY-300A型小型包衣机 (上海黄海药检仪器厂) ;
UV-1100 型紫外分光光度计;ZRS-8G 智能溶试验
仪 (天津天大天发科技有限公司) ;BP211D-型电
子分析天平 (德国 Sartorius)。
2 方法与结果
2. 1 地锦草总黄酮结肠定位片的制备
结肠定位片释药过程受处方因素与包衣工艺的
影响，作者采用单因素法，考察片芯处方及衣膜组
成和工艺过程对该结肠定位片的影响。
2. 1. 1 片芯的制备
将处方量的地锦草黄酮与多糖材料、崩解剂及
占主药 50 %的乳糖等分别过 80 目筛，按等量递增
法混合均匀，然后用 70 %的乙醇溶液制软材，过
18 目筛制颗粒，40 ℃烘箱中干燥 2 h，然后 2 号筛
整粒，加入 0. 8 %硬脂酸镁混匀压片，即得片芯。
2. 1. 2 包衣液的配制
取肠溶衣 S 100 与成膜剂 (比例为 6 ∶ 4) ，将
其分散于适量 95 %的乙醇中，使包衣液浓度为
5 %，然后加入固含物 15 %的增塑 DEP，在超声
条件下至完全溶解。
2. 1. 3 结肠定位片的制备
将片芯放入包衣锅内，喷雾速度保持在
4. 5 mL /min，包衣温度 40 ℃，包衣锅转速为
28 r /min，至包衣膜增重达到要求即可。
2. 2 标准曲线的制备
精密称取槲皮素对照品，加 80 %甲醇制成每
1 mL含 20 μg 的溶液，作为对照品溶液。分别精密
量取对照品溶液 2，4，6，8，10，12，14 ，16 μL
分别注入液相色谱仪测定峰面积，以峰面积积分值
为纵坐标，槲皮素进样量为横坐标，绘制标准曲线，
求得回归方程为:Y = 3635X-15. 712，r = 0. 9999，
槲皮素在 0. 041 ～0. 326 μg具有良好的线性关系。
2. 3 体外释放度的测定
取本品，按照《中国药典》(2010 年版二部附
录 XC)释放度测定法第二法［3］:桨法，以 0. 1
mol /L HC1 900 mL 为释放介质，温度 37 ℃ ±
0. 5 ℃，转速 120 r /min，经 2 h取溶液 10 mL，按
照药典的方法进行水解，即得胃液溶出样品。随即
将其转浸入 PH 6. 8 磷酸盐缓冲液 900 mL释放介质
中，转速不变，继续依法操作，经 4 h，取溶液水
解后用 0. 45 um滤膜过滤，取续滤液，即得小肠液
溶出样品。再随即将其转浸入 pH 7. 4 磷酸盐缓冲
液 900 mL释放介质中，转速不变，继续依法操作，
在 1、2 h时分别取溶液 10 mL，并即时在溶出杯中
补充 pH 7. 4 磷酸盐缓冲液 10 mL，所取溶液水解
后用 0. 45 μm 滤膜过滤，取续滤液，即得结肠液
溶出样品。取胃液、小肠液、结肠液溶出样品，按
照药典方法，采用高效液相法，以槲皮素含量为指
标，考察包衣片的体外释放度。
2. 4 各因素对释药速率的影响
2. 4. 1 多糖的种类和用量对释药的影响
分别选用果胶、壳聚糖、果胶钙、瓜尔豆胶 4
种不同的多糖材料［4］，用量均为主药的 37 %。其
他辅料相同，制备结肠定位片，测定释放度，结果
见图 1，表 1。
表 1 多糖材料的种类对释药的影响
种类 2 h 4 h 6 h 7 h 9 h
果胶 0. 3% 1. 9% 2. 7% 49. 6% 83. 4%
果胶钙 0. 3% 2. 1% 2. 9% 43. 1% 78. 8%
瓜尔豆胶 0. 2% 1. 5% 2. 3% 28. 9% 50. 8%
壳聚糖 0. 3% 1. 5% 2. 0% 33. 5% 60. 1%
表 1 多糖材料的种类对释药的影响
不同多糖材料对药物释放有明显影响，根据结
肠靶向制剂的释药特点，本文选择果胶作为多糖材
