全 文 ：药学学报A et 。 护 hr a由 aou r l a eS l n i: ez 。。 a, 23 ( 5 ) : 34宁、 35。 j 4伊
一 叶 荻 碱 的 接 力 全 合 成
牛川生 梁晓天
(中国医学科学院药物研究所 , 北京 )
` 一提要 本文在前人工作的基础上 , 以夭然一叶获碱降解的 a 一经酮 ( n )为原料 , 经酸化 、 澳化 、
梢除、 贫缩合等反应 , 成功地合成了一叶获姗 ( I ) 。 该合成物与夭然十叶荻碱的熔点接近 , 核磁共振
谱及红外光谱完全一致 , 因此本文为一接力全合成 。
关扭词 一叶获碱 ; a 一经酮
一叶荻碱 ( s e e u r i n i n e ) 是一叶荻 (召e c。 , 感n e g a s 健’lj , “ `玄c o s a R e h d . ) 植物中的主要生物
碱 。 1 9 56 年首先由 M y p a bB eB a 等“ ’提取分离得到 , 为黄色针状结晶。 继之 , 我所 梁 晓 天等 (2) 及白本 sa it 。 等 ( 3》分别进行了结构测定工作 , 确定其结构式为 I 。
露一一叶荻碱具有士的宁样生理作用 , 可兴奋中枢神经并升高血压 ; 临床方面应用于治疗面神经麻痹 , 小儿麻痹后遗症 , 神经衰弱和眩晕等疾病 ` 4 ’ 。六十年代初 , 鲁桂深开始探索一叶获碱的全合成 , 经九步化学反应合成至 中间体 a 一经
酮 ( 1 ) `“ ’ , 在此基础上 , 本文以天然一叶获碱降解物 a 一经酮为起始原料合成一叶获碱` 6 , 。 最
初设计了合成路线 A 。
荤二幕 H 东二沁夏
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此路线中由二氢一叶裁碱 ( I v )脱氢转化成一叶获碱是关键步骤。 作者曾分别采用把炭 ,
D D Q 和 P d CI : 等进行脱氢 , 试图引入共辘双键 , 未能得到预期产物 , 后又用 K M n O ` , 0 50 ` ,
H Z O : 等氧化剂试图氧化 ( IV )中的双键成邻二经基 , 再行脱水 , 但均未得到一叶获碱 . 故又
提出路线 B :
《二落。 _ _ 《立乏 : 称二蒸 、
1 1 八` 。 O 、 l 五卜 、 1 吕 二{ l ` 1 . ! ` ! l 山 1 卫 r .。试代一以“ 一联犷一支t l 工1 白, 丫
本文于 1 9 8 7年 6月 16 日收到。
药学学报 A et aP har亩 a e eu i i ea si n i eal o a a, 2 5 ( 5 ) : 547、 5 56
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a 一经酮与澳反应 , 产物复杂 , 可能是由于游离轻基的干扰 , 若用醋醉将轻基乙酞化后再
行澳化 , 可得辫高收率的澳化物 v , 经红外光谱 , 核磁共振谱和圆二色谱证实 , 澳原子取代
在横键。 选用氯化铿或澳化锉作消除试剂 , 可消除澳化氢得到 y l , 但需严格控制无水条件 ,
ó二ù止甲一
0V砚。否则易得到副产物 V l l l 。
化合物 v l 的共辆双键易发生迈克尔加成 。 作者曾先后 用 乙 酸 乙 醋 /二异丙氨基铿 、
w it ig 试剂 、 H o r en r 试剂 、 改 良 P e r ik n 反应等 , 均得到 1` , 4一加成产物 。 估 计毅 基附近位
阻较大 , 不利于所期望的 1 , 2一加成。 后改用位阻要求较小的乙氧基 乙 炔 ( e ht o x y ac e t yl e en )
的铿盐与 v l 缩合 , 再用酸回流 , 可顺利地得到一叶获碱 。 合成品与天然一叶荻碱 的熔点接
近 , 核磁共振谱及红外光谱完全一致 (见图 1 ) 。
. 从阳 R o f S e e u r l劝 I n .
.
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.
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S y n t h e t i c p r o d u c t
IH N M R
s P e e t r a o f s e e u r in i n o
.
