全 文 ：　　Received 2000-04-09　　Accepted 2000-05-25
　　＊Corresponding author.Tel:0951-4075366;E-mail:zhao.xa@263.net
生理学报 , Dec.2000 , 52(6):473～ 478 　473　
Acta Physiologica Sinica
侧脑室注射一叶 碱的心血管效应及作用机制
赵晓燕＊ , 蒋正尧1 , 彭建中2
(宁夏银川解放军第五医院心肾内科 , 银川 750004;
1 青岛大学医学院生理教研室 , 青岛 266021;
2 宁夏医学院药理教研室 , 银川 750004)
摘　要:　在麻醉大鼠侧脑室注射左旋一叶 碱(L-Sec), 记录动脉血压(AP)、心率(HR)及肾交感神经放电
(RSND), 观察前脑室周系统GABA能紧张性活动改变引起的心血管效应。结果如下:(1)L-Sec可引起 RSND增加 、
AP升高和 HR加快 , 并呈一定剂量-效应关系;但 L-Sec作用明显弱于 bicuculline(Bic)。(2)L-Sec 既能拮抗 musci-
mol(Mus), 又能拮抗 baclofen(Bac)引起的交感抑制和降压反应。上述结果提示:(1)前脑室周部位存在GABA能抑
制机制 , 对交感心血管系统具有紧张性抑制作用 , L-Sec解除了这种抑制 , 使交感神经系统传出活动增强 , 因而产
生升压作用。(2)L-Sec可能是一种非选择性的GABA受体拮抗剂。
关键词:一叶 碱;侧脑室注射;动脉血压;肾交感神经放电
学科分类号:Q463;R331.36
Cardiovascular effects of lateral intracerebroventricular
injection of L-securinine
ZHAO Xiao-Yan＊ , JIANG Zheng-Yao1 , PENG Jian-Zhong2
(Clinic of Cardionephretic Internal Medicine , Fifth Hospital of PLA , Yinchuan 750004;
1Department of Physiology , College of Medicine , Qingdao University , Qingdao 266021;
2Department of Pharmacology , Ningxia Medical College , Yinchuan 750004)
Abstract:　To investigate cardiovascular effects of changed GABA ergic tonic activation in periventricular
forebrain , arterial pressure (AP), heart rate (HR)and renal sympathetic nerve discharge (RSND)were
recorded in anesthetized rats when L-securinine (L-Sec)was administered into the lateral intracerebro-
ventricle.L-Sec elicited dose-dependent increases in RSND , AP and HR , which were much weaker than those
of bicuculline.L-Sec antagonized the sympatho-inhibitory and depressor effects evoked by both muscimol and
baclofen.These results indicate that GABAergic inhibition originating from periventricular forebrain may sup-
press tonically sympathetic outflow to cardiovascular system which is disinhibited by L-Sec , and L-Sec is likely
an unselective GABA receptor antagonist.
Key words:L-securinine;lateral intracerebroventricular injection;arterial pressure;renal sympathetic nerve
discharge
　　左旋一叶 碱(L-securinine , L-Sec)系自大戟科
植物一叶 (叶底珠 , Securinega suffruticosa Rehd)叶
中提取的生物碱 , 是一种新型 GABA 受体拮抗剂 ,
类似 bicuculine(Bic)[ 1] , 具有中枢兴奋作用 , 大剂量
可引起惊厥[ 2] 。但有关 L-Sec 对心血管系统作用的
研究很少。国外有观点认为 , 在前脑室周系统尤其
是下丘脑存在着一个内源性 GABA 能抑制机制 , 对
中枢交感心血管系统具有紧张性抑制作用[ 3 ,4] ;
GABA受体拮抗剂可以解除这种紧张性抑制[ 5 ,6] , 从
而使 HR加快和 AP 升高 。本工作用中草药提取的
L-Sec作为工具药 , 通过侧脑室注射(icv), 观察 AP
和HR的变化;由于肾交感神经参与血压的调节 ,
并与高血压的发生和维持密切相关[ 7] , 故同步记录