料。果胶的用量对释药的影响见图 2，表 2。
表 2 果胶用量对释药的影响
用量 2 h 4 h 6 h 7 h 9 h
30% 0. 3% 1. 7% 2. 6% 19. 9% 31. 5%
37% 0. 3% 1. 9% 3. 0% 49. 6% 84. 4%
45% 11. 7% 26. 4% 61. 9% 75. 7% 99. 6%
表 2 果胶用量对释药的影响
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成都中医药大学学报 2012 年第 35 卷
表明果胶的用量对药物释放有显著影响 (P ＜
0. 01) ，果胶除作为骨架材料控制药物释放以外，
其本身还具有一定的吸水性和凝胶化，当吸水后膨
胀而促使药物涨破衣膜释药，但当量达到一定程度
而凝胶化则阻止药物释放，综合考虑我们选择果胶
的用量为主药的 37%。
2. 4. 2 崩解剂的种类和用量对释药的影响
加人崩解剂可促使药物在结肠迅速释药，实验
选择 L-HPC、CMS-Na、PVPP等 3 种崩解剂，用量
为主药的 30%，其余辅料用量不变，考察了不同
崩解剂对药物释放的影响，结果见图 3，表 3。
表 3 崩解剂的种类对释药的影响
种类 2 h 4 h 6 h 7 h 9 h
L-HPC 0. 3% 1. 7% 2. 6% 49. 9% 84. 2%
CMS-Na 0. 2% 1. 9% 2. 2% 38. 6% 70. 4%
PVPP 0. 5% 1. 8% 3. 0% 40. 5% 75. 8%
表 3 崩解剂的种类对释药的影响
结果表明崩解剂种类对药物释放有影响。其中
L-HPC、PVPP能使药物释放较快且完全，但两者
释药率相差不大，考虑效果，选择 L-HPC 作为崩
解剂。崩解剂用量对释药的影响见表 4，图 4。
表 4 崩解剂的用量对释药的影响
用量 2 h 4 h 6 h 7 h 9 h
20% 0. 2% 1. 7% 2. 5% 44% 70. 7%
30% 0. 2% 1. 9% 2. 2% 49. 8% 84%
40% 0. 8% 6. 0% 12. 8% 58. 8% 90. 2%
表 4 崩解剂的用量对释药的影响
结果表明崩解剂的用量对药物的释放影响显
著，根据结肠靶向制剂的释药规律，本文选择 L-
HPC的用量为主药的 30 %。
2. 4. 3 成膜剂与致孔剂比例的选择对释药的影响
目前，应用较多的水不溶性成膜材料主要有乙
基纤维素 (EC)、醋酸纤维素 (CA)等，其中 EC
应用最为广泛，且膜的通透性比 CA 更小，更利于
药物的定位传递，因此拟选择 EC 作为成膜剂。常
用的肠溶性材料主要为丙烯酸树脂类，其中 Eud-
ragit S 100 在介质 pH ＜ 7. 0 时不溶解，而在介质
pH ＞ 7. 0 时溶解，较符合胃肠道的 pH 环境，拟选
择 Eudragit S 100 为致孔剂。在其他辅料不变的情
况下，按照表 5 进行片心的包衣，以 S 100∶ EC 不
同的比例考察成膜剂与致孔剂比例对释药的影响。
结果表明成膜剂与致孔剂比例为 6∶ 4，得到的包衣
片释药速率较好。
表 5 S100∶ EC不同的比例对释药的影响
S 100∶ EC 2 h 4 h 6 h 7 h 9 h
7∶ 3 1. 2% 8. 3% 18. 7% 58% 88. 9%
6∶ 4 0. 3% 1. 9% 3% 49. 6% 84. 4%
5∶ 5 0. 2% 1. 5% 2. 1% 38. 7% 71. 2%
表 5 S100∶ EC不同的比例对释药的影响
2. 4. 4 增塑剂的种类和用量对释药的影响