药学学报 A e ta P ha rm a e e ut i: e S in ia e 29 55; 23 ( 5 ): 3 47 、 3 0 5
` ~, 、
. . 尸 气一护 . . 户 . . , . . ~ . . ` ~两 实 验 部 分
熔点用 R ie ch e r t 显微熔点测定仪测定 ,温度计读数未经校正 ;红外用 P er k in 一 lE m e r 一 6 8 3
型仪测定 ;核磁用 J eo lF X 一 90 Q型仪测定 ;质谱用 ZA B 一 Z F型仪测定 ,圆二色谱用 J o ib n Y vo n
c D v 型 自动仪测定 。 薄层分离用 C h r o m a t o t r o n 一 7 9 2 4型离心薄层色谱仪及 2 0 x 2 6 o m 制备
板 ,青岛海洋化工厂硅胶 G F 2 5、 ,用 1%碳酸钠水溶液调制 ,展开剂为环已烷一乙酸乙酷 ( 6 , 4 ) 。
a 一握酮乙酸物 ( 1 1 1 )
将对甲苯磺酸 38 0 m g ( 0 . o 02 m ol )溶在乙酸醉 20 m l 中 , 搅拌下加人 a 一经酮 (H )盐酸盐
4 6 0 m g ( 0
.
0 0 2 m o l )
。油浴 z Z o o C反应 4 h 后 ,减压抽除乙酸醉 。 加冰水 10 m l , 用 5% N a ZC O 3
溶液碱化至 p H g , 二氯平烧萃取 三次 , 萃取液水洗至中性 , 无水 N a玄冬p 4于燥 。 蒸除溶
荆 , 旋转薄层分离得到 3 4 0 m g浅黄色油状物 , 收率 7 3% 。 M S m / 2 2 3 7 ( M + ) ; I R ( f i l m ) c m 一 ’
1 7 5 5 (醋 C = 0 ) , 1 7 2 5 (酮 C = 0 ) 。
澳代酮 ( V )
将 11 1 2 3 7 m g ( 0 . 0 0 1 m o l )溶在冰醋酸 1 0 m l 中 , 加 40%澳氢 酸 o . Z m l , 3 2 o C搅拌。 缓
慢滴人溶于冰醋酸 2 m l 的澳 ( 2 5 0 m g , 0 . 0 0 2 1 m o l )溶液 , 0 . 5 1, 滴完 , 继续在 召2 0 C搅拌 Z h 。
减压蒸除冰醋酸 , 加冰水 4 m l , 并用 10 % N a ZC O 3 溶液碱化至 、 p H g , 二氯甲院萃取三次 , 萃
取液水洗至中性 , 蒸除溶剂 , 残留物用旋转薄层分离 。 将分离物溶于无水乙醚中 , 并通入干
燥 H cl 气体 , 至无白色沉淀生成时停止通气。 放置后过滤 , 滤集物真 空 干燥 , 得白色固体
Z s o m g
, 收率 8 0% 。 m p 2 1 5 ’ ~ Z1 4 Oe 。 M s m / z (% ) 3 1 7 , 3 1 5 ( M + , 2 ) , ` 2 3 6 ( 1 0 0 ) 罗 I R ( K B r )
c m
一 ’ 1 7 6 5 (醋 C = 0 ) , 1 7 4 0 (酮 C = 0 ) ; ’ H N M R ( C D C 13 )舀 p P m 2 . 2 0 ( s , 3 H . ,一 C H 3 ) , 5 . 8 2
( b
r . m
, I H
,
H一 C一 B r ) , C D 只, : : 2 9 5 m m , 、 △。 一 2 . 3 ( e = 0 . 3 1 , C ZH o 0 H ) 。
化合物 V l
在绝对无水条件下将 V 的盐酸盐 1 76 m g ( 0 . o o 0 5 in o l )和 L IB r 1 9 o m g 溶于 纯制过的二
甲基甲酞胺 5 m l 中 , 通人氮气 , 加热至 14 0℃搅拌 l h 。 然后加人 IL C O 3 74 m g , 继 续反应
l h
。 减压蒸除溶剂 , 残渣加 10 % N a Z C O : 溶液 , 用二氯甲烷萃取 , 无水 N a ZS O 4 干燥 。 旋转
薄层分离后 , 用环己烷重结晶 , 得到 6 5 m g 无色结晶 , 收率 5 5% 。 m p 8 0 “ ~ 8 2 o C 。 M S m / z
2 3 5 ( M + ) , I R ( f i l m ) e m
一 ’ 2 7 5 5 (醋 C = 0 ) , 1 7 0 0 ( 一 C = C 一 C = 0 ) ; `H N M R ( C D C 13 ) 占P Pm
2
.