肾交感神经传出放电(renal sympathetic nerve discharge ,
RSND)。旨在研究 L-Sec 阻断 GABA 受体时 , 交感紧
张性活动和心血管机能所发生的变化以及两者间的
内在联系 , 并和 Bic的作用相比较 , 探讨 L-Sec 中枢
心血管效应的作用机制。
1　材料和方法
1.1　一般操作　　实验用雄性Wistar大鼠150只 , 体
重250 ～ 350 g , 20%氨基甲酸乙酯(1 ～ 1.25 g/kg)腹腔
麻醉 , 气管插管 , 右颈外静脉插管以备外周给药或输
液。左颈总动脉插管连接压力换能器(CYX-50s), AP
经压力前置放大器(AVP-11 , Nihon Kohden)连续描记
于热阵式多道记录仪(RAT-1100 , Nihon Kohden)。采
用标准肢体Ⅱ导联 , 心电信号通过生物电前置放大器
(AVB-9)输入神经冲动计数仪(DIA Medical System ,
DSE-325P), 打印出心率(bpm)。
1.2　侧脑室微量注射　　参照 Paxinos及Watson 鼠
脑图谱[ 8] , 借助PF5-48立体定位仪 , 用微型电动颅钻
钻孔 , 将外径为 0.5 mm的不锈钢引导管插入右侧脑
室(AP:-0.8mm , R:1.8 mm , H:3.5mm), 用502粘
合剂和牙托粉固定于颅骨表面。在引导管内插入外径
为0.3 mm的不锈钢内管 , 其尖端比引导管长 1 mm ,
另一端和微量注射器相连 , 用以注射微量药液 , 每次
注射容量为 10 μl , 用电动微量推注仪于1 min内自动
匀速注射。为保持脑室容量恒定 , 每次注射前皆先放
出等量脑脊液。
1.3　肾交感神经放电的记录　　动物取右侧卧位。
经腹膜后暴露左肾 , 借助双目解剖显微镜 , 沿肾动 、
静脉寻找并分离肾交感神经 , 尽量靠近肾门处切断 ,
仔细剥除附着的结缔组织 , 进一步分离成细束 , 将其
中枢端置于双极银丝电极上(两极相距 2～ 3 mm), 用
37℃凡士林和石蜡油混合剂覆盖神经标本。RSND经
生物电前置放大器放大后 , 除输入录音机储存外 , 同
时输入神经冲动计数仪打印出每秒钟的传出冲动次
数(spikes/ s)。经积分处理后的输出信号于热阵式多
道记录仪上描记为实时频率密度直方图。上述观察指
标均显示于VC-11记忆示波器(Nihon Kohden)上进行
监测。每次实验前 , 至少记录30 min正常值及正常曲
线后再进行各项观察 , 比较给药前 1 min和给药后效
应达高峰时的 AP 、HR和 RSND变化 。整个实验过程
中直肠温度维持于 37±0.5℃。实验结束后 , 于给药
部位注入滂胺天蓝10μl以进行组织学定位检查。
1.4　药品　　左旋硝酸一叶 碱(L-Securinine , C13
H15O2N , 分子量217)由中国医学科学院药物研究所提
供;荷包牡丹碱(bicuculline)、蝇蕈醇(muscimol , Mus)
和巴氯酚(baclofen , Bac)由 Sigma 公司生产。所有药
品均用等量生理盐水配成实验所需浓度 , pH 6 ～ 7。
1.5　统计分析　　结果以均值±标准误(x ±sx)表
示 , 数据输入微机进行统计学处理 , 给药前后行配
对 t检验 , 以 P<0.05作为有显著性意义。
2　结果
2.1　侧脑室注射 L-Sec对 AP和 HR的影响(表 1)
作为对照组 , 等量生理盐水 icv 前后 AP 和 HR
均无明显变化(P >0.05)。L-Sec icv 在 3.75 ～ 60 μg
剂量范围内 AP 升高 、HR加快 , 呈明显的剂量-效应
关系 , 其中剂量增加到 60μg (n =14)时 , 多数动物
(n=10)出现轻微而短暂的惊厥现象。L-Sec 心血管
效应的潜伏期较短(1.9±0.3 min), 平均约 4 min时
反应达到最高峰 , 持续 6 ～ 15 min , 在相同剂量范围
内静脉注射并无明显升压作用 。表明 L-Sec 有中枢
性升压作用。此外 , 比较 L-Sec 和 Bic 的升压作用
(n=8), 同L-Sec相似 , Bic升压作用快 , 给药后 2.1
±0.3 min发生反应 , 5.4±0.8 min即达峰值 , 药物
表 1.　侧脑室注射 L-Sec对大鼠血压和心率的影响
Table 1.　Effect of icv administered L-Sec on arterial pressure and heart rate in rats
Dose of L-Sec
　(μg) n
Arterial pressure(kPa)
Baseline Max.change 　
Heart rate(bpm)
Baseline Max.change 　
Saline 16 13.56±0.47 0.08±0.09 403±8 3±2
1.875 15 13.82±0.40 0.21±0.10 380±13 5±3
3.75 10 14.27±0.48 0.77±0.24＊ 398±10 6±3
7.5 12 13.69±0.38 1.36±0.33＊＊ 389±12 17±6＊
15.0 15 13.27±0.50 2.69±0.19＊＊＊ 385±11 28±7＊＊
30.0 20 12.97±0.37 3.90±0.20＊＊＊ 397±12 46±3＊＊＊
60.0 14 12.86±0.45 4.86±0.32＊＊＊ 417±11 54±4＊＊＊
Values are means±SE.＊P<0.05 , ＊＊P<0.01 , ＊＊＊P<0.001 vs baseline values.