包衣液中加入增塑剂，可以降低包衣材料的玻
璃化转化温度、增加衣膜的韧性。片芯处方以及包
衣液中其他组分不变，加入固含物 15 %的增塑剂，
考察邻苯二甲酸二乙酯 (DEP)、枸橼酸三乙酯
(TEC)、丙三醇等 3 种增塑剂对药物释放的影响。
结果见表 6，图 6。
表 6 增塑剂的种类对释药的影响
种类 2 h 4 h 6 h 7 h 9h
TEC 0. 4% 1. 7% 2. 6% 50% 78. 5%
DEP 0. 3% 1. 6% 2. 7% 48. 7% 83. 5%
丙三醇 0. 42% 1. 6% 2. 7% 43. 6% 73. 6%
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第 4 期 赵明琴 等 地锦草总黄酮结肠定位片的制备及释药特性研究
表 6 增型剂的种类对释药的影响
结果表明，增塑剂对药物的影响不是很显著，
而以 DEP为增塑剂，包衣膜对肠液的通过速率适
中，故选择 DEP 为包衣处方的增塑剂。增塑剂的
用量对释药的影响见表 7，图 7。
表 7 增塑剂的用量对释药的影响
用量 2 h 4 h 6 h 7 h 9 h
10% 0. 3% 1. 6% 2. 5% 46. 6% 76. 5%
15% 0. 4% 1. 7% 2. 7% 49. 2% 84. 5%
20% 1. 92% 6. 0% 11. 8% 52. 6% 89. 6%
表 7 增型剂的用量对释药的影响
结果表明，增塑剂的用量对释药具有一定的影
响，综合考虑，选择 DEP 的用量为固含物的
15 %。
2. 4. 5 包衣增重对释药的影响
以片芯增重百分比计算衣膜的厚度，考察包衣
增重分别为 2 %、4 %、6 %时药物的释放。结果
表明衣膜厚度对药物释放影响明显:包衣过薄，衣
膜容易破裂且药物释放快;衣膜太厚则药物释放过
慢，包衣厚度为 4 %为宜。结果见图 8，表 8。
表 8 包衣增重对释药的影响
用量 2 h 4 h 6 h 7 h 9 h
2% 5. 5% 15. 9% 29. 7% 53. 4% 88. 9%
4% 0. 4% 1. 7% 2. 7% 49. 2% 84. 5%
6% 0. 3% 1. 1% 2. 2% 27. 7% 55. 8%
表 8 包衣增重对释药的影响
3 讨论
片芯处方中多糖和崩解剂的用量以及包衣膜中
衣膜厚度对药物释放影响较大，是影响该结肠定位
片的主要因素，成膜剂与致孔剂比例，增塑剂种类
及用量对药物释放影响较小。本文先采用单因素影
响释药的因素，下一步研究中拟采用星点设计-效
应面优化法［5］，对影响释药量最大的几个因素进
行考察，以筛选出最佳的处方。
该结肠定位片为 pH-结肠酶触发型结肠定位
片，其中 pH包衣实现药物在 pH 较低的消化道上
段不释放药物，同时，通过制备可被结肠酶特异性
降解的骨架型片芯，即使在上消化道 pH 敏感衣层
完全蚀解的情况下，在通过包衣层缓慢渗入的水分
作用下充分凝胶化骨架载体材料，依然可以通过形
成的凝胶层控制药物不致过量释放;当制剂顺利到
达结肠时，存留的 pH 衣层在结肠较高的 pH 环境
下迅速蚀解，而由多糖类形成的凝胶层在结肠酶 /
菌群的作用下逐渐降解而将药物释放出来，从而实
现结肠靶向给药治疗的目的。
实验结果表明，制备的地锦草总黄酮结肠定位
片释药符合药典规定。
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(收稿日期:2012-05-10 责任编辑:薛红)
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