1 6 ( s
, 3 H一 C H 3 ) , 6 . 1 5 ( q , I H ,一 C H一 C一 0 ) , 6 . 7 5 ( b r · m , I H , H C一C一 C一 0 ) 。
一叶获碱 ( )I
首先制备乙氧基乙炔 (7) 在绝对无水及无氧条件下 , 用注 射 器 抽 取 甲基 锉 乙 醚 溶液
1
.
2 m l ( 0
.
0 0 1 5 m o l )注人反应瓶中。 另取新制得的乙氧基乙炔 1 2 0 m g ( 0 . o 0 1 7 m o l )溶于 l m l
无水乙醚中 , 在 一 10 ~ 一 1 5℃ 搅拌下滴入甲基锉溶液中 , 反应 10 m in 。 取化 合物 V l 47 m g
( 0
. 。。0 2 m ol )溶于 1 m l 无水乙醚中 , 在一 30 ℃搅拌下滴人上述混合物 中 , 继 续 在一 30 “ C搅
拌 l h , 再室温反应 Z h 。 然后加人饱和N H 4CI 溶液 , 分出有机层 , 水 层 用 二氯 甲烷提取两
次 。 将提取液与有机层合并 , 用无水 M gS 0 4 干燥过夜。 蒸除溶剂 , 将残留 油状物溶于 1 m l
四氢吠喃 , 加 0 . 1 5 m l 1 5% H 2 5 0 4回流 2 0 m i n , 室温静置 4 h 。 蒸除溶剂 , 并用 N a H C 0 3 溶
液中和 , 二氯甲烷萃取 , 无水 M gs O ` 干燥 。 然后用 制备板分离 , 得到一叶荻碱 5 m g , 收率
1 2
.
5%
。
m p 1 3 5
, 、 1 3 7 OC (天然品熔点 1 3 9 , , 1 4 0 0 C ) 。 ’ H N M R , I R 图谱 与 天 然 一叶荻碱的
一致 。
致谢 中国医学科学院药物研究所和医药生物技术研究所分析室协助测定各种光谱 。
3弓0 药学学报 A e t a P h a r m a e e u t i e a S宜n i e a 195 8 ; 2 3( 5 ) : 3吐 7、 350
参 . 考
1
.
M . r a v
, . v a V l a n d B a n
,
k o v s k ii A l
.
Se e u r鑫n j n 。— a
文
n e侧
献
a l k a l o i d o f s t r y c h n i n 卜 li k e a o t io n一万 e d P , o饥
1 9 56 , 10 : 2 1
.
梁晓天 , 等 . 一叶获碱的化学结构 . 药学学报 ` 19 6 3 , 1:0 2 2 .5
霎翁 , .4t 性J鑫黑器矗盗霏{曝篡摆粼’思 .
. 桂城 , 等 . 一叶获碱全合成的裸素研究 . 药学学报 1. 80 今 15 : . .6
H o r ii Z
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A b s o lu t o s t e r e o c h e m i s t r y o f s e c u r i n i n二 T 碑t r a h e d了。 升 19 6 3 ; 19 : 2 1 01 ,
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C S N i u a n d X T L i a n g
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A B S T R A C T
一
S e e u r i n i n e ( I ) w a
s s y n t h e s i z e d u s i n g a
一
k e t o l ( 11 ) a
s t h e s t a r t i n g
姗 t . r i a l b y . a e时 y ] a t i o n , b r o m l n a t i o n , e l im i n a t i o n a n d e o n d e n s a雌o n . T h e I R , . 「 IH N M R
a n d m e l t i n g p o i n t o f t h , s y n t h e t i c p r o d u c t i s i d e n t i c a l w i t h t h o s e o f
二
n a t u r a l
. 皿 r i n i n e .
T h e a 一 k e t o l ( 11 ) w a s o b t a i n e d b y d e g r a d i n g
n at u r a l s o c u r i n i n e i n s t e a d o r a
m u l t i一 s t e p s y n t h e s i s (` )
.
T h u s
,
t h i s w o r k Oo n s t i t u t e s 扭 f o r m a l t o t a l sy n t h七s’i s o f
、、吸、冬
s e c u r i n i n 。 ( 8 ) u s i n g 1 1 a s a r e l a y .
K e y w o r d . S e e u r i n i n e : a
一
K e t o l