474 生　理　学　报　　 Acta Physiol.Sin.　　　　　　　　　　　　　　　52 卷
作用时间随剂量不同而持续 20 ～ 35 min不等 , 但 L-
Sec的药效明显弱于Bic , 引起相同升压幅度时 , L-Sec
和Bic的剂量分别为 30和0.5μg , 两者相差 60倍。
2.2　L-Sec对Mus降压作用的影响(图 1)
GABAA 受体激动剂Mus icv 1.0 μg , 给药后 4.5
±0.5 min AP 开始下降 , 12.1±1.0 min降压作用达
峰值 , 大约 90 min 时 AP 恢复到给药前水平。在此
基础上分三组 icv Mus 1.0 μg , 待 AP 下降达最大值
(分别为 -3.33 ±0.43 , -3.30±0.35 和 -3.48±
0.47 kPa)时(给药后10 ～ 15 min), 各组分别 icv L-Sec
15 , 30和 60 μg 。结果观察到 L-Sec 15 μg (n =9)不
能翻转 Mus的降压作用 , 而 30(n=10)和 60 μg(n=
9)则能部分或完全翻转该效应 , AP 分别由 icv L-Sec
前的 9.43±0.40和 9.22±0.68 kPa 回升到 11.47±
0.69和 12.89±0.72 kPa(P<0.001)。表明 L-Sec能
拮抗Mus的降压作用 , 还有一定的剂量-效应关系。
图　1.　侧脑室注射 L-Sec对 Mus 降压作用的影响
Fig.1.　Effect of icv administered various doses of L-Sec on de-
pressor response to icv pretreatment with 1 μg muscimol.Means
±SE.＊＊＊P<0.001 vs muscimol pretreatment values.
2.3　L-Sec对 Bac降压作用的影响(图 2)
将实验动物随机分为三组 , 均 icv 2.0 μg GABAB
受体激动剂Bac ,引起AP显著下降(各组分别为
-2.50±0.24 , -2.64±0.23 , -2.70±0.33和-2.90
±0.29 kPa), 降压效应峰值出现的时间为 7.5±1.0
min , 药效持续 60 min左右 。当 Bac的降压作用达最
低峰值时(给药后 5 ～ 10 min)分别 icv L-Sec 15(n =
12)、 30(n=12)和 60μg (n=10), 结果 15μg L-Sec
不能翻转 Bac的作用 , 而 30和 60μg L-Sec能部分翻
转 Bac的降压作用 , 剂量增至 120μg(n=10)则完全
翻转该作用 , AP 由 L-Sec icv 前的 10.23±0.69 kPa
回升至 13.77±0.78 kPa (P <0.001)。表明 L-Sec可
以拮抗 Bac的降压作用 , 并呈剂量-效应关系。
图　2.　侧脑室注射 L-Sec对 Bac降压作用的影响
Fig.2.　Effect of icv administered various doses of L-Sec on de-
pressor response to icv pretreatment with 2 μg baclofen.Means±
SE.＊＊P <0.01 , ＊＊＊P<0.001 vs baclofen pretreatment val-
ues.
2.4　L-Sec 对 RSND和 AP的影响(表 2)
Icv 生理盐水对 RSND和AP 均无显著影响(P>
0.05)。L-Sec icv 3.75 ～ 30μg , AP 升高 、RSND增加
(P <0.05);RSND和AP的变化过程非常相似 , 即潜
伏期为 1 ～ 2 min(RSND略短于AP , 分别为 1.5±0.2
和 2.0±0.3 min , P <0.01)。给药后 3 ～ 4 min反应
达高峰 , 作用维持时间为 5 ～ 12 min , 而且这两种效
应均呈明显的剂量-效应关系 。另外 , Bic icv 0.5 μg
(n=10), RSND增加5.89±0.40 spikes/ s(P <0.001),
表 2.　侧脑室注射 L-Sec对肾交感神经放电和动脉血压的影响
　 　Table 2.　Effect of icv administered L-Sec on renal sympathetic nerve discharge (RSND)and arterial pressure
(Ap)in rats
Dose of L-Sec
　(μg) n
RSND(spikes/ s)
Baseline Max.change
AP(kPa)
Baseline 　Max.change
Saline 8 9.08±0.19 0.16±0.14 12.58±0.39 0.13±0.13
3.75 8 9.25±0.32 0.39±0.21 11.88±0.49 0.92±0.31＊
7.5 8 9.61±0.31 0.84±0.25＊ 13.00±0.33 1.67±0.31＊＊
15.0 10 8.78±0.37 3.12±0.33＊＊＊ 11.83±0.33 2.77±0.16＊＊＊
30.0 15 9.40±0.28 5.65±0.36＊＊＊ 11.51±0.36 4.02±0.26＊＊＊
Values are means±SE.＊P<0.05 , ＊＊P <0.01 , ＊＊＊P <0.001 vs baseline values.
4756期　　　　　　　　　　　　赵晓燕等:侧脑室注射一叶 碱的心血管效应及作用机制
AP升高 4.79±0.36 kPa;Bic icv 1.0μg , RSND和AP
的增加值分别为 9.73±0.51 spikes/ s 和 7.99±0.46
kPa(P <0.001)。相反 , icv 1.0μg Mus(n=10)和2.0
μg Bac (n =10)均引起 RSND减少(分别为-3.86±
0.42和-3.21±0.57 spikes/ s , P <0.001)和 AP 降低
(分别为 -3.43 ±0.31 和 -2.86 ±0.40 kPa , P <
0.001)。结果表明 L-Sec和Bic具有交感兴奋和升压效
应 , 而Mus和Bac则产生交感抑制和降压效应。
2.5　L-Sec对Mus及 Bac引起的交感抑制和降压效
应的影响
Icv Mus 1.0 μg , 反应达最高峰时 , 分别 icv 15
(n=8), 30(n=8)和 60 μg (n=7)L-Sec , 结果 15
μg L-Sec 不能翻转 Mus产生的 RSND 减少和 AP 降
低 , 30和 60 μg L-Sec 均可翻转 Mus的上述作用(图
3)。同法观察到 , 15 μg (n =9)L-Sec 不能翻转 2.0
μg Bac的作用 , 而 30 (n=9)、 60(n =8)和 120 μg
(n=8)L-Sec 均可同时翻转 Bac引起的 RSND减少
和AP降低(图 4)。以上结果表明 , L-Sec 既能拮抗
Mus的交感抑制和降压效应 , 又能拮抗 Bac 的交感
抑制和降压效应 , 并呈明显的剂量-效应关系。最后
一组实验比较 Bic 对Mus和 Bac 引起的交感抑制和
降压效应的影响 。实验发现 , icv 0.5(n =8)和 1.0
μg(n =8)Bic 均可显著翻转 1.0 μg Mus 引起的
RSND减少和AP 降低 , 而 0.5(n =8)和 1.0μg (n=
8)Bic则不能翻转 2.0μg Bac 的作用。由此证实 , Bic
只能拮抗Mus的作用 , 而对 Bac 的作用无显著影响
(图 5)。
图　3.　侧脑室注射 L-Sec对 Mus引起的交感抑制和降压
反应的影响
Fig.3.　Influence of icv administered L-Sec on sympatho-inhi-
bitory and depressor effects induced by muscimol.
图　4.　侧脑室注射 L-Sec对 Bac引起的交感抑制和降压反应的影响
Fig.4.　Influence of icv administered L-Sec on sympatho-inhibitory and depressor effects induced by baclofen.
476 生　理　学　报　　 Acta Physiol.Sin.　　　　　　　　　　　　　　　52 卷
图　5.　侧脑室注射 Bic对Mus和 Bac引起的交感抑制和降压反应的影响
Fig.5.　Influence of icv administered Bic on sympatho-inhibitory and depressor effects induced by Mus and Bac.
3　讨论
　　本研究采用侧脑室微量注射法 , 发现由中草药
提取的新型GABA受体拮抗剂 L-Sec 具有升高血压
和加快心率的作用 , 而且其升压作用在时间过程上
和 Bic 有相似之处 , 即潜伏期较短(1 ～ 2 min), 峰值
效应出现较快(3 ～ 6 min);但是 L-Sec 的作用明显弱
于 Bic , 引起相同幅度的升压反应时 , L-Sec的剂量
大约是Bic的 60倍 。根据Beutler等[ 1]的研究 , L-Sec
的作用机制类似Bic , 是 GABA识别位点的竞争性拮
抗剂 , 但 L-Sec抑制GABA与受体结合 、致惊厥作用
以及抑制GABA激活的苯二氮艹卓同其位点结合的作
用均较 Bic 弱 。此外 , 本实验中 L-Sec icv 30μg 产生
稳定而极其显著的升压效应 , 但 30 μg 乃至最大剂
量60 μg外周静脉注射并无升压作用。鉴于 L-Sec易
于透过血脑屏障[ 1] , 可以认为其升压效应主要是中
枢性作用 。
业已证明 , GABA作用于中枢不同水平 , 产生不
同的心血管效应 。GABA在前脑室周系统 , 尤其是下
丘脑 , 具有降低 AP 和减慢 HR的作用[ 3 ,4 ,9 , 10] , Bic
可以阻断或翻转 GABA 的作用 , 引起AP 升高和 HR
加快 。因而可以认为 , 侧脑室注射 L-Sec 所引起心
血管效应的作用部位在前脑 。需要指出的是 , 本工
作 icv L-Sec 时 , 并没有阻断中脑导水管(aqueduct of
sylvius), 因此 , 关于 L-Sec中枢心血管效应的作用部
位 , 还不能排除 L-Sec 对脑桥和延髓 , 特别是延髓头
端腹外侧区的作用。但是已有研究发现 , 阻断中脑
导水管后 icv Bic不但依然有效 , 而且引起相同程度
的心血管效应时 , Bic的剂量可以减小 , 表明 icv Bic
引起心血管效应的中枢定位在前脑[ 11] , 而且主要在
下丘脑 。因下丘脑位于第 Ⅲ脑室周围 , 含有大量
GABA及其合成酶 , 下丘脑后部和室旁核的 GABA
对下丘脑交感兴奋神经元的紧张性抑制可以影响心
血管活动的机能 。由于下丘脑室旁核和延髓头端腹
外侧区是调节交感神经传出活动的主要中枢之一 ,
进一步的工作需要在阻断中脑导水管的基础上侧脑
室注射 L-Sec , 再观察 AP 及 RSND的变化;并同步
记录下丘脑室旁核神经元放电或延髓头端腹外侧区
神经元放电 , 以明确 L-Sec 中枢心血管效应的确切
作用部位和调节肾交感神经紧张性活动的 GABA能
神经通路。
本研究证明 L-Sec 所引起的心血管效应是通过
交感神经介导的 。因为AP 升高的同时 , RSND呈同
步性增加 , 交感兴奋反应和升压反应的变化具有相
似的时间过程 , RSND 增加的潜伏期(1.5±0.2 min)
略短于 AP升高的潜伏期(2.0±0.3 min), 两者相比
有非常显著性差异(P <0.01)。与此相反 , Mus和
Bac引起AP 下降的同时 , RSND呈同步性减少 , 这
就更进一步证明了内源性 GABA 对前脑室周系统参
与心血管调节的交感紧张性活动具有调制作用 。也
就是说 , 前脑室周系统存在交感兴奋神经元 , 而正
常静息状态下内源性 GABA对交感兴奋神经元具有
4776期　　　　　　　　　　　　赵晓燕等:侧脑室注射一叶 碱的心血管效应及作用机制
紧张性抑制作用 , 侧脑室注射 L-Sec 解除了 GABA
能紧张性抑制而引起 RSND 增加 、AP 升高和 HR加
快。这也是本工作的重要意义所在 。该中枢心血管
反应的生理意义还不十分清楚。已有研究指出 , 前
脑室周系统(特别是下丘脑)的GABA能抑制机制参
与防御反应和应激反应时心血管活动的调节[ 12] , 防
御反应和应激反应时下丘脑后区的 GABA能抑制机
制活动减弱 , 交感兴奋神经元因抑制作用被解除而
产生兴奋 , 这对于应激状态下产生AP升高及 HR加
快是必要的 。另有研究表明 , 前脑某些核团可能也
参与实验性高血压的形成 , 这些核团的 GABA能抑
制性机能的减弱或丧失可能是导致高血压发生 、发
展的关键因素[ 13] 。
令人感兴趣的是 , 本工作还发现 L-Sec 和 Bic不
同 , Bic只能拮抗Mus的交感抑制和降压效应 , 而 L-
Sec既能拮抗Mus 、又能拮抗 Bac诱发的交感抑制和
降压效应 , 这一点以往的文献均未报道。Beutler等
的研究只证明了 L-Sec 可以抑制 [ 3H] 标记的 GABA
同其受体结合 , 但未做 Bac配体结合竞争性抑制实
验[ 1] 。本研究提示 L-Sec 可能是一种非选择性的
GABA受体拮抗剂 。当然 , 确切结论需要体外放射
性配体结合实验予以进一步证明。
参　考　文　献